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文檔簡介
1、蚌 埠 醫(yī) 學 院畢 業(yè) 論 文題目:富馬酸伊布利特的化學工藝探究 姓 名: 張俊 專 業(yè): 藥 學 指導教師: 霍 強 蚌埠醫(yī)學院教務(wù)處制2010年 3 月 20 日 目 錄一:中文摘要.二:英文摘要.三:論文正文前言.實驗材料實驗思路.實驗方法結(jié)論.參考文獻四:致謝.富馬酸伊布利特的化學工藝探究 張俊(蚌埠醫(yī)學院藥學系06級,蚌埠233030)【摘要】:目的:探索出一條制備抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特的化學合成方法,從而降低其合成的成本,優(yōu)化其合成的工藝與路線。方法:以苯胺作為起始原料, 總共經(jīng)過了磺酰化反應(yīng)、傅克反應(yīng)、縮合反應(yīng)、還原反應(yīng)以及成鹽反應(yīng)等共六步化學反應(yīng)合成了抗心律失常藥物-
2、富馬酸伊布利特, 總收率為32%(以甲磺酰苯胺計)。其化學工藝操作比較簡便, 而且此法收率比較高, 原料較容易得到, 而且適用于工業(yè)化生產(chǎn)。 結(jié)果:該種合成方法原料容易獲得,化學合成工藝路線比較短,總收率較傳統(tǒng)工藝高,并且適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。【關(guān)鍵詞】:抗心律失常藥物;富馬酸伊布利特; 化學工藝;合成。Ibutilide Fumarate explore the chemical processes Purposes:To explore a preparation of anti-arrhythmic drugs,Ibutilide Fumarate Chemical Synthesis,th
3、ereby reducing the cost of its synthesis,optimize the synthesis process and routeMethod: Aniline as the starting material,After a total of sulfonation reaction, Friedel-Crafts reaction, condensation reaction, reduction reaction and the reaction of salt into a six-step chemical reaction synthesis of
4、anti-arrhythmic drugs - Ibutilide Fumarate, with a total yield of 32% (in A sulfonyl aniline dollars). Of its relatively simple chemical process operation, but a relatively high yield of this method, raw materials more readily available, and it applies to industrial production.Results:The kinds of m
5、aterials readily available synthesis methods, chemical synthesis of relatively short route, the total yield is higher than the traditional process, and is suitable for industrial production.前言:繼續(xù)尋找安全且有效的抗心律失常藥物仍然是當前心血管藥物研究領(lǐng)域中的重要任務(wù)之一。心房顫動(房顫)、心房撲動(房撲)在臨床上是非常常見的心律失常。房撲、房顫可以引起心悸等癥狀。房撲、房顫伴有快速心室率時可以引起血流動
