兒童原發(fā)性免疫缺陷病

1、 兒童原發(fā)性免疫缺陷病的臨床表型及基因診斷分析 原發(fā)性免疫缺陷病是由遺傳因素使致免疫細胞或免疫分子缺陷引起免疫反應缺如或降低,導致機體抗感染免疫能力低下的一組臨床疾病1。自1952年發(fā)現首例X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-Iinked agammaglobulinemia,XL A)以來,隨著分子生物學和遺傳學技術的快速發(fā)展,很多PID病例被不斷發(fā)現,新發(fā)現PID種類也逐年增多,成為兒科臨床的一組重要疾病。迄今共發(fā)現200多種PID,其中150余種已明確致病基因。最近每年都有2-3種新的PID和致病基因被發(fā)現,是目前兒科臨床及免疫學界的熱點領域。 PID臨床表現多種多樣,程度輕重不一,但共同臨床

2、特點均為嚴重、反復或持久的感染,自身免疫性疾病和腫瘤發(fā)生率高。臨床工作中能否及時診斷出原發(fā)性免疫缺陷病十分重要,因為大部分患有PID (如細胞免疫缺陷)的患兒都不能接種減毒的活病毒疫苗,接種后往往可造成感染,并且PID患兒也不能接觸已經服用了活的脊髓灰質炎病毒疫苗的兒童。我國由于不能及時的診斷原發(fā)性免疫缺陷病,疫苗接種所造成的不必要感染應引起高度注意。T淋巴細胞缺陷的患兒必須使用血制品時,應使用未感染過巨細胞病毒并經照射處理過的血制品,否則有可能感染巨細胞病毒,并且起移植物抗宿主疾病。而選擇性IgA缺乏癥的患兒應避免使用含有IgA的血制品,否則可使機體致敏,產生抗IgA抗體。此外重癥PID病兒

3、生后易患嚴重、反復或持久的感染,并且發(fā)生自身免疫性疾病和腫瘤,尤其是淋巴系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生率較正常人群高數10倍乃至100倍以上。對于臨床表現不典型的輕癥PID患者,如不能及時診斷、缺乏適當治療,也必將導致生活質量低下和由反復感染引起的殘疾。雖然目前免疫調節(jié)劑的品種繁多,但往往對原發(fā)性免疫缺陷病很難起到真正的作用,如果不能及時診斷PID,泛泛應用這些免疫調節(jié)劑,往往可能延誤病情,耽誤可治療的機會。PID主要發(fā)生在兒童時期,大約40%起病于1歲以內,40%在5歲以內,15%于16歲以內,僅5%發(fā)病于成人期2。另外PID具有高度的異質性,其缺陷可引起免疫應答的多方面缺如或紊亂,臨床表現從機體對微生物的

4、易感性增加,到變態(tài)反應和自身免疫,以及淋巴組織增生和腫瘤等。因此,要想及時地發(fā)現原發(fā)性免疫缺陷病,則應全面提高兒科、產科、兒童保健醫(yī)師對PID的認識,從而盡可能早期診斷和治療PID患者,減少其致殘、致死率。 有關PID的發(fā)病率,世界范圍內已有許多國家 展了全國范圍的PID登記,并且公布了其發(fā)病情況,根據國外的資料,澳大利亞報道PID發(fā)病率約為人口的2.82/100()003,其中還不包括無癥狀性IgA、IgG亞類缺乏和補體缺陷;而日本和瑞典報道約為1/5 000;我國香港地區(qū)報道約為1/8 0004,不同類型PID發(fā)病情況差異很大,如重癥聯合免疫缺陷病(Severe combined immu

5、nodeficiency disease,SCID)的發(fā)病率為1/100 000,白人健康獻血者中選擇性IgA缺乏癥的發(fā)病率為1/3285。我國大陸尚未建立完善的原發(fā)性免疫缺陷病登記,至今尚無有關該病發(fā)病率的資料,故缺乏流行病學的統(tǒng)計學數據。若按PID總發(fā)病率為1/5 000活產嬰,我國每年3 000萬新生兒計算,每年將新增PID病例約6 000例,考慮到許多病例因得不到診斷和治療而死亡,兒童期累積存活病例可能多達510萬例。但是截止目前,全國確診病例數仍不足500例,亦即超過99%的PID病例并未得到及時診斷和治療,可見及時發(fā)現、診斷并治療該病的重要性。 然而由于該類疾病臨床表現多樣,僅靠臨

