本章主要涉及兩類藥物

1、本本章章主主要要涉涉及及兩兩類類藥藥物物（2 2）酰苯胺類：）酰苯胺類：代表藥物有鹽酸利代表藥物有鹽酸利多卡因、鹽酸布比卡因等。多卡因、鹽酸布比卡因等。（1 1）對(duì)氨基苯甲酸酯類：）對(duì)氨基苯甲酸酯類：代表藥物代表藥物有鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸有鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸丁卡因等。丁卡因等。一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物一、對(duì)氨基苯甲酸酯類藥物 1 1、基本結(jié)構(gòu)：均具有對(duì)氨基苯甲、基本結(jié)構(gòu)：均具有對(duì)氨基苯甲酸酯的母核。酸酯的母核。COOR2NR1H第一節(jié)第一節(jié) 結(jié)構(gòu)與性質(zhì)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)(the structure and properties)(the structure and propertie

2、s)H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl鹽酸普魯卡因COOC2H5H2N苯佐卡因苯佐卡因H2NCOOCH2CH2N(C2H5)2 HCl鹽酸普魯卡因Cl鹽酸氯普魯卡因COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl鹽酸丁卡因鹽酸丁卡因CONHCH2CH2N(C2H5)2H2NHCl鹽酸普魯卡因胺鹽酸普魯卡因胺二、酰苯胺類藥物二、酰苯胺類藥物 1 1、基本結(jié)構(gòu)：為苯胺的?；苌?、基本結(jié)構(gòu)：為苯胺的?；苌?，均具有芳酰氨基。物，均具有芳酰氨基。NH C R2OR1R3R4NHCOCH2N(C2H5)2CH3CH3HCl鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因NHCONC4H9CH3CH

3、3HCl鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因（1 1）芳伯氨基特性芳伯氨基特性：具有具有芳伯氨基或潛在的芳伯氨基或潛在的芳伯氨基芳伯氨基，顯，顯重氮化重氮化- -偶合偶合反應(yīng)；可與芳醛發(fā)反應(yīng)；可與芳醛發(fā)生縮合反應(yīng)；易氧化變色等。鹽酸丁卡因等無(wú)生縮合反應(yīng)；易氧化變色等。鹽酸丁卡因等無(wú)此特性。此特性。（2 2）水解特性：具有）水解特性：具有酯鍵酯鍵（或（或酰胺鍵酰胺鍵），易），易水解，尤其受堿或光、熱的影響能促使水解。水解，尤其受堿或光、熱的影響能促使水解。2 2、主要化學(xué)性質(zhì)、主要化學(xué)性質(zhì)（3 3）弱堿性：除苯佐卡因外，因其）弱堿性：除苯佐卡因外，因其脂烴胺脂烴胺側(cè)鏈有烴胺氮原子側(cè)鏈有烴胺氮原子，故游離堿多

4、為堿性，能故游離堿多為堿性，能與生物堿沉淀劑發(fā)生反應(yīng)。與生物堿沉淀劑發(fā)生反應(yīng)。( (4 4) ) 與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)，鹽酸利多與重金屬離子發(fā)生沉淀反應(yīng)，鹽酸利多卡因可與銅離子或鈷離子絡(luò)合，生成有色的卡因可與銅離子或鈷離子絡(luò)合，生成有色的配位化合物沉淀。配位化合物沉淀。（5 5）吸收光譜特性：）吸收光譜特性：UV.IRUV.IR（6 6）其它特性：游離堿多為堿性油狀）其它特性：游離堿多為堿性油狀液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于液體或低熔點(diǎn)固體，難溶于水，可溶于有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水，難溶于有機(jī)有機(jī)溶劑，其鹽可溶于水，難溶于有機(jī)溶劑。溶劑。 第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)第二節(jié)、鑒別試驗(yàn)一、重氮化一、重

