選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識(完整版)

1、選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識 （完整版）高膽固醇血癥是動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）（包括冠心病、缺血性卒中/短暫腦缺血發(fā)作、動脈粥樣硬化性主動脈疾病以及外周動脈疾病）最為重要的危險(xiǎn)因素之一，應(yīng)用他汀類藥物降低膽固醇水平可以顯著降低 ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)。因此，應(yīng)用他汀類藥物降低膽固醇水平并使之達(dá)到相 應(yīng)目標(biāo)值以下被視為 ASCVD 一級預(yù)防和二級預(yù)防的核心策略。臨床實(shí)踐 中，許多患者接受他汀治療后其膽固醇水平仍不能達(dá)到目標(biāo)值，另有一些 患者不能耐受他汀治療，這已成為實(shí)現(xiàn)血脂達(dá)標(biāo)的重要羈絆。與此同時(shí)， 在亞裔人群中應(yīng)用大劑量、高強(qiáng)度他汀治療的安全性也正引起越來越多的 關(guān)注。

2、選擇性膽固醇吸收抑制劑的廣泛應(yīng)用，為更安全有效地降低膽固醇 提供了新選擇。中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科醫(yī)師分會、中國老年學(xué)學(xué)會心腦 血管病專業(yè)委員會、中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會等先后于 2010年和2013 年組織國內(nèi)專家制定和更新了 "膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用中國專家共識 "。共識發(fā)布后在國內(nèi)引起廣泛關(guān)注，為增進(jìn)廣大臨床醫(yī)生對此類藥物的認(rèn)識發(fā)揮了積極作用。新近，"進(jìn)一步降低終點(diǎn)：益適純有效性國際研究 "（IMPROVE-IT）揭曉，首次證實(shí)非他汀類藥物降膽固醇治療也可降低心血 管事件風(fēng)險(xiǎn)，為揭示降低膽固醇與臨床獲益之間的關(guān)系提供了新證據(jù)。在 此背景下，中國膽固

3、醇教育計(jì)劃專家委員會會同中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科 醫(yī)師分會、中國康復(fù)醫(yī)學(xué)會心血管病專業(yè)委員會以及中國老年學(xué)學(xué)會心腦 血管病專業(yè)委員會組織專家再次修訂選擇性膽固醇吸收抑制劑臨床應(yīng)用 中國專家共識，為合理應(yīng)用降膽固醇藥物提供臨床指導(dǎo)建議。一、膽固醇與ASCVD20世紀(jì)60年代，美國Framingham 心臟研究首次通過流行病學(xué)研究 證實(shí)高膽固醇血癥與冠心病發(fā)病密切相關(guān)。以我國人群為基礎(chǔ)的研究顯 示，總膽固醇（TC）水平與缺血性心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈連續(xù)正相關(guān)。從3.6mmol/L幵始，隨著TC水平的增高，發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)逐漸增 高。與TC<3.6 mmol/L 的人群相比，TC為5.26

4、.2 mmol/L 時(shí)，其心 血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高 50 %;當(dāng)TC>6.2 mmol/L 時(shí)，其風(fēng)險(xiǎn)增高 200 % 1,2,3。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與缺血性心血管事件之間存在 更密切的關(guān)系1,4o20世紀(jì)60至90年代，國外先后完成多項(xiàng)降脂治療臨床試驗(yàn)。這些早期研究顯示，降脂藥物治療可降低膽固醇水平，使冠心病事件發(fā)生率下降，冠心病死亡率有降低趨勢，但非心血管疾病死亡率卻有所增加，總死亡率 無下降甚至稍有增加。綜合分析早期降脂治療試驗(yàn)失敗的原因，可能有以 下兩方面因素：降低膽固醇的幅度不夠大；藥物相關(guān)不良反應(yīng)過多。由降 脂藥物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了膽固醇降低

