保元排毒丸對(duì)順鉑腎損害的不同證型的臨床療效觀察

1、保元排毒丸對(duì)順鉑腎損害的不同證型的臨床療效觀察                 作者：葛信國(guó) 張福產(chǎn) 蔣小燕 王纓 曹杰 周儉【摘要】  目的觀察保元排毒丸對(duì)順鉑腎損害的不同證型的臨床療效及其影響因素。方法將順鉑化療的60例腫瘤患者分為脾虛濕盛、腎氣虧虛、肝腎陰虛、脾腎陽(yáng)虛四型。分別于化療前、化療后第1天和化療后第10天，用免疫散射比濁法和化學(xué)比色法各檢查1次尿A1微球蛋白(a1-MG)。結(jié)果服用保元排毒丸后，脾虛濕盛型、腎氣虧虛型、肝

2、腎陰虛型、脾腎陽(yáng)虛型的尿a1-MG均有不同程度的下降，但腎氣虧虛型下降最明顯，總有效率為88.24%，與其他證型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。結(jié)論保元排毒丸能治療順鉑引起的早期腎損害,且對(duì)腎氣虧虛型療效較好。 【關(guān)鍵詞】  順鉑 保元排毒丸 腎損害 中藥 辨證分型順鉑顯著的臨床療效為許多實(shí)體瘤的化療帶來(lái)了突破性進(jìn)展，成為臨床應(yīng)用最廣泛的化療藥物之一，但與治療相關(guān)的腎毒性是限制其加大劑量充分發(fā)揮療效的主要因素。迄今為止，除了水化，還沒(méi)有藥物和方法被推薦為預(yù)防大劑量順鉑腎毒性的常規(guī)，但水化需24 h內(nèi)輸入34 L液體，對(duì)病人尤其是老年人或有心肺功能不全者難以承受。因此尋找有效、安

3、全、低毒性的抗順鉑腎毒性藥物成為研究的熱點(diǎn)，而中醫(yī)藥正日益顯示出其減毒增效的優(yōu)勢(shì)。本研究觀察保元排毒丸對(duì)順鉑腎損害的不同證型的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。1  臨床資料1.1  病例選擇納入課題研究的對(duì)象為20032007年常州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科住院病人，樣本含量60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)病理或影像學(xué)結(jié)合臨床明確診斷的惡性腫瘤患者： 年齡小于74歲，性別不限：治療方案含順鉑：未做過(guò)化療或距離上一次化療時(shí)間間隔4周以上：患者或家屬簽署知情同意書，志愿受試： 排除標(biāo)準(zhǔn)：具有嚴(yán)重的原發(fā)性心、肝、肺、腎、血液或影響其生存的嚴(yán)重疾?。焊鞣N原因已有腎功能損害者(肌酐、尿素氮超過(guò)正常值上限)：近4周

4、內(nèi)有應(yīng)用其他腎毒性藥物史者：過(guò)敏體質(zhì)，如對(duì)兩種或以上藥物或食物過(guò)敏史者；已知對(duì)順鉑或本藥成分過(guò)敏者：正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)的患者。1.2  一般資料60例惡性腫瘤患者中肺癌22例，乳腺癌9例，食管癌5例，胃、賁門癌3例，肝癌12例，卵巢癌4例，惡性淋巴瘤5例；男性29例,女性31例；最大年齡74歲，最小年齡18歲，平均年齡58.67歲。所有患者化療前測(cè)血肌酐、尿素氮均正常。1.3  辨證分型根據(jù)我科協(xié)定標(biāo)準(zhǔn)，分為脾虛濕盛證：癥見(jiàn)腹脹納少，食后脹甚，大便溏薄，肢體倦怠，神疲乏力，舌苔白膩，脈細(xì)或滑。腎氣虧虛證：癥見(jiàn)腰膝酸軟，神疲乏力，耳鳴失聰，小便頻數(shù)而清，或夜尿頻多，舌淡