5、氮化偶合反應(yīng)（芳伯氨基偶合反應(yīng)（芳伯氨基或潛在的芳伯氨基）或潛在的芳伯氨基）ArNH2HClNaNO2重氮鹽橙黃猩紅色萘酚OH- 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因、苯佐卡因、鹽酸普、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因胺、魯卡因胺、鹽酸氯普魯卡因鹽酸氯普魯卡因 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 ChPChP（20102010） 鑒別鑒別 （1 1）本品顯）本品顯芳香第一胺類芳香第一胺類的鑒別反應(yīng)的鑒別反應(yīng) 取供試品約取供試品約50mg50mg，加稀鹽酸，加稀鹽酸1m11m1，必要時(shí)緩緩，必要時(shí)緩緩煮沸使溶解，放冷，加煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L0.1mo1/L亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，亞硝酸鈉溶液數(shù)滴，滴加堿性滴加堿性-萘

6、酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成萘酚試液數(shù)滴，視供試品不同，生成由橙黃到猩紅色沉淀。由橙黃到猩紅色沉淀。 COOCH2CH2N(C2H5)2CH3(CH2)3NHHCl特殊：鹽酸丁卡因特殊：鹽酸丁卡因 ，無(wú)重氮化反應(yīng)無(wú)重氮化反應(yīng)，分，分子中有芳香第二胺結(jié)構(gòu)可與亞硝酸鈉作子中有芳香第二胺結(jié)構(gòu)可與亞硝酸鈉作用，生成用，生成 N - N - 亞硝基化合物亞硝基化合物。（乳白色）鹽酸丁卡因H2NaNO二、與重金屬離子反應(yīng)二、與重金屬離子反應(yīng)1 1、與銅和鈷離子反應(yīng)、與銅和鈷離子反應(yīng) （1 1）鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 取本品取本品0.2g0.2g，加水，加水20ml20ml溶解，加硫酸銅溶解，加硫酸銅0

7、.2ml0.2ml，碳酸鈉試液碳酸鈉試液1ml1ml，即顯藍(lán)紫色；加氯仿，即顯藍(lán)紫色；加氯仿2ml2ml，氯仿層，氯仿層顯黃色，水層顯紫色。顯黃色，水層顯紫色。黃色黃色藍(lán)紫色藍(lán)紫色硫酸銅硫酸銅鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因氯仿氯仿碳酸鈉碳酸鈉 （2 2）鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因在酸性溶液中，與在酸性溶液中，與氯化鈷反應(yīng)生成氯化鈷反應(yīng)生成亮綠色亮綠色細(xì)小沉淀。細(xì)小沉淀。亮綠色鈷鹽沉淀亮綠色鈷鹽沉淀氯化鈷氯化鈷鹽酸利多卡因鹽酸利多卡因 H H+ +2、羥肟酸、羥肟酸鐵鐵鹽反應(yīng)（芳酰胺結(jié)構(gòu)）鹽反應(yīng)（芳酰胺結(jié)構(gòu)） 鹽酸普魯卡因胺：鹽酸普魯卡因胺： 取本品取本品0.1g，加水，加水5ml，加三氯化鐵試液，加三

8、氯化鐵試液與與30過(guò)氧化氫溶液各過(guò)氧化氫溶液各1滴，加熱，溶液顯滴，加熱，溶液顯紫紅色，隨即變?yōu)榘底厣磷睾谏?。紫紅色，隨即變?yōu)榘底厣磷睾谏?。NH2CONHCH2CH2N(C2H5)2NH2CON(OH)CH2CH2N(C2H5)2H2O2FeCl3NH2CONOCH2CH2N(C2H5)23Fe1 1、鹽酸普魯卡因的鑒別試驗(yàn)、鹽酸普魯卡因的鑒別試驗(yàn)）對(duì)氨基苯甲酸（白色對(duì)氨基苯甲酸鈉紙變蘭色）（使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試二乙氨基乙醇對(duì)氨基苯甲酸鈉油狀物普魯卡因鹽酸普魯卡因HCl NaOH三、水解產(chǎn)物的反應(yīng)三、水解產(chǎn)物的反應(yīng)鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 ChPChP（20102010） 鑒別鑒別 （2 2