5、的益處。1994年公布第一項(xiàng)他汀降脂臨床試驗(yàn) "斯堪的納維亞辛伐他汀生存試 驗(yàn)"（4S研究）5，有力論證了辛伐他汀對于冠心病二級預(yù)防的重要意義， 初步奠定了他汀類藥物在心血管病防治中的基石地位。隨后的 10余年， 相繼完成一系列他汀降膽固醇的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，他汀類藥物明顯降低TC和LDL-C水平，且顯著降低冠心病發(fā)病率、心血管病死亡率和全因死亡率。 這些大型臨床研究不僅為他汀類藥物的臨床應(yīng)用提供了可靠依據(jù)，同時(shí)也 有力論證了積極有效降低膽固醇在心血管疾病防治方面的重要性。"膽固醇理論"認(rèn)為，膽固醇是動脈粥樣硬化病變的主要成分，沒有膽 固醇就沒有ASCVD

6、?；谶@一學(xué)說，他汀類藥物在ASCVD 級預(yù)防和二級預(yù)防中的有益作用主要是通過降低血循環(huán)中膽固醇水平實(shí)現(xiàn)的。雖然 有研究提示他汀還具有抗炎、抗氧化應(yīng)激、保護(hù)血管內(nèi)皮功能等降膽固醇 之外的作用（即他汀的多效性），但這并非是其主要獲益機(jī)制。在分析他汀 治療與心血管獲益之間關(guān)系時(shí)，不應(yīng)過分強(qiáng)調(diào)其降膽固醇之外的作用。2010年發(fā)布的CTT薈萃分析納入了 26項(xiàng)樣本量大于1 000例的隨機(jī)化 臨床試驗(yàn)，結(jié)論認(rèn)為無論基線LDL-C水平如何，LDL-C水平每降低1mmol/L（38.7 mg/dl），主要血管事件（心肌梗死、血運(yùn)重建以及缺血性卒中）年發(fā)生率降低約20 %6o當(dāng)基線LDL-C水平低于目標(biāo)值時(shí)，

7、上述量效 關(guān)系依然存在。這一結(jié)論進(jìn)一步論證了降低膽固醇水平是患者獲益的根本 原因，也為聯(lián)合應(yīng)用他汀與膽固醇吸收抑制劑提供了理論依據(jù)。中國第二次血脂治療現(xiàn)狀調(diào)研結(jié)果顯示，我國高危、極高危心血管病 患者LDL-C達(dá)標(biāo)率僅31 %和22 %。血脂異常國際研究（DYSIS研究） 中國數(shù)據(jù)8以及"中國急性冠狀動脈綜合征他汀強(qiáng)化降脂研究"（CHILLAS研究）9也發(fā)現(xiàn)，我國患者中 LDL-C的達(dá)標(biāo)率仍處于較低水平。這些研究 結(jié)果再次提示，我們應(yīng)該采取更為積極有效的措施控制膽固醇水平，以進(jìn) 一步降低ASCVD事件風(fēng)險(xiǎn)。二、依折麥布的作用機(jī)制依折麥布是目前唯種批準(zhǔn)用于臨床的選擇性膽固醇吸收

8、抑制劑，也是1986年以來唯一被批準(zhǔn)上市的降膽固醇藥物。人體血循環(huán)中膽固醇 主要來源于2種途徑，即體內(nèi)（肝臟與外周組織）生物合成和腸道膽固醇吸 收。很多組織都能夠合成膽固醇供細(xì)胞自身利用，多余的膽固醇經(jīng)高密度 脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)入肝臟。肝細(xì)胞具有通過膽汁分泌清除膽固醇的功能。肝細(xì)胞 攝取的膽固醇一部分被轉(zhuǎn)化成膽鹽，另一部分游離膽固醇被肝細(xì)胞泵出。經(jīng)過一系列反應(yīng)，游離膽固醇、膽鹽以及磷脂共同形成微團(tuán)，通過膽汁分 泌排入腸道。飲食中的膽固醇被微團(tuán)乳化后，與存在于微團(tuán)中的肝臟分泌 的膽固醇一同被小腸上皮細(xì)胞吸收。膽固醇的生物合成和腸道吸收對于維持肝臟的膽固醇儲量，以及體內(nèi)膽固醇來源的穩(wěn)態(tài)平衡都至關(guān)重要10。