6、力學的變化,使血壓降低,并且使冠狀動脈灌注量減少。長期的房撲、房顫很容易使心房內(nèi)產(chǎn)生血栓和血栓脫落現(xiàn)象。1房撲、房顫還可以引起心臟結(jié)構(gòu)的變化(比如心房的擴大、心室變得肥厚等等),使得器質(zhì)性心臟病情加重。目前使房撲、房顫復(fù)律特別是快速復(fù)律的藥物尚且較少。近年來的研究表明新型抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特(ibutilide fumarate)是一種速效、安全的抗心律失常藥物,富馬酸伊布利特(ibutilide fumarate)是一種新近推出的類抗心律失常藥物,但其作用機制與其它的類抗心律失常藥是截然不同的,更與其它類抗心律失常藥物的作用機制不相同。它既是-腎上腺素受體拮抗劑的同系物,又是一種甲
7、基磺胺類化合物。富馬酸伊布利特僅供靜脈注射,主要用于快速轉(zhuǎn)復(fù)心房顫動(房顫,)/心房撲動(房撲,),尤其在治療房撲方面效果更為顯著。特別對快速終止房撲、房顫療效比較好。同時,伊布利特也是美國FDA第1個批準的靜脈應(yīng)用治療房撲、房顫的藥物。富馬酸伊布利特(ibutilide fumarate)是由美國普強公司( Pharmacia&Up johnCo1)研制開發(fā)出的一種新型離子通道活性III類抗心律失常藥物,其主要適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)復(fù)近期(病程90 d)發(fā)生的心房顫動或心房撲動,轉(zhuǎn)復(fù)成功率高于胺碘酮、普羅撲酮、普魯卡因酰胺和索他洛爾?;瘜W名為() -N -與 4- 4-(乙基庚基氨基) -1-羥丁基 苯
8、基甲磺酰胺富馬酸鹽。該藥物于1996 年首次在美國上市, 其商品名為Convert , 另在德國等11個國家上市。2在臨床上,其注射液主要應(yīng)用于心房顫動的治療以及心房撲動的轉(zhuǎn)復(fù)。富馬酸伊布利特具有延長復(fù)極的作用,因此一般將其歸入第類抗心律失常藥物。體外動物實驗結(jié)果表明富馬酸伊布利特可以延長兔心室肌的有效不應(yīng)期,當富馬酸伊布利特濃度為10-9 mol/L時,可以延長游離豚鼠心室肌的動作電位時間。整體動物實驗結(jié)果表明了富馬酸伊布利特可以終止犬動物模型的持續(xù)房撲和房顫,延長QT時間。富馬酸伊布利特尚可減少犬急性心肌梗死模型室顫和室速的發(fā)生率,并降低室顫時除顫閾值。當富馬酸伊布利特劑量為0.03 mg
9、/kg時可以延長AH時間、房室文氏周期長度、心房心室的有效不應(yīng)期、右室單相動作電位的時間以及校正的QT時間(QTc)。一項研究表明富馬酸伊布利特可以使得右房有效不應(yīng)期從202.2 ms延長到268.9 ms,右房單相動作電位時間從242.1 ms延長到323.6 ms,右室有效不應(yīng)期從234.5 ms延長到283.0 ms,右室單相動作電位時間從267.7 ms延長到340.2 ms,QTc時間從418.2 ms延長到514.6 ms。與索他洛爾不同的是,富馬酸伊布利特在各種心房起搏頻率下均可延長心房不應(yīng)期。臨床研究表明富馬酸伊布利特起效快,在10 分鐘內(nèi)快速靜脈滴注富馬酸伊布利特0.03 m
10、g/kg時或在8小時內(nèi)緩慢靜脈滴注0.1 mg/kg時,可以使QTc時間延長38%43%。QTc延長的幅度與富馬酸伊布利特的血漿濃度成正相關(guān)。伊布利特對QRS時間沒有明顯的影響。本藥對心率、血壓及其他血流動力學指標同樣無明顯的影響。富馬酸伊布利特不具有明顯的負性肌力作用。靜脈滴注本藥后,原有心功能不全者的心輸出量、肺動脈壓以及肺毛細血管楔嵌壓等均沒有明顯的變化。臨床應(yīng)用結(jié)果對富馬酸伊布利特的臨床研究開始于20世紀90年代初。在1991年,DiMarco采用安慰劑對照的方法,采用富馬酸伊布利特治療了17例持續(xù)房撲和19例持續(xù)房顫的患者,起始的劑量為0.005 mg/kg,在10分鐘內(nèi)滴完,無效者
11、隔5 分鐘后再滴注0.01 mg/kg。仍然無效者隔5分鐘后再次滴注富馬酸伊布利特0.02 mg/kg。本藥的劑量為0.005 mg/kg時,有10%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律,累計劑量為0.015 mg/kg時,50%患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律,當累計劑量為0.035 mg/kg時,有90%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)楦]性節(jié)律。所有的患者QTc時間均有不同程度的延長。通過這個實驗,可以清晰的表現(xiàn)出富馬酸伊布利特在轉(zhuǎn)復(fù)房顫房撲治療中的有效性3。富馬酸伊布利特(Ibutilide Fumarate)藥物可以改變心律失常發(fā)作、抑制心律失常激發(fā)因素,富馬酸伊布利特具有良好的應(yīng)用前景以及重要的學術(shù)價值。實驗材料:實驗思路:傳統(tǒng)的合
