生物可吸收材料在血管支架中的應(yīng)用(全文)

1、生物可吸收材料在血管支架中的應(yīng)用(全文)血管疾病是臨床最常見的一類疾病，隨著人類平均壽命的增長和人口 的老齡化，血管疾病對人類健康的影響也越來越受到重視。自上世紀 60 年代末血管腔內(nèi)治療技術(shù)產(chǎn)生以來，血管疾病的治療經(jīng)歷了數(shù)次“革命” 1,2 ，有了飛躍式發(fā)展。材料學的進步和血管腔內(nèi)器材的發(fā)展無疑是推動 腔內(nèi)治療發(fā)展的最重要因素，而生物可吸收材料則是最具潛力的一種 3,4,5,6 。生物可吸收可以完全吸收，無永久異物留存，減少了不良事件；可以 作為治療因子的載體。我們對生物可吸收材料在血管腔內(nèi)治療中的發(fā)展應(yīng) 用做一綜述。一、血管腔內(nèi)治療中材料和技術(shù)發(fā)展血管腔內(nèi)治療技術(shù)是基于腔內(nèi)器材和技術(shù)治療血

2、管的閉塞性、擴張性 以及腫瘤、畸形等疾病的一類技術(shù)。器械材料和新技術(shù)發(fā)展互相促進，推 動著腔內(nèi)血管外科的進步。1987 年第一枚金屬裸支架( bare metal stent ， BMS )產(chǎn)生并應(yīng)用 于臨床 7 ，解決了血管彈性回縮，提高了血管的近期通暢率，但無法避免促凝致栓，中遠期管腔增生狹窄等 8 。針對中小血管術(shù)后再狹窄問題，藥 物洗脫支架（drug eluting stent, DES）應(yīng)運而生。支架表面涂覆細胞生長抑制劑如紫杉醇、 雷帕霉素等， 抑制細胞增生預(yù)防再狹窄。 相比 BMS 的術(shù)后再狹窄率（ 20-30% ）， DES 有了很大進步 9 （ 5-10% ）。然而， DES

3、遠期表現(xiàn)不佳：2016年歐洲心臟病學年會（ESC）關(guān)于PCI的大型 研究結(jié)果顯示 10 ，術(shù)后隨訪 6 年第二代 DES 與 BMS 在死亡和心梗方面 結(jié)果無差異（ 16.6% 與 17.1% ， P=0.66 ）。 DES 推遲了再狹窄的發(fā)生時 間，但沒有根本解決異物永久留存所帶來的問題。1988 年杜克大學的 Stack 等率先研制出生物可吸收支架（bioresorbable stent ，BRS）并植入動物體內(nèi)11。BRS在血管修復(fù)和 重塑的初期（如冠脈為 3-6 個月）提供有效的支撐，防止彈性回縮和負性 重構(gòu)12,13 ；在完成重塑之后，支架即完全降解吸收，無異物殘留，從根 本上解決了

4、 BMS 和 DES 帶來的問題， 成為新一代材料和腔內(nèi)技術(shù)革新的 基礎(chǔ)。生物可吸收材料吸收后不會影響靶血管的繼續(xù)生長發(fā)育，使得其在兒童的血管疾病中成為理想的支架材料 14 。二、生物可吸收材料的類別及性能調(diào)控生物可吸收材料分為高分子聚合物和可吸收金屬兩類生物可吸收高分子聚合物在植入人體后，可在體內(nèi)酶的作用下逐漸被 分解為無毒的小分子物質(zhì)，這些降解產(chǎn)物為機體正常代謝的產(chǎn)物如乳酸 等，最終可吸收利用或降解為 CO2 或 H2O 排出體外。 其分解形式有兩種， 降解( degradation )，和侵蝕( erosion )。根據(jù)材料來源，可分為天然 聚合物和合成聚合物兩類。天然生物可吸收高分子材