9、這2種途徑之間也相互影響，處于代償平衡：當(dāng)生物合成受到抑制，吸收會增強(qiáng)；反之亦然。他汀類藥物 屬3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，競爭性抑制細(xì)胞內(nèi)膽固醇合 成限速酶活性，上調(diào)細(xì)胞表面LDL受體，加速血漿LDL分解代謝，顯著降低TC與LDL-C水平。膽固醇吸收抑制劑可減少腸道內(nèi)膽固醇吸收，二 者在降膽固醇機(jī)制方面存在協(xié)同作用，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可顯著增強(qiáng)降膽固醇作 用。小腸組織對于膽固醇的吸收能力顯著影響血循環(huán)中LDL-C水平11 o腸黏膜吸收膽固醇的過程非常復(fù)雜，位于小腸黏膜刷狀緣的一種特殊轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白尼曼-匹克C1型類似蛋白1(Niemann-Pick C1 like 1, NPC1L1) 起到

10、至關(guān)重要的作用。選擇性膽固醇吸收抑制劑選擇性抑制NPC1L1活性，有效減少腸道內(nèi)膽固醇的吸收，降低血漿膽固醇水平以及肝臟膽固醇儲量 12,13,14,15 o人NPC1L1的基因多態(tài)性可影響到膽固醇吸收效率，進(jìn)而影響血中膽固醇水平16,17,18 o已有研究表明，有一種基因多態(tài)性位點(diǎn) 可使NPC1L1蛋白表達(dá)增加，進(jìn)而使膽固醇吸收增多，并升高TC和LDL-C 水平。這種位點(diǎn)的改變在華人較歐美人群更常見19。因此膽固醇吸收抑制劑對于華人血脂異?；颊呖赡芫哂懈鼮樘厥獾闹委焹r(jià)值。由于NPC1L1基因突變導(dǎo)致的低LDL-C狀態(tài)與冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，通過干預(yù)NPC1L1 靶點(diǎn)進(jìn)行降膽固醇治療具有重要的臨

11、床價(jià)值。三、依折麥布對血脂異常的治療作用依折麥布使小腸吸收膽固醇量降低50 %以上14,15。與安慰劑相比，單獨(dú)應(yīng)用依折麥布可使 LDL-C降低17 %23 %，使TC水平降低15 %以 上，其不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑相似 20,21 o此外，依折麥布還可對載脂 蛋白B、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)以及C反應(yīng)蛋白產(chǎn) 生有益影響。雖然該藥降膽固醇作用稍弱于他汀類藥物(20 %40 %)，但具有良好安全性和耐受性，可在臨床上推廣應(yīng)用?，F(xiàn)有資料顯示，依折麥 布在降低LDL-C效果僅次于他汀類藥物，可單獨(dú)或聯(lián)合用于以膽固醇升高 為主的患者，特別適合作為不能耐受他汀治療或經(jīng)大劑量他汀

12、治療仍未達(dá) 標(biāo)者的替代。由于依折麥布與他汀作用機(jī)制互補(bǔ)，二者聯(lián)合應(yīng)用降膽固醇作用顯著 增強(qiáng)，并可對TG與HDL-C等血脂參數(shù)產(chǎn)生有益作用。Bays等22研究發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患者分別應(yīng)用辛伐他汀10、20、40和80 mg治療時(shí)，可使LDL-C依次降低33 %、34 %、41 %和48 %，而在此基礎(chǔ)上加 用依折麥布10 mg后，LDL-C可依次降低45 %、52 %、55 %和60 %。 Balla ntyne等23完成的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)雙盲研究表明，10 mg/d依折麥 布與10 mg/d阿托伐他汀聯(lián)合治療，降低 LDL-C作用與80 mg/d阿托 伐他汀單藥治療相當(dāng)(LDL-C降低幅度50