6、床及常規(guī)免疫學檢查難以確診,隨著分子生物學的迅猛發(fā)展,基因診斷已成為該類疾病明確診斷、遺傳咨詢、評價預后和干預治療不可缺少的手段。 自1970年起WHO和國際免疫協(xié)會(Immunological Societies, lUIS)聯合組織專家每2?3年即召開會議以修改更新PID命名和分類。2009年該會議對新發(fā)現的PID及PID新分類進行了充分討論。目前PID共分八大類,即T細胞和B細胞聯合免疫缺陷病、以抗體為主的免疫缺陷病、其他已明確臨床(基因表型)的免疫缺陷綜合征、免疫調節(jié)失衡性疾病、先天性吞暖細胞數量和(或)功能缺陷病、天然免疫缺陷病、自身炎癥反應性疾病和補體缺陷病。本文對我院近7年來診治

7、的PID患兒的臨床資料進行回顧性分析,發(fā)現以抗體為主的免疫缺陷病5例,占50%,包括X-連鎖無丙種球蛋白血癥3例、普通變異型免疫缺陷病(Common variable immunodeficiency disease,CVID) 2例;T細胞和B細胞聯合免疫缺陷病2例,占20%,包括X-連鎖重癥聯合免疫缺陷病(X-linked severe combined immunodeficiency disease, XL-SCID)、Omenn綜合征各1例;其他已明確臨床(基因表型)的免疫缺陷綜合征2例,占20%,包括高IgE綜合征(Hyper-IgE syndrome,HIES)、慢性皮膚黏膜念珠

8、菌病(Chronicmucocutaneous candidiasis, CMC)各1例,先天性吞嘴細胞數量和(或)功能缺陷1例,占 10%,為慢性肉芽腫病(Chronic granulomatous disease,CGD) 1 例?，F本文對這10例PID患兒的臨床表型及基因診斷進行總結分析,以加強兒科醫(yī)師對該類疾病的認識,從而盡可能早期診斷和治療PID患者,減少其致殘、致死率,同時亦為優(yōu)生優(yōu)育提供幫助。 X-連鎖無丙種球蛋白血癥(X-linked agammaglobulinemia,XL A)是由于人類B細胞系列發(fā)育障礙引起的原發(fā)性免疫缺陷病,1952年由Bmton首先報道,故又稱811

9、11;011病6。其病因是Bmton酪氨酸激酶(Bmton tyrosine kinase,BTK)缺陷,導致外周血成熟B細胞明顯減少,產生低丙種球蛋白血癥,使機體的免疫力低下,易反復發(fā)生細菌感染7。診斷的確立有賴BTK基因突變的檢測,國際上已經通過BTK基因分析和單核細胞內BTK表達檢測進行診斷。本研究在臨床上通過檢測B細胞數目、免疫球蛋白定量及基因分析確診3例XLA。現對其臨床表型和基因診斷分析總結如下,以提高對該病的認識。1資料與方法1.1一般資料本組3例,為2005.08?2009.12就診于本院兒科的患兒,均為男性,3例均來自貴州,均為漢族。發(fā)病年齡分別為3個月、1歲、5個月,診斷年

10、齡分別為4歲、12歲6個月、2歲2個月,從發(fā)病到確診分別為3年9個月、11年6個月、1年9個月。1.2XLA臨床擬診依據我國XLA臨床擬診:主要根據全國免疫缺陷病登記方法。簡要依據:(1)男性;(2)反復較嚴重細菌感染(呼吸道、胃腸道、皮膚以及其他深部感染),抗生素治療效果不佳;(3)伴或不伴有自身免疫性疾病;(4)伴或不伴有母系家族中有類似疾病表現的男性患者。1.3常規(guī)免疫功能評價血清免疫球蛋白測定采用免疫池度法,使用免疫球蛋白IgG、IgM、IgA檢測試劑盒(寧波,美康生物科技有限公司),T、B淋巴細胞分化簇(CD)測定使用突光標記的抗CD19、抗CD3、抗CD4和抗CD8單克隆抗體(美國