5、，苔白，脈弱。肝腎陰虛證：癥見(jiàn)頭暈?zāi)垦?耳鳴健忘，口燥咽干，失眠多夢(mèng)，脅痛，腰膝酸軟，五心煩熱，盜汗顴紅，舌紅少苔，脈細(xì)而數(shù)。脾腎陽(yáng)虛證：癥見(jiàn)面色白，形寒肢冷，腰膝或下腹冷痛，久泄久痢不止，或五更泄瀉，完谷不化，糞質(zhì)清冷，或面浮身腫，小便不利，甚則腹脹如鼓，舌質(zhì)淡胖，舌苔白滑，脈沉遲無(wú)力。2  方法2.1  藥品、儀器和試劑保元排毒丸由常州中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供，批號(hào)：050520、050701，處方組成：冬蟲夏草3.5 g，生大黃21 g，生黃芪70 g，生木靈芝70 g等。10粒保元排毒丸重1.4 g，相當(dāng)于生藥含量3.8 g。尿A1微球蛋白用免疫散射比濁法測(cè)定，由美國(guó)產(chǎn)貝

6、克曼Array360機(jī)完成，美國(guó)貝克曼公司提供試劑盒,正常值范圍：06 mg/L。2.2  治療方法含順鉑100 mg/m2（療程總量）聯(lián)合化療，化療結(jié)束后第1天開始服用保元排毒丸10粒，3次/d，連續(xù)10 d。在臨床觀察期間，停用其他一切中藥及有腎毒性的藥物?；熐俺Ｒ?guī)使用止吐藥，對(duì)癥治療，維持水、電解質(zhì)平衡。2.3  觀察指標(biāo)分別于化療前、化療后第1天和化療后第10天各檢查1次尿A1微球蛋白(a1-MG)。2.4  腎毒性保護(hù)效率評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照解放軍總后衛(wèi)生部臨床疾病診斷依據(jù)治愈好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)制訂。   腎毒性保護(hù)效率（%）(治療后第1天尿a1-

7、MG數(shù)值治療后第10天尿a1-MG數(shù)值)÷（治療后第1天尿a1-MG數(shù)值）×100%。腎毒性保護(hù)效率超過(guò)80%為顯效；腎毒性保護(hù)效率在50%80%之間為有效；腎毒性保護(hù)效率在20%50%之間為穩(wěn)定；腎毒性保護(hù)效率小于20%或治療后第10天尿a1-MG數(shù)值大于治療后第1天尿a1-MG數(shù)值為無(wú)效?？傆行曙@效率有效率。         2.5  統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有資料采用醫(yī)用PEMS3.1統(tǒng)計(jì)軟件處理。均數(shù)比較用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)用t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。假設(shè)檢驗(yàn)統(tǒng)

8、一使用雙側(cè)檢驗(yàn)，給出檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量及其對(duì)應(yīng)的P值。以P0.05作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P0.01作為有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。3  結(jié)果   服用保元排毒丸后，脾虛濕盛型、腎氣虧虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽(yáng)虛型的尿a1-MG均有不同程度的下降，但腎氣虧虛型下降最明顯，總有效率為88.24%，與其他證型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。見(jiàn)表12。表1  不同證型的腎毒性保護(hù)效率比較（略）表2  樣本間兩兩比較Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)（略）4  討論   祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，順鉑所致腎損害屬于“藥毒”“腎虛”的范疇。順鉑之毒壅積于腎，留聚

9、膀胱，治不及時(shí)或治未得法，則必耗傷腎氣，“精氣奪則虛”，腎氣不固，腎精失藏，開合失司，乃至陰精外泄，濁邪內(nèi)聚。順鉑腎損害的本質(zhì)是腎的精氣不足，腎氣不固。在內(nèi)經(jīng)“虛則補(bǔ)之、損則益之”和“精不足者，補(bǔ)之以味”的原則下，難經(jīng)明確提出：“損其腎者，益其精”。這句話有兩方面的涵義：其一是腎損害的實(shí)質(zhì)是精；其二治腎損害的根本是補(bǔ)其精之不足。中醫(yī)理論認(rèn)為，腎為先天之本，脾為后天之本，脾陽(yáng)根于腎陽(yáng)，腎精不足，腎氣受損，導(dǎo)致脾氣脾陽(yáng)兩虛；脾陽(yáng)不足，精微化生減少，不能補(bǔ)助腎精，則腎精不能化氣，亦致腎氣虛弱。兩者相互影響，導(dǎo)致脾腎兩虛，運(yùn)化失常，氣不化水，陽(yáng)不化濁，濕濁內(nèi)生，水濕中阻，氣機(jī)不暢，脾胃升降失常，濕濁上