9、）取本品約）取本品約0.1g0.1g，加水，加水2ml2ml溶解溶解后，加后，加1010氫氧化鈉溶液氫氧化鈉溶液1ml1ml，即生成白色，即生成白色沉淀（普魯卡因）；加熱，變?yōu)橛蜖钗铮ㄆ粘恋恚ㄆ蒸斂ㄒ颍?；加熱，變?yōu)橛蜖钗铮ㄆ蒸斂ㄒ颍斂ㄒ颍?；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣（二乙；繼續(xù)加熱，產(chǎn)生的蒸氣（二乙氨基乙醇），能使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變?yōu)榘被掖迹苁節(jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變?yōu)樗{(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸藍(lán)色；熱至油狀物消失后，放冷，加鹽酸酸化，即析出白色沉淀（對(duì)氨基苯甲酸）?；?，即析出白色沉淀（對(duì)氨基苯甲酸）。 苯佐卡因苯佐卡因 ChPChP（20102010） 鑒別鑒別 （2 2）取本

10、品約）取本品約0.1g0.1g，加氫氧化鈉試液，加氫氧化鈉試液5m15m1，煮沸，即有煮沸，即有乙醇乙醇生成；加碘試液，加熱，即生成生成；加碘試液，加熱，即生成黃色黃色沉淀沉淀，并發(fā)生，并發(fā)生碘仿碘仿的的臭氣臭氣。 2 2、苯佐卡因的鑒別試驗(yàn)、苯佐卡因的鑒別試驗(yàn)）（碘仿臭氣，黃色乙醇乙醇苯佐卡因32CHINaOHINaOH 四、制備衍生物測(cè)熔點(diǎn)四、制備衍生物測(cè)熔點(diǎn) 1 1、測(cè)三硝基苯酚衍生物的熔點(diǎn)、測(cè)三硝基苯酚衍生物的熔點(diǎn) 鹽酸布比卡因與三硝基苯酚反應(yīng)生成的鹽酸布比卡因與三硝基苯酚反應(yīng)生成的衍生物，熔點(diǎn)約為衍生物，熔點(diǎn)約為194194。 2 2、測(cè)硫氰酸鹽衍生物的熔點(diǎn)、測(cè)硫氰酸鹽衍生物的熔點(diǎn)

11、鹽酸丁卡因溶于醋酸鈉溶液后，加硫氰鹽酸丁卡因溶于醋酸鈉溶液后，加硫氰酸銨溶液，即析出結(jié)晶性白色沉淀酸銨溶液，即析出結(jié)晶性白色沉淀（131131C C）。）。 1 1、UVUV 鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因 ChPChP（20102010） 鑒別鑒別 （2 2）取本品）取本品, , 精密稱定精密稱定, , 按干燥品按干燥品計(jì)算計(jì)算, ,加加0.01mol/L0.01mol/L鹽酸溶液制成每鹽酸溶液制成每1ml1ml中含中含0.40mg0.40mg的溶液，照分光光度法測(cè)定，在的溶液，照分光光度法測(cè)定，在263nm263nm與與271nm271nm的波長(zhǎng)處有最大吸收；其吸的波長(zhǎng)處有最大吸收；其吸收度分別

12、為收度分別為0.530.530.580.58與與0.430.430.480.48。五、吸收光譜特征五、吸收光譜特征 2.IR2.IR 鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因 ChPChP（20102010） 鑒別鑒別 （3 3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜與）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜與對(duì)照的圖譜（光譜集對(duì)照的圖譜（光譜集397397圖）一致。圖）一致。一、鹽酸普魯卡因一、鹽酸普魯卡因中中對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸的檢查的檢查檢查方法檢查方法 : :ChP2010 ChP2010 HPLC HPLC 雜質(zhì)對(duì)照品法雜質(zhì)對(duì)照品法; ; ChPChP2005TLC2005TLC法法, ,對(duì)照品對(duì)照對(duì)照品對(duì)照, ,只檢查注射液只檢