11、,BD公司),通過流式細胞儀分類檢測,結果采用BDFACSDiva軟件分析。1.4 RT-PCR及序列測定BTK基因突變情況1.4.1 BTK基因擴增采集患兒及母親外周靜脈血各約5 mL,采用Total RNAPurification Kit(Genemega Inc)提取總RNA,操作捧照試劑盒說明書進行。以lxgRNA為模板,應用隨機引物進行逆轉錄合成cDNA,參照文獻2設計4對引物,采用RT-PCR方法擴增 BTK cDNA。PCR 反應條件為:94°C 預變性 5 min; 94°C 1 min,60°C 1 min,72°C Imin,擴增35

12、個循環(huán);最后72°C延伸10 min。1.4.2瓊脂糖凝膠電泳鑒定鋪板制備1.5%瓊脂糖凝膠,511?01產物加樣,120 V壓電泳30 min后,凝膠成像系統(tǒng)觀察并記錄目的條帶。1.4.3 BTK基因序列測定BTK基因組DNA的PCR產物采用QIAGEN瓊脂糖膠回收試劑盒回收后,委托重慶醫(yī)科大學感染性疾病分子生物學實驗室完成雙向序列測定。2結果2.1臨床表現本組3例,臨床表現以反復感染為主。均有反復發(fā)作的上呼吸道感染、肺炎及腹灣表現,例1反復多次患中耳炎、鼻竇炎;例2有反復全身膿皰瘆史,并因左髖關節(jié)脫位和化膿性關節(jié)炎于9歲時行左髖關節(jié)復位和切開引流術,因膿胸、支氣管狹窄于11歲時行

13、右肺葉切除術;例3長期患中耳炎,因肺炎并胸腔積液、細菌性腦膜炎于3.5歲時死亡。2.2體格檢查3例診斷時均表現為營養(yǎng)不良和生長發(fā)育落后。其他突出的體征是扁桃體和淺表淋巴結很小或不可查及,伴有相應的感染體征。2.3家族史3例家族史均不十分明確。病例2有一弟弟,1年患12次以上呼吸道感染,不能自行走路,2歲時夭折(死因不詳)。病例3有一舅舅1歲時出現反復感染,2歲時夭折(死因不詳),均未經檢查和確診。2.4實驗室檢查結果本組3例血清IgG、IgM、IgA均明顯低下,但程度有所差異。免疫球蛋白低下的程度與發(fā)病早晚和臨床表現的嚴重程度無關。循環(huán)B細胞水平均明顯低下,B細胞量與血清免疫球蛋白的水平無明顯

14、關系,見表1。本組2例CD4/CD8比值明顯倒置。診斷時Ig水平/g'L -循環(huán)B細胞IS號T77V(CD19) /%IgG IgM IgA2.5 BTK基因分析結果3例經基因診斷明確存在BTK突變。例1為外顯子9的949位G缺失,例2為外顯子17的錯義突變,例3為外顯子15的錯義突變,對例2、例3患兒母親進行BTK基因分析,發(fā)現例2母親為攜帶者,存在相同的基因突變,例3母親基因型正常,2.6治療及預后3例患兒均行靜脈注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIG)替代療法,400mg/kg.次,每1?2月1次,降低了感染機會,其生活質量得到明顯改善,

15、治療有效。例3因未繼續(xù)定時進行IVIG替代治療,3.5歲時因肺炎并胸腔積液、細菌性腦膜炎死亡。3討論XLA致病基因已經成功克隆,所編碼的蛋白屬于酪氨酸激酶家族,稱為BTK,發(fā)生于BTK任何亞區(qū)的突變均可導致其功能障礙,使原始B淋巴細胞向前B淋巴細胞的分化過程受阻,使成熟B淋巴細胞的壽命縮短,外周血缺乏B淋巴細胞和楽細胞導致各類免疫球蛋白合成不足,對很多抗原不能產生特異抗體反應,機體發(fā)生免疫缺陷。該病為X-連鎖隱性遺傳病,發(fā)病率約0.5?1/10萬9。遺傳學分析結果證實,致病基因BTK定位于X染色體q21.3-22。BTK基因全長37.5kb,含有19個外顯子,除第1顯子外,其余18個編碼BTK