12、成路線大多數(shù)是以甲磺酰苯胺作為起始的原料, 在無水三氯化鋁的催化下, 與丁二酸酐經(jīng)過Friedel-Crafts反應(yīng)制得4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸, 4-氧代-4-(4-甲磺酰胺基苯基)丁酸在N ,N -二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑的催化下與N -乙基庚胺發(fā)生縮合反應(yīng)得到苯基丁酰胺,經(jīng)過四氫鋁鋰的還原之后, 再與富馬酸發(fā)生成鹽反應(yīng),從而制得了抗心律失常藥物-富馬酸伊布利特, 總收率為17. 6%。4以上所述合成路線為本文基礎(chǔ),在此基礎(chǔ)上,本文對各步反應(yīng)條件進行了優(yōu)化與改進。本文是以苯胺作為起始原料,通過苯胺、甲磺酰氯、甲苯三者反應(yīng)直接制得甲磺酰苯胺,很大程攝氏度的解決了目前
13、國內(nèi)市場上尚無甲磺酰苯胺工業(yè)品供應(yīng)的問題;傳統(tǒng)工藝以二硫化碳作為反應(yīng)溶劑, 無水AlCl3 作為反應(yīng)催化劑來進行Friedel-rafts反應(yīng), 收率為40% , 而本文則改用二氯甲烷作為反應(yīng)溶劑, 并在油浴回流的條件下反應(yīng)24h, 收率可達到52.7%;傳統(tǒng)的化學工藝大都是采用正庚胺經(jīng)亞磷酸二乙酯保護后, 與溴乙烷進行N -烴化反應(yīng), 然后再在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)除去保護基來制得溴庚烷。5但是,正庚胺目前在國內(nèi)市場上尚無生產(chǎn), 而且其進口產(chǎn)品的價格又非常之高。相比之下,本文采用乙胺鹽酸鹽和溴庚烷、氫氧化鈉、無水乙醇直接制得溴庚烷,大大降低了其合成成本,而且使其合成步驟更加簡單與合理。6 實
14、驗方法:1. 甲磺酰苯胺的合成將苯胺(150g,1.61mol)加入1000ml的三頸瓶內(nèi),在冰浴條件攪拌下加入甲苯500ml,并且控制反應(yīng)溫度保持在60攝氏度以下,然后,滴加甲磺酰氯(92.25g,0.805mol),5分鐘后,溶液變得渾濁而且顏色變得較淺。滴畢后,有大量的白色固體出現(xiàn),此時攪拌較為困難,在室溫條件下攪拌3小時,并于第二日處理反應(yīng)后的產(chǎn)物,將其過濾,并用水充分洗滌三次,干燥之后,得到白色固體95g(收率為71.4%)。熔點為92攝氏度-95攝氏度,以熔點與薄層層析(GF254硅膠板,二氯甲烷:甲醇/50:1為展開劑)來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。該步反應(yīng)的化學反應(yīng)式如下圖所示:2.N-乙
15、基庚胺的合成向1000ml的三口燒瓶中加入乙胺鹽酸鹽(81.5g,0.5mol),無水乙醇200ml,在冰浴攪拌的條件下使溫度降至10攝氏度以下,分三次加入氫氧化鈉共40g,加畢之后,出現(xiàn)白色乳狀物并且此時攪拌困難。攪拌2小時,將其過濾,將濾液轉(zhuǎn)入到另一個干凈的1000ml三口瓶當中,加入溴庚烷(89.5g,0.5mol),混合液的顏色為淺黃色,在室溫條件下攪拌一周。先在60攝氏度的條件下減壓蒸去乙醇等低沸點溶劑,(若室內(nèi)溫攝氏度比較低,殘留物為固體物)向剩余物中加入200mL10%的氫氧化鈉溶液溶解,上層為橙黃色的油狀物,下層為水相。7用一個1000ml的分液漏斗進行分液,保留其有機相。然后
16、對有機相進行油浴加熱,控制其外溫為140攝氏度,減壓蒸餾,收集116攝氏度時的餾分(收集溫攝氏度視當時真空攝氏度而定)28g。該步反應(yīng)的化學反應(yīng)式如下圖所示:CH3CH2NH2+CH3(CH2)5CH2Br C2H5NHC7H15+HBr3.苯基丁酸的合成在裝有機械攪拌、冷凝管(連有干燥管),溫度計的1000ml三口瓶中加入二氯甲烷750ml,在不斷攪拌的狀態(tài)下加入無水三氯化鋁270g,冰浴降溫直至0攝氏度,加入丁二酸酐(54g,0.54mol),攪拌30分鐘后,分兩次加入甲磺酰苯胺(90g,0.525mol),再攪拌30分鐘之后,將冰浴撤去,并在油浴環(huán)境的條件下回流24小時,于第二日處理反應(yīng)