13、 %比51 %)。在Hing Ling等24 的研究中，阿托伐他汀(20 mg)治療后LDL-C不能達(dá)標(biāo)的心血管病高?；颊?，被分為2組，分別增加阿托伐他汀劑量(40 mg)或聯(lián)合應(yīng)用依折麥布 (10 mg)和辛伐他汀(40 mg)。聯(lián)合用藥組LDL-C降低幅度更大，達(dá)標(biāo)率 更高。另一項(xiàng)更大規(guī)模的多中心雙盲研究則證實(shí)，聯(lián)合應(yīng)用辛伐他汀(起始劑量20 mg/d)和依折麥布(10 mg/d)的降膽固醇作用顯著優(yōu)于瑞舒伐他 汀(起始劑量10 mg/d)單藥治療25。在老年人群中，聯(lián)合應(yīng)用他汀與依 折麥布的有效性與安全性亦得到初步論證。Yip和Hegele 26報(bào)道的研究采用多中心隨機(jī)雙盲設(shè)計(jì)，共納入1

14、89例年齡65歲的高膽固醇血癥患者，比較依折麥布聯(lián)合辛伐他汀與單用阿托伐他汀治療的有效性與安全 性。聯(lián)合治療組LDL-C達(dá)標(biāo)率顯著高于阿托伐他汀單藥治療組，且2種治療方法的安全性和耐受性無差異。一項(xiàng)納入20項(xiàng)隨機(jī)臨床研究、包含14 856例患者的薈萃分析顯示，在他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依折麥布，不良 事件發(fā)生率與他汀單用無顯著差別，依折麥布與他汀聯(lián)合治療安全性良好 27。現(xiàn)有研究提示，常規(guī)劑量他汀 (相當(dāng)于辛伐他汀2040 mg，阿托 伐他汀1020 mg ，洛伐他汀40 mg ，普伐他汀40 mg ，氟伐他汀40 80 mg，瑞舒伐他汀510 mg)治療后，若LDL-C不能達(dá)標(biāo)，聯(lián)合應(yīng)用 他汀與依

15、折麥布可改善降膽固醇作用，提高達(dá)標(biāo)率，是一種值得推薦的治 療方案?；旌闲匝惓；颊咴谂R床上較為常見，對于此類患者他汀仍應(yīng)被視 為基本治療藥物，首要治療目標(biāo)仍是降低LDL-C。然而，對于嚴(yán)重高 TG血癥28,29患者，則應(yīng)將降低TG水平作為首要治療目標(biāo)以預(yù)防急性胰腺炎，此時(shí)常需首選貝特類藥物。近年研究提示，在保證降TG療效的同時(shí),聯(lián)合應(yīng)用依折麥布和非諾貝特還可以使LDL-C降低20 %以上28 ,29。二者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)同樣具有良好的安全性與耐受性。四、聯(lián)合應(yīng)用他汀與依折麥布的臨床研究證據(jù)聯(lián)合應(yīng)用依折麥布與辛伐他汀增強(qiáng)高膽固醇血癥患者動脈粥樣硬化病變逆轉(zhuǎn)試驗(yàn)（ENHANCE 試驗(yàn)）30發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)

16、應(yīng)用辛伐他?。?0 mg）相 比，為雜合子型家族性高膽固醇血癥患者應(yīng)用依折麥布（10 mg）/辛伐他?。?0 mg）聯(lián)合治療未對頸動脈內(nèi)膜中層厚度 （IMT）產(chǎn)生顯著影響。由于此研 究設(shè)計(jì)存在諸多不合理之處，且IMT不是ASCVD的特異性指標(biāo)，故其結(jié)果不具有重要臨床意義31 。此后結(jié)束的"益適純對頸動脈IMT和全身動 脈僵硬度的影響"（VYCTOR研究）證實(shí)，伴頸動脈內(nèi)膜中層厚度增厚的高 危冠心病患者應(yīng)用辛伐他汀（2040 mg）聯(lián)合依折麥布（10 mg）治療治療 1年，不僅可顯著降低LDL-C水平，且使頸動脈IMT顯著降低25 %30 % 32。新近發(fā)表的依折麥布超聲研究