16、蛋白的659個氨基酸。BTK屬于非受體型蛋白酪氨酸激酶Tec家族成員,包括5個不同的結構區(qū)段,從N末端起為PH、TH、SH3、SH2及TK段|(>。本組患兒使用RT-PCR及序列測定BTK基因突變情況明確診斷。該病典型病例發(fā)病年齡多于出生后4?12個月,本組發(fā)病年齡分別為3個月、1歲、5個月,與此相符。Conley等”曾報道過有學齡前期才發(fā)病的XLA患兒,也有成年發(fā)病的病例。國外報道該病診斷年齡約3?4歲12,13,國內報道診斷年齡較大,為4?9歲I4,也見21歲、28歲確診病例。本組診斷年齡分別為4歲、2歲6個月、2歲2個月,平均6歲3個月。Conley等11報道美國53個研究機構診斷

17、XLA的平均年齡為35月齡,其中20%小于12個月。意大利多中心研究顯示XLA診斷時平均年齡3.5歲13。國外報道也見51歲才確診的病例。本組患兒從發(fā)病到確診分別為3年9個月、11年6個月、1年9個月,平均5年7個月,得到診斷的時間較晚,尤其例2在1歲時即發(fā)病,因反復感染出現了左髖關節(jié)脫位、支氣管狹窄等并發(fā)癥,最后致破行及肺葉切除術,其求醫(yī)歷程艱難,于12歲6個月時方被認識診斷,說明臨床對該病的認識有待提高,應及早對疑診病例進行免疫球蛋白及基因分析等檢測,以利于盡早發(fā)現和診斷。臨床上,該病患者因外周血中B淋巴細胞數顯著降低及缺乏各類免疫球蛋白,故表現為自幼容易反復發(fā)生化膿性感染,感染部位以呼吸

18、道為主。Lederman等12報道約74%的患者在確診前患上呼吸道感染,2/3以上的患者患下呼吸道感染和(或)胃腸道感染。Conley等11報道美國和加拿大XLA患者上呼吸道感染以中耳炎、鼻竇炎為常見,國內報道則以鼻咽部為主4,此3例均有肺炎、腹渾表現,病例1曾多次患中耳炎、鼻竇炎,病例3長期患中耳炎,與國外報道相符。反復感染雖可被抗生素控制,但仍可造成組織的解剖學結構損壞,尤其是肺損壞,如果未行適當的預防治療可導致慢性阻塞性肺疾病和支氣管擴張或狹窄等。近期,國外也見XLA合并支氣管內膜結核的報道15。病例2因出現支氣管狹窄并行右肺葉切除術和左體關節(jié)復位術。該病特征性的體征是扁桃體和淺表淋巴結

19、發(fā)育不良。盡管存在反復細菌感染,局部淋巴組織并沒有增生表現I4,這一臨床醫(yī)師容易觀察到的現象對臨床診斷XLA和進一步進行免疫功能評價具有重要指導意義。此外,XLA患兒普遍存在營養(yǎng)不良和生長發(fā)育延遲,其原因主要是反復感染。臨床可表現為皮膚感染、消化道感染、中樞神經系統(tǒng)感染等,患者也易發(fā)生過敏性、風濕樣疾病和自身免疫性疾病等16。本組病例患兒生長、營養(yǎng)較差。病例1抗核抗體及抗雙鏈-DNA陽性;病例2在1歲時即開始反復出現關節(jié)炎表現,影像學提示單髖關節(jié)右側受損表現,9歲時因左髖關節(jié)脫位和化膿性左髖關節(jié)炎而行髓關節(jié)復位術和切開引流術;追蹤病例,例3因肺炎合并胸腔積液、細菌性腦膜炎未經積極治療于3.5歲