17、物,傾去二氯甲烷后,將冰水緩慢地倒入到反應(yīng)瓶中,并在冰浴中攪拌成為灰白色漿狀物,抽濾得到灰白色固體。用水洗兩次(325ml*2),用10%的碳酸鈉溶液將白色固體溶解,調(diào)節(jié)PH值到10得到咖啡色的濾液。抽濾,濾液采用二氯甲烷萃取共兩次(150*2),保留其水相,用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH值到1得到白色漿狀物,抽濾,用水充分洗滌,得到白色固體。在90攝氏度的真空條件下干燥后,得到75g,收率為52.7%。熔點為198攝氏度-200攝氏度,以熔點來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。該步反應(yīng)的化學反應(yīng)式如下圖所示:4.苯基丁酰胺的合成(1)向已加入苯基丁酸(48g,0.177mol)的三口瓶中加入四氫呋喃400ml、冰浴攪拌降溫
18、直至5攝氏度。加入1-羥基苯并三唑(23.8g,0.177mol),N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)60g,在冰浴條件下攪拌1小時,再加入乙基庚胺(33g,0.227mol),冰浴條件下攪拌30分鐘后,將冰浴撤去,室溫條件下攪拌過夜。于第二日處理反應(yīng)產(chǎn)物,過濾,采用四氫呋喃洗滌濾餅,待濾液至50攝氏度時濃縮至干,用500ml的二氯甲烷溶解濃縮后的產(chǎn)物,依次用5%的鹽酸、5%的碳酸鈉溶液各200ml,洗滌兩次,水洗兩次,采用無水硫酸鈉干燥。干燥后過濾,并濃縮濾液,采用無水乙醇500ml溶解結(jié)晶一次,將所得固體烘干之后,得到白色固體50g,收率為47.8%。(2)硅膠柱層析提純將200g硅膠直接
19、加入一色譜柱,然后在其中加入50g苯基丁酰胺固體,用二氯甲烷作為流動相沖注。當有樣品流出得時候,用一錐形瓶接受樣品,薄層層析(GF254硅膠板,二氯甲烷作為展開劑)分析所接樣品的純攝氏度,出現(xiàn)單一斑點,為所回收樣品。收集完畢后,濃縮至干,得到油狀物(顏色較柱層析前淺)50g,用乙酸乙酯與石油醚(60攝氏度-90攝氏度)(80ml:80ml)溶解,室溫條件下結(jié)晶,過濾,并用石油醚洗滌兩次,抽干,真空干燥(50攝氏度)三小時。得到灰白色固體22g,測熔點:103.4攝氏度-104.5攝氏度。以熔點與薄層層析(GF254硅膠板。二氯甲烷作為展開劑)來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。8該步反應(yīng)的化學反應(yīng)式如下圖所示:
20、5.伊布利特的合成向冰浴攪拌條件下的盛有160ml四氫呋喃的1000ml三口瓶中加入四氫鋁鋰5.7g,降溫至0攝氏度,滴加溶有酰胺的四氫呋喃(20g/160ml).滴加完畢后,在0攝氏度溫度下攪拌3小時,滴加飽和酒石酸鉀鈉溶液直至沒有氣泡產(chǎn)生,然后再加入等倍量體積的水,溶液呈淺黃色,放置過夜,于第二日處理反應(yīng)產(chǎn)物。過濾得到黃色濾液,用400ml乙酸乙酯萃取,保留其有機相,并用水洗三次,采用無水硫酸鈉干燥。過濾后,減壓蒸去乙酸乙酯得到油狀物15g,收率為77.3%。以薄層層析(GF254硅膠板,以乙酸乙酯作為展開劑,酰胺斑點在上,伊布利特斑點在下)來控制產(chǎn)品的質(zhì)量。該步反應(yīng)的化學反應(yīng)式如下圖所示:6.成鹽反應(yīng)將15g樣品與富馬酸以2.2:1的摩爾比在無水乙醇中發(fā)生成鹽反應(yīng)。溶解,在室溫條件下攪拌一小時,TLC控制反應(yīng)完全后,減壓濃縮除去乙醇后,再加入90ml丙酮溶解,采用活性炭脫色,過濾。冷卻至室溫,放入冰箱析晶,在真空干燥后得到白色粉末狀固體10g。再將白色粉末狀固體10g用200ml丙酮溶解后,緩慢降溫,于室溫靜止放置。在第二日緩慢傾去上層的渾濁液,將緊貼于瓶壁的固體刮下,真空烘干,得到白色塊狀固
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