17、 （ZEUS研究）顯示，與單用他汀相比， 急性冠狀動脈綜合征聯(lián)合應(yīng)用他汀和依折麥布可以更為有效地降低 LDL-C并促進(jìn)動脈粥樣斑塊逆轉(zhuǎn)33 o早期結(jié)束的數(shù)項(xiàng)臨床終點(diǎn)試驗(yàn)的亞組分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用他汀與依折麥布可能降低缺血性心血管終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)。在"依折麥布和辛伐他汀治療主動脈狹窄"（SEAS研究）中，主動脈瓣狹窄患者應(yīng)用辛伐他?。?0 mg）聯(lián)合依折麥布（10 mg）治療后，雖然其主要復(fù)合終點(diǎn)（主動脈與冠狀動脈事件） 無顯著減少，但缺血性心血管事件的發(fā)生率顯著降低（15.7 %比 20.1 % ）34 o "終止糖尿病患者動脈粥樣硬化研究"（SANDS試驗(yàn)）

18、的亞組分析顯示，聯(lián)合應(yīng)用他汀與依折麥布延緩頸動脈粥樣硬化病變進(jìn)展35,36。這些研究同時(shí)證實(shí)，依折麥布與他汀聯(lián)合應(yīng)用可顯著降低TC與LDL-C水平，并可能減少臨床終點(diǎn)事件，且其安全性和耐受性良好。SHARP研究37共入選9 438例慢性腎病患者。將其按照4 ：4 : 1的 比例隨機(jī)給予以下治療：依折麥布10 mg/d 聯(lián)合辛伐他汀20 mg/d ，安慰劑，或辛伐他汀20 mg/d(本組患者在研究進(jìn)行1年后分別納入依折麥 布10 mg/d 聯(lián)合辛伐他汀20 mg/d 組與安慰劑組)，中位數(shù)隨訪時(shí)間4.9 年。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組患者主要 終點(diǎn)(由心肌梗死、冠心病死

19、亡、缺血性卒中以及任何血運(yùn)重建組成的復(fù)合 終點(diǎn))減少17 %。依折麥布聯(lián)合辛伐他汀治療組患者任何血管事件發(fā)生率 較安慰劑組降低15.3 %o兩組間肝損害、肌損害以及膽結(jié)石等不良事件發(fā) 生率無明顯差異。該結(jié)果表明，慢性腎臟疾病患者聯(lián)合應(yīng)用依折麥布與辛 伐他汀可顯著降低主要?jiǎng)用}粥樣硬化事件與主要血管事件危險(xiǎn)性，對于改 善此類患者的心血管病預(yù)后具有重要意義。IMPROVE-IT 研究38是又一項(xiàng)具有里程碑意義的血脂干預(yù)臨床試 驗(yàn)。該研究共納入18 144例急性冠狀動脈綜合征患者(基線LDL-C為2.46 mmol/L)，將其隨機(jī)分為2組，分別予辛伐他汀(40 mg/d)加安慰劑或辛 伐他汀(40 m

20、g/d)加依折麥布(10 mg/d)治療。主要終點(diǎn)為由心血管死亡、 非致死性心肌梗死、因不穩(wěn)定性心絞痛再次住院、冠狀動脈血運(yùn)重建所組 成的復(fù)合終點(diǎn)。辛伐他汀組與辛伐他汀聯(lián)合依折麥布組患者中位數(shù)隨訪時(shí) 間分別為6.0和5.9年。結(jié)果顯示，隨訪期間辛伐他汀組與辛伐他汀聯(lián)合 依折麥布組患者平均 LDL-C水平分別為1.8 mmol/L 與1.4 mmol/L ，主 要終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為 34.7 %與32.7 % (P = 0.016)，心肌梗死發(fā)生率分 別為14.8 %與13.1 % （P = 0.002），缺血性卒中發(fā)生率分別為 4.1 %與3.4 % （P= 0.008），心血管死亡/心肌梗死/卒中復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率分別為 22.2 %與 20.4 %（P = 0.003）。兩組間肝臟不良事件、肌肉不良事件以及癌癥發(fā)生率 均無明顯差異。IMPROVE-IT研究結(jié)果的意義在于：（1）再次論證了聯(lián)合應(yīng)用他汀與依 折麥布的有效性與安全性。（2）為"膽固醇理論"提供了新的臨床研究證據(jù)。 現(xiàn)行指南推薦急性冠狀動脈綜合征患