20、夭折。我國臺灣報道20%的XLA患兒有關節(jié)炎表現171。國外也見XLA合并肝臟、腎臟受累的報道,提示腎臟、肝臟受累是XLA的并發(fā)癥之一。也見1例15歲確診XLA的患兒,因合并星狀病毒性腦炎71天后死亡的報道18。XLA為X-連鎖隱性遺傳病,Conley等“報道約50%的患者可詢問到家族史,而國內報道家族史不明顯。本組對例2、例3的母親進行BTK分析,均為異?；虻臄y帶者。詳細詢問家族史,例2有一弟弟為可疑患者,例3母系家族中有尚未經證實的可疑患者。實驗室檢查蛋白電泳顯示免疫球蛋白比例低,血清IgG、IgA、IgM水平顯著減低,IgG常少于2g/l。BTK突變類型與血清Ig水平和疾病的嚴重程度并

21、無直接關系4。本組外周血B細胞明顯降低或缺如。在基因突變方面,有學者對來自973個不相關家庭中的1 111名BTK基因突變病例進行分析,發(fā)現錯義突變40%,無意義突變17%,缺失20%,剪接錯誤16%,插入7%19。本組3例患兒基因分析均證實存在BTK基因突變,例1為BTK基因錯義突變(外顯子9的949位G缺失);例2為BTKcDNA1764G>T錯義突變,導致編碼氨基酸R544S,患兒母親為該基因異?；驍y帶者。例3為BTKcDNA 16370A錯義突變,導致編碼氨基酸C502Y,患兒母親為該基因異?；驍y帶者。靜脈注射免疫球蛋白替代療法是治療該病的標準療法。Roifman等_研究發(fā)現

22、,與低劑量(200mg/kg.次,每月1次)相比,高劑量(600mg/kg.次,每月1次)維持血清IgG谷質量濃度>5g/l可減少感染的機會,并能改善肺功能。血清IgG谷質量濃度>8g/l可減少支氣管擴張的發(fā)生。早期即開始大劑量IVIG治療的患者其肺炎、細菌性腦膜炎及胃腸道感染的發(fā)生率明顯降低,關節(jié)炎的控制也較理想21。因此,最好在嬰兒期就開始大劑量IVIG治療,治療的目標是使血清IgG濃度維持在5g/l以上。此3例均使用丙種球蛋白400mg/kg.次,每1?2月1次,治療有效。對于病情嚴重的患者,可試行骨髓移植重建免疫治療。此外,應用基因治療方法進行免疫重建也在研究之中。Drab

23、ek等22通過人類BTK cDNA與鼠MHCII區(qū)調節(jié)因子的轉基因治療糾正了 BTK缺陷鼠的B淋巴細胞功能。臨床醫(yī)師應加強對這類免疫缺陷病的認識,對疑似病例進行免疫功能評價及BTK基因檢測,提高該病的診斷率,及早診斷減少并發(fā)癥的發(fā)生及病死率。通過BTK基因分析也有利于發(fā)現攜帶者和進行遺傳咨詢。 普通變異型免疫缺陷病(Common variable immunodeficiency disease,CVID)為一組病因不同的主要影響抗體合成的另一個常見的以抗體缺陷為主的PID,具有低免疫球蛋白、產生抗體能力降低、易于合并感染等為特點。歐洲報道CVID發(fā)病率為1/10萬,任何年齡男女均可發(fā)病,但大

24、多在20?30歲時臨床表現顯著,表現為呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)受累,且易合并自身免疫病和惡性腫瘤23,24。本研究在臨床上通過檢測B細胞數目、免疫球蛋白定量及基因分析排除其它PID,如XLA、高IgM綜合征及伴有低免疫球蛋白血癥的聯合免疫缺陷病后,結合其臨床表現和實驗室檢查結果診斷2例CVID,現對其臨床表型和基因診斷分析總結如下,以提高對該病的認識。1資料與方法1.1 一般資料本組2例,為2010年5月、2011年1月分別就診于本院兒科的患兒,均為男性,來自貴州,漢族。發(fā)病年齡均為3歲,診斷年齡分別為7歲6個月、13歲,從發(fā)病到確診分別為4年6個月、10年。1.2常規(guī)免疫功能評價同第一節(jié)