13、查注射液雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)來(lái)源 水解產(chǎn)生。水解產(chǎn)生。檢查原因檢查原因-變色、療效下降、毒性增加變色、療效下降、毒性增加鹽酸普魯卡因原料藥（鹽酸普魯卡因原料藥（0.5%0.5%）及鹽酸普魯）及鹽酸普魯卡因注射液（卡因注射液（1.2%1.2%）和注射用鹽酸普魯卡）和注射用鹽酸普魯卡因（因（0.5%0.5%）均檢查）均檢查對(duì)氨基苯甲酸對(duì)氨基苯甲酸。第三節(jié)第三節(jié) 特殊雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查二、鹽酸氯普魯卡因注射液中二、鹽酸氯普魯卡因注射液中有關(guān)物質(zhì)和光有關(guān)物質(zhì)和光解產(chǎn)物解產(chǎn)物的檢查的檢查鹽酸氯普魯卡因檢查：鹽酸氯普魯卡因檢查：4-4-氨基氨基-2-2-氯苯甲酸氯苯甲酸鹽酸氯普魯卡因：限量鹽酸氯普魯卡因：限量0

14、.625%0.625%鹽酸氯普魯卡因注射液：鹽酸氯普魯卡因注射液：3.0%3.0%USP34-NF29: HPLC/MSUSP34-NF29: HPLC/MS三、鹽酸利多卡因注射液中三、鹽酸利多卡因注射液中2 2，6-6-二甲基苯二甲基苯胺胺及其他雜質(zhì)的檢查及其他雜質(zhì)的檢查鹽酸利多卡因注射液：鹽酸利多卡因注射液：2 2，6-6-二甲基苯胺二甲基苯胺ChP2010:ChP2010:HPLCHPLC, ,2，6-二甲基苯胺對(duì)照品和二甲基苯胺對(duì)照品和高高低濃度對(duì)比法并用低濃度對(duì)比法并用四、鹽酸羅哌卡因的光學(xué)純度檢查四、鹽酸羅哌卡因的光學(xué)純度檢查USP34-NF29: HPCEUSP34-NF29:

15、HPCE第四節(jié)第四節(jié) 含量測(cè)定含量測(cè)定一、亞硝酸鈉滴定法一、亞硝酸鈉滴定法 1 1、原理：具、原理：具芳伯氨基或潛在芳伯胺基芳伯氨基或潛在芳伯胺基的的藥物，酸性條件下和亞硝酸鈉發(fā)生反應(yīng)，可藥物，酸性條件下和亞硝酸鈉發(fā)生反應(yīng)，可用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。用亞硝酸鈉滴定法測(cè)定含量。Cl-+22+2+ArNH2 NaNO2 HCl ArNN NaCl H2O 具具潛在芳伯氨基潛在芳伯氨基的藥物，如具酰胺基藥的藥物，如具酰胺基藥物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基物（對(duì)乙酰氨基酚等）經(jīng)水解，芳香族硝基化合物（如無(wú)味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本化合物（如無(wú)味氯霉素）經(jīng)還原，也可用本法測(cè)定。法測(cè)定。 NHC

16、OR + H2ONH2 + RCOOHH+NO2 + 6HNH2 + 2H2O游離芳伯氨基的藥物可直接測(cè)定游離芳伯氨基的藥物可直接測(cè)定 2 2、測(cè)定方法、測(cè)定方法 鹽酸普魯卡因鹽酸普魯卡因 ChPChP（20102010） 取本品約取本品約0.6g0.6g，精密稱定，照永停，精密稱定，照永停滴定法（附錄滴定法（附錄AA），在），在15152525，用，用亞硝酸鈉滴定液（亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）滴定。每）滴定。每1ml1ml亞硝酸鈉滴定液（亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L0.1mol/L）相當(dāng)于）相當(dāng)于27.28mg27.28mg的的C C1313H H2020NN2