5、料是人類最早使用的醫(yī)用材料，可以在自然 界中的動植物體內(nèi)直接分離提取，其生物相容性好且降解產(chǎn)物無毒。研究 較多的有甲殼素、殼聚糖、纖維蛋白、膠原蛋白和纖維素衍生物 15 等。 天然可吸收材料存在機械強度不足、取材困難、來源有限、吸收時間不易 控制等方面的問題。合成類可吸收高分子材料具有可調(diào)控優(yōu)勢，其降解通過簡單的水解反 應(yīng)進行，產(chǎn)物為固定的小分子參與機體代謝，體內(nèi)外降解過程沒有太大區(qū) 別從而便于評估， 廉價易得。 目前， 應(yīng)用較多的包括聚乳酸、 聚羥基乙酸、 聚己內(nèi)酯、 聚對二氧環(huán)己酮及聚三亞甲基碳酸酯等。 根據(jù)使用的目的不同， 可以預(yù)先設(shè)計和調(diào)控化學成分，通過共聚、共混的方法制造不同的材料，

6、 獲得特定的機械性能、降解時間等，滿足不同疾病的治療，故其應(yīng)用也最 為廣泛。高分子材料降解的方式包括： 體液引起的水解導(dǎo)致聚合物鏈斷裂、 交聯(lián)或相變，從而產(chǎn)生材料降解；體內(nèi)自由基引起的氧化降解，導(dǎo)致聚合 物鏈斷裂或交聯(lián)；各種酶催化降解，產(chǎn)生材料降解；另外，材料的形狀等 物理因素也會影響在體內(nèi)的降解。聚乳酸的單體乳酸是機體糖的代謝產(chǎn)物，是生理過程的天然組分。具 有成本低、綜合力學性能好、炎癥反應(yīng)小等優(yōu)點,已被美國 FDA 批準置入人體。聚乳酸支架是首個應(yīng)用于臨床的高分子可吸收支架。 2000 年， Tamai 等16 首先報道了人冠狀動脈植入 Igaki-Tamai 支架， 30 天內(nèi)無 支架內(nèi)

7、血栓形成及主要心臟事件， 3 、6 個月時再狹窄率為 10.5% 、10.5% ， 靶病變重建率為 5.3% 、10.5% ，10 年隨訪亦顯示效果良好 17 ； Igaki-Tamai支架的載藥實驗也顯示出可喜的效果18。2014年，Werner等19 將可吸收 Igaki-Tamai 支架用于股淺動脈再狹窄的病人中，結(jié)果顯 示較高的通暢率，說明可吸收支架在外周動脈疾病治療中亦有良好的前 景。雅培公司的聚乳酸載藥（依維莫司）支架是世界上第一個上市的載藥 可吸收支架， ABSORB 系列研究顯示， ABSORB 可吸收支架與 XIENCE 金屬載藥支架對比，1年復(fù)合終點事件沒有差異（10.3%

8、和9.3% ,P=0.34 ）, 器械水平的復(fù)合終點事件也無差異（ 6%和 4.9%， P=0.16 ），表明聚乳酸 載藥支架的安全性和有效性已達金屬載藥支架水平，而在短期隨訪中，可 吸收支架有獨特的優(yōu)勢20。然而在2017年ABSORB III的報告中，可吸 收支架的遠期血栓事件高于金屬支架 21 ， OCT 揭示了其原因主要是降解 過程中支架的不連續(xù)性。可見，可吸收支架的吸收降解過程仍有先天性的局限性，這些需要在隨訪研究中逐漸被發(fā)現(xiàn)并改進，其降解過程的控制是 研究的關(guān)鍵?？晌战饘傺芯恐饕杏阪V基和鐵基合金，而金屬鋅作為新的可吸 收材料亦顯示出良好前景?？晌战饘俸统Ｒ?guī)金屬的力學性能更為