25、1.3。2結果2.1臨床表現本組2例均有反復上下呼吸道感染,例1患中耳炎及反復肺炎,2次合并膿胸、肺膿腫,并因此行胸腔切開引流術和肺葉切除術;例2亦反復患肺炎、中耳炎、鼻竇炎,有皮疫史,多為紅色丘疫,破潰時可見白色膿點,好轉后遺留色素沉著,顏面部反復雀斑樣皮疫,嚴重時高出皮面,平素為色素沉著斑,例2長期全身淋巴結腫大,曾行頸部淋巴結病理活檢示炎癥改變、因鼻竇炎行手術治療,因反復感染及診斷不清曾被抗結核治療2年,均無臨床療效。2.2體格檢查例1淺表淋巴結、扁桃體、肝脾腫大。例2全身皮膚可見散在色素沉著斑,顏面見密集雀斑樣皮疫。耳后、頌下、頸部、腋窩、腹股溝均可扣及多枚黃豆至蠶豆大小淋巴結,肝脾腫

26、大,伴有相應的感染體征。2.3家族史家族史均為陰性。2.4實驗室檢查結果例 1 血象升高明顯,達 26.92-47.9 XI09/L,CRP 106.22mg/K 血沉 18mm/h,外周血免疫球蛋白IgA、IgG、IgM均下降明顯(見表3)。流式細胞儀檢測提示外周血T淋巴細胞占73.6%,B淋巴細胞占6.6%。胸部CT示雙肺感染合并左側胸腔積液、左肺膿腫。腹部B超提示左側包裹性胸腔積液。例2 WBC 12.6X109/L,N79.1%,L11.6%,CRP 177.5mg/l。尿常規(guī)示尿隱血+,尿蛋白+,提示泌尿系統(tǒng)亦受累。免疫球蛋白IgG降低,IgM明顯升高,IgA、IgE無明顯異常。胸部

27、CT提示雙側腋窩、縱膈淋巴結腫大。腹部B超:肝脾腫大,腹腔淋巴結腫大。骨髓活檢:增生明顯活躍,粒系百分比偏高,形態(tài)大致正常。細胞免疫:B淋巴細胞降低,NK細胞3.6%, Th/Ts0.27 (見表 4)。2例均經基因分析排除XLA、高IgM綜合征、重癥聯合免疫缺陷病及伴有低免疫球蛋白血癥的聯合免疫缺陷病。2.5治療及預后例1明確診斷后每1?2月定期行IVIG替代治療(400rng/kg.次),降低了感染機會,生活質量得到明顯改善,治療有效;例2因放棄治療全身感染加重而死亡。3討論CVID發(fā)病機制復雜,是主要影響抗體合成的PID。該病發(fā)病率較高,可發(fā)生于任何年齡,多數起病于幼兒和青春期。近年發(fā)現

28、穿膜蛋白活化物(Transmembraneactivator and CAML interactor,TACI)岡、可誘導共刺激分子(inducible co-stimulator,ICOS) f26和CD19的突變都可導致CVID27。CVID的病理改變可分為兩種類型:淋巴組織增生型:多見于以T細胞缺陷為主者;淋巴組織發(fā)育不良型:多見于以B細胞缺陷為主者23。該病主要表現為顯著的低丙種球蛋白血癥和T細胞功能缺陷,但B細胞數多數正常,少數病例可表現B細胞減少_。臨床表現多樣,有感染表現,常見反復細菌性感染,如急、慢性鼻竇炎、中耳炎、咽炎、氣管炎和肺炎等,可導致支氣管擴張,部分患者可出現肝脾、淋