17、2OO2 2HClHCl。（1 1）加入適量）加入適量KBrKBr（2g2g）加快反應(yīng)速度加快反應(yīng)速度NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl+H2O3 3、主要測(cè)定條件、主要測(cè)定條件Ar NH2NOClslowAr N NOHfastAr N N OHHClfastAr N N +Cl-HNO2 + HBrK1NOBrHNO2 + HClK2NOClHCl + KBrKCl + HBr K K1 1 300 K 300 K2 2 加入加入KBrKBr，可增大被測(cè)，可增大被測(cè)溶液中溶液中NONO+ +的濃度，所以的濃度，所以能加快重氮化反應(yīng)速度。能加快重氮化反應(yīng)速度。（2

18、2） 溶液的酸度溶液的酸度在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為：在不同酸中重氮化反應(yīng)的速度為： HBr HBrHCl HCl H H2 2SOSO4 4 HNOHNO3 3芳胺：鹽酸芳胺：鹽酸 （用量）（用量） 1 : 2.51 : 2.56 6加入加入鹽酸鹽酸的作用：的作用： 重氮化反應(yīng)速度加快；重氮化反應(yīng)速度加快；重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定；重氮鹽在酸性溶液中穩(wěn)定； 防止生成偶氮氨基化合物，影響測(cè)定結(jié)防止生成偶氮氨基化合物，影響測(cè)定結(jié)果果NN+Cl- + H2NNN NH + HCl（4 4）滴定速度：）滴定速度：先快后慢先快后慢 滴定管尖端插入液面下滴定管尖端插入液面下2/32/3處，在攪拌下快速加

19、入處，在攪拌下快速加入滴定液，近終點(diǎn)時(shí)方改為慢滴定液，近終點(diǎn)時(shí)方改為慢速滴定。速滴定。 （3 3）室溫室溫條件下滴定：條件下滴定：101030304 4、指示終點(diǎn)的方法、指示終點(diǎn)的方法（1 1）永停滴定法）永停滴定法 ChPChP（20102010）（2 2） 外指示劑法外指示劑法 KIKI淀粉糊劑或試紙淀粉糊劑或試紙, ,終點(diǎn)變藍(lán)終點(diǎn)變藍(lán) 2NaNO 2NaNO2 2+2KI+4HCl2NO+2KI+4HCl2NO+I I2 2+2KCl+2NaCl+2H+2KCl+2NaCl+2H2 2O O 其他其他: :電位法電位法, ,內(nèi)指示劑法內(nèi)指示劑法永停滴定法永停滴定法：根據(jù)滴定過(guò)程中雙鉑電極的電流：根據(jù)滴定過(guò)程中雙鉑電極的電流 變化來(lái)確定化學(xué)計(jì)量點(diǎn)的電流滴定法變化來(lái)確定化學(xué)計(jì)量點(diǎn)的電流滴定法將兩個(gè)相同將兩個(gè)相同PtPt電極插電極插入樣品溶液中，在兩極間入樣品溶液中，在兩極間外加低電壓，連電流計(jì)，外加低電壓，連電流計(jì)，進(jìn)行滴定，通過(guò)電流計(jì)指進(jìn)行滴定，通過(guò)電流計(jì)指針的變化確定針的變化確定SPSPNOH2OHNO2He+HNO2He+NOH2O+陽(yáng)極陽(yáng)極陰極陰極二、非水溶液滴定法二、非水溶液滴定法 鹽酸布比卡因鹽酸布比卡因結(jié)構(gòu)中酰氨基鄰位有結(jié)構(gòu)中酰氨基鄰位有二個(gè)甲基，受空間位阻影響，水解較慢，二個(gè)甲基，受空間位阻影響，水解較慢，不適宜用重氮化法