9、相似， 支撐力好，以可吸收金屬作為支架材料可以減少支架輸送系統(tǒng)的外徑，便 于操作，減少副損傷。但金屬降解過程比高分子化合物更為復(fù)雜，降解產(chǎn) 物較多，降解速率和降解產(chǎn)物受環(huán)境影響較大，體外實驗無法準確模擬體 內(nèi)效果。且已知的適合作為生物可吸收材料的金屬較少，研制新的合金周 期和難度較高分子材料大。金屬降解和物理性能調(diào)控的方法包括合金化和 表面改性。鎂在人體的作用已經(jīng)十分明確， 50% 存在于骨組織中，對人體的神經(jīng) 肌肉反射、免疫和代謝起重要作用。鎂支架在血管內(nèi)代謝后形成氧化物和 有機鹽類，緩慢降解后釋放入血對血漿鎂濃度的影響甚微。實驗表明，鎂 的代謝引起的血管管壁炎癥反應(yīng)非常小，機體完全可以耐受

10、 22 。鎂的性 質(zhì)活潑， 體內(nèi)降解速度快， 力學性能過早喪失， 故純鎂難以作為支架主體。 通過加入其他金屬來改善力學性能和降解速率，其脆性、塑性變形力有進 一步改善。鎂合金主要包括 AE 系（含鋁及稀土元素）、 AZ 系（含鋁及 鋅）、 AM 系（含鋁及錳）、 WE 系（含鋯及稀土元素）等。目前研究大 都針對現(xiàn)有的商用鎂合金如 AE 系和 WE 系?？山到怄V合金支架的臨床研 究開展廣泛， 如德國 Biotronik 公司的 AMS-1 、AMS-2（Magic ）、AMS-3（ Dreams ）以及 AMS-4 （ Dreams2G ），四代支架在臨床使用和試驗過 程中逐步改進了合金成分和構(gòu)

11、型設(shè)計，由原來的降解周期只有 2 周的 WE43 鎂合金，至 Dreams2G 約 95%的金屬成分在 12 個月左右降解； 由原來的裸支架改進為涂層載藥 （西羅莫司 /左旋聚乳酸） 支架， BIOSOVLE 臨床試驗中 Dreams2G 的 12 個月隨訪表現(xiàn)優(yōu)異 23 。鐵元素也是人體的必須成分之一，它是血紅蛋白的主要成分之一，還 參與了眾多酶促反應(yīng)。血管內(nèi)支架緩慢分解產(chǎn)生的鐵對血清濃度影響極 小，而且可以為人體吸收利用。鐵合金的力學性能優(yōu)良，支撐力好，延展 性好，可塑性強， 在擴張中不會斷裂， 對于大尺寸支架的制造有獨特優(yōu)勢， 可用于主動脈疾病治療的研究。純鐵的降解速率緩慢，可以從合金化

12、和熱 處理或表面處理方面調(diào)整降解速率。金屬鐵的另一調(diào)控降解速率方法是物 理改性，在此方面國內(nèi)的研究已有突破性進展。 2017 年張德元等 24 使 用滲氮改性的鐵研制超生物可吸收冠脈支架在動物實驗中已取得良好效 果。其離子滲氮技術(shù)可對純鐵支架進行整體改性,利用滲氮后擴散層中形成的細小且彌散分布的鐵氮化物第二相顆粒來強化材料,得到的冠脈鐵支架具備和目前主流的鈷鉻合金支架相當?shù)牧W性能;其微電偶腐蝕 ,與純鐵支架相比 ,可顯著提高其降解速率。金屬鋅是一種新近研究發(fā)現(xiàn)的有潛力的生物可吸收材料。鋅是人體必 須的微量元素。 Bowen 等25 研究，將純鋅絲植入大鼠的主動脈內(nèi)與血液 及管壁接觸，發(fā)現(xiàn)鋅植