29、巴結的腫大,此可與XLA鑒別29。該病也可見結核和真菌感染及卡氏肺囊蟲引起的間質性肺炎3。感染嚴重程度不及XLA,常呈慢性發(fā)病。部分病例可形成非干酪性肉芽腫,受累部位為肺、肝、脾和皮膚。也見消化道癥狀:包括慢性吸收不良綜合征、脂肪汚、葉酸和維生素Bi2缺乏、乳糖不耐受、雙糖酶缺乏癥、蛋白丟失性腸病等24。結節(jié)性淋巴組織增生見于部分病例,內窺鏡檢查發(fā)現小腸固有層多發(fā)性淋巴濾泡和生發(fā)中心,消化道造影顯示腸點膜粗糙,凹凸不平或呈息肉影響31。腸點膜活檢顯示點膜固有層裝細胞明顯減少,甚至缺如,易并發(fā)自身免疫性疾病和腫瘤32。本文發(fā)現的2例患兒均有反復感染表現,與XLA相似,但2例患兒均為3歲才發(fā)病,伴

30、有肝脾、淋巴結的腫大,而XLA發(fā)病年齡多于出生后4?12個月,特征性的體征是扁桃體和淺表淋巴結發(fā)育不良,可與之鑒別。該病實驗室檢查可見血清免疫球蛋白含量普遍降低,但一般不會低至XLA水平,絕大多數患者血清IgG含量不超過300mg/dl,個別病例可達到500mg/dl?；純和庵苎狟細胞計數大致正常,少數減少。B細胞表面標記正常,外周血B細胞呈未成熟狀態(tài)。外周血T細胞數大致正常,經絲裂原(phytohaemagglutinin,PHA)誘導后增殖反應和分化功能均低下,產生細胞因子的能力不足。該病主要靠臨床診斷,需排除其他PID。本組發(fā)現的2例患兒均提示有IgG的水平降低,分別為0.01 g/1、

31、3.49 g/1,例1血B淋巴細胞占6.6%,為正常低線,例2血B淋巴細胞2.6%,明顯減少,2例均經基因分析排除XLA、高IgM綜合征及伴有低免疫球蛋白血癥的聯合免疫缺陷病,結合其臨床表現及實驗室檢查臨床確診。CVID治療上同XLA,主要是替代治療、抗感染和對癥治療。標準的CVID替代治療是靜脈輸注丙種球蛋白200?400mg/kg.次,每3?4周應用1次,保證IgG水平>4g/l,可有效地防止感染和改善患者的一些癥狀24。該病預后較XLA好,國外報道有存活至70歲的患者。但若不早期接受全面合理的治療,大多數患者預后不良,死因常見于嚴重細菌性或病毒性感染、自身免疫性疾病和癌癥男性病例平

32、均死亡于29歲,女性患者為55歲,超過45歲的女性患者并發(fā)惡性腫瘤的機率增高。例1在明確診斷后給予定期行IVIG替代治療后,降低了感染機會,生活質量得到明顯改善,治療有效,例2因放棄治療全身感染加重而死亡。X-連鎖重癥聯合免疫缺陷病的臨床表型及基因診斷分析 重癥聯合免疫缺陷病(Severe combined immunodeficiency disease,SCID)是以 T細胞生長和(或)功能缺陷為共同特征的原發(fā)性免疫缺陷病,以T細胞缺如為常見,發(fā)病機制較復雜33。已經證實下列8個基因突變可以導致SCID,分別是IL-2受體C鏈(IL-2RG)、ARTEMIS、RAGK RAG2、ADA、C

33、D45、JAK3 和 IL-7RJ34。診斷要點是嬰兒早期出現致死性嚴重感染、免疫球蛋白降低、淋巴細胞尤其T細胞缺如。根據B淋巴細胞和(或)NK細胞的不同缺陷,SCID可以分為不同類型,包括T(-)B(-)NK(-)、T(-)B(-)NK(+)、T(-)B(+)NK(-)和 T(-)B(+)NK(+)等。SCID 的遺傳方式有X-連鎖和常染色體隱性遺傳兩種,其中X-連鎖重癥聯合免疫缺陷病(X-linkedsevere combined immunodeficiency disease, XL-SCID)最常見,占 SCID 病例的50%?60%35?；純好庖呦到y(tǒng)異常表現為:T細胞、NK細胞(CD16+CD56+)缺如或顯著減少;B細