10、升而惡心嘔吐。從臨床表現(xiàn)來(lái)看，順鉑化療常伴惡心嘔吐，食欲不振，肢困乏力，舌質(zhì)淡黯，苔白或厚膩，脈細(xì)或滑數(shù)等瘀毒內(nèi)結(jié)，濕濁中阻之象，故濕濁中阻是順鉑腎損害的重要病理環(huán)節(jié)。   因此作者確立了扶正祛邪的治療原則和益腎排毒的治療大法，研制了順鉑腎毒性的中藥保護(hù)劑保元排毒丸。保元排毒丸由冬蟲夏草、生大黃、 黃芪、木靈芝等藥物組成。方中以冬蟲夏草為君藥，旨在益腎補(bǔ)精保元，消除腎虛病理的存在，藥性考中言冬蟲夏草能“秘精益氣，專補(bǔ)命門”。以大黃和黃芪共為臣藥，大黃通下瀉濁，化淤解毒，本經(jīng)言大黃：“能破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌胃腸，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”；黃芪能益氣健脾，

11、利濕升清，本草備藥言：黃芪“灸用補(bǔ)中，益元?dú)?，溫三焦，壯脾胃”；一補(bǔ)一瀉，一升一降，使氣機(jī)通順，三焦暢達(dá)，清得以升，濁得以降。靈芝能益精補(bǔ)虛保神，既佐蟲草益腎之功，又助消化，療虛勞，抗腫瘤。整個(gè)組方三補(bǔ)一瀉,補(bǔ)倍于瀉,補(bǔ)瀉結(jié)合,補(bǔ)虛瀉濁, 保元排毒。   前期的實(shí)驗(yàn)研究1顯示，保元排毒丸對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的增殖具有促進(jìn)作用，能夠保護(hù)順鉑引起的腎小管上皮細(xì)胞損傷。臨床研究2也證實(shí)保元排毒丸能防治順鉑的早期腎損害且不影響其抗腫瘤活性，從而使腫瘤患者耐受順鉑的多療程化療，提高有效率，延長(zhǎng)生存期，是較理想的腎保護(hù)劑。   那么，保元排毒丸又對(duì)哪一證型組的腎毒性保護(hù)

12、效率最高呢？筆者選擇了尿a1-MG作為評(píng)價(jià)指標(biāo)3，4。本研究顯示，化療后第1天，試驗(yàn)組和對(duì)照組各證型間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；而服用保元排毒丸后，脾虛濕盛型、腎氣虧虛型、肝腎陰虛型、脾腎陽(yáng)虛型的尿a1-MG都有不同程度的下降，且腎氣虧虛型下降最明顯，總有效率為88.24%，與其他證型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05）。這與順鉑所致腎毒性的病機(jī)密不可分。順鉑腎損害的本質(zhì)是腎的精氣不足，腎氣不固，其重要的病理環(huán)節(jié)是濕濁中阻。腎精不足，腎氣受損，導(dǎo)致脾氣脾陽(yáng)兩虛，即所謂脾陽(yáng)根于腎陽(yáng)；脾陽(yáng)不足，精微化生減少，不能補(bǔ)助腎陽(yáng)精，則腎精不能化氣，亦致腎氣虛弱，兩者互相影響，導(dǎo)致脾腎兩虛，運(yùn)化失常，濕濁內(nèi)生。故應(yīng)用保元排毒丸益腎補(bǔ)精，通瘀瀉濁，補(bǔ)瀉結(jié)合，補(bǔ)倍于瀉，可得良效，且對(duì)腎氣虧虛型效果最好。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，服用保元排毒丸后，脾虛濕盛型患者的癥狀也有顯著改善，而結(jié)果顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組的脾虛濕盛型之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)，這可能與每組的病例數(shù)偏少有關(guān)，有待以后進(jìn)一步觀察積累。【參考文獻(xiàn)】  1 葛信國(guó)，陸平成，耿 潔，等.保元排毒丸對(duì)順鉑致腎小管上皮細(xì)胞凋