13、入動脈降解后有良好的生物相容性，組織病理發(fā)現(xiàn) 僅接觸局部有輕微的炎癥反應(yīng)，無內(nèi)膜過度增生和組織細胞壞死。鋅作為 可吸收支架材料具有獨特的優(yōu)勢，如減少和抑制內(nèi)膜增生，這在之前的研 究中也有結(jié)論支持 26 ，提示可作為預(yù)防動脈再狹窄的支架材料。三、生物可吸收材料的研究重點理想的血管支架材料應(yīng)當具備與靶血管相適應(yīng)的彈性、韌性、生物相 容性，足夠的支撐力，合適的吸收降解時間以便滿足完成病變重構(gòu)的力學 支撐要求，良好的 X 線顯影，順磁性；可攜載治療因子包括藥物、基因、 粒子等。而生物可吸收材料的研發(fā)重點首先是如何調(diào)控其降解速率以適合治療目的。目前，高分子材料可通過化學成分混合，金屬材料可以通過合金化及

14、表面改性，控制其降解時間，使其與其治療目的相匹配。其次是調(diào)整 支架材料的機械性能與目標血管相適應(yīng)，使其適應(yīng)不同病變血管的性質(zhì)， 如中小動脈需一定的支撐力和良好的順應(yīng)性和通過性，大動脈需有強勁的 支撐錨定力和耐疲勞性能，靜脈血管需極佳的柔順性等。解決可吸收支架 降解產(chǎn)物安全性問題也是研究的重點：高分子材料降解產(chǎn)物局部高濃度的 積聚如聚乳酸分解產(chǎn)物為酸性，對血管的刺激誘發(fā)炎癥反應(yīng)；金屬降解機 制較高分子更為復(fù)雜且產(chǎn)物眾多，體內(nèi)外降解過程相差很大，很難以體外 實驗準確模擬體內(nèi)降解過程；支架大塊脫落造成遠端分支動脈栓塞，特別 是頭向血供動脈的栓塞可引起嚴重并發(fā)癥。除上述三點之外，可吸收材料的載藥功能也

15、是研究熱點之一。對于血 管損傷后修復(fù)過程，體外試驗各種治療因子通過不同的途徑和作用機制對 修復(fù)過程均有明確有效的作用，然而全身給藥效率低下，副作用大且很難 達到有效的局部治療濃度，缺乏合適的給藥途。生物可吸收支架的出現(xiàn)使 得藥物的靶向控釋成為可能：活性藥物可以在特定的時間段內(nèi)精確作用到 血管的特定位置，達到藥物有效濃度，而且用量控制到最小以便減小毒副 作用。目前臨床研究的集中于冠脈等中小動脈的再狹窄問題，藥物主要有 抗增殖遷移（紫杉醇、雷帕霉素等）。而針對大中型血管的抗凝、抗炎治 療研究尚少，有望成為將來的熱點如：抗凝抗血小板（肝素、水蛭素）、 抗炎（地塞米松、甲潑尼龍）。血管再狹窄的病理生理

16、學過程包括復(fù)雜的 細胞因子及生長因子的相互作用、細胞與非細胞成分的相互作用，通過可 吸收支架協(xié)載基因及各種因子干擾這一過程的中心環(huán)節(jié)，以便影響其下游 環(huán)節(jié)，最后可中止再狹窄的發(fā)生。 生物可吸收性支架不僅僅起到機械支撐, 還是藥物等治療因子的良好載體。創(chuàng)造多樣的表面性能及協(xié)載各種成分達 到病變治療目的，如中小動脈閉塞性疾病的治療可協(xié)載各種細胞增殖抑制 因子包括化療藥物、基因等抑制過度愈合增生，靜脈血管支架表面的抗凝 抗血小板涂層以避免急性血栓形成四、小結(jié)及展望生物可吸收材料在血管腔內(nèi)治療中已經(jīng)幵始顯示出獨特的優(yōu)勢和潛 力，特別是在冠脈和外周動脈閉塞性疾病中的應(yīng)用已經(jīng)日趨成熟，生物可 吸收支架在理念上的創(chuàng)新，改變了傳統(tǒng)金屬支架單純機械支撐的理念