擬膽堿藥和抗膽堿藥CholinergicandAnti

1、傳出神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)系統(tǒng) 乙乙酰酰膽膽堿堿N膽膽堿堿受受體體無無神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)乙乙酰酰膽膽堿堿N膽膽堿堿受受體體去去甲甲腎腎上上腺腺素素乙乙酰酰膽膽堿堿乙乙酰酰膽膽堿堿腎腎上上腺腺素素能能受受體體M膽膽堿堿受受體體N膽膽堿堿受受體體效效應應器器骨骨骼骼肌肌神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)神神經(jīng)經(jīng)節(jié)節(jié)自自主主神神經(jīng)經(jīng)運運動動神神經(jīng)經(jīng)CNS傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)的作用環(huán)節(jié)擬膽堿藥和抗膽堿藥擬膽堿藥和抗膽堿藥Cholinergic and Anticholinergic Drugsn第一節(jié)第一節(jié) M受體激動劑受體激動劑n第二節(jié)第二節(jié) 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑n第三節(jié)第三節(jié) M受體拮抗劑受體

2、拮抗劑n第四節(jié)第四節(jié) N受體拮抗劑受體拮抗劑第一節(jié)第一節(jié) M受體激動劑受體激動劑muscarinic receptor agonists nM受體的結構及功能受體的結構及功能 nM受體激動劑的臨床應用受體激動劑的臨床應用 n膽堿酯類膽堿酯類M受體激動劑受體激動劑 n生物堿類生物堿類M受體激動劑受體激動劑n選擇性選擇性M受體亞型激動劑受體亞型激動劑 乙酰膽堿受體的分類乙酰膽堿受體的分類nM受體：受體：M1，M2，M3，M4，M5n N受體：受體：N1，N2OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotineM受體的結構受體的結構- G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體 人類人類M1受體

3、演繹序列受體演繹序列 2000年發(fā)表視紫紅質三維結構年發(fā)表視紫紅質三維結構 Palczewski K, et al. Crystal Structure of Rhodopsin: A G Protein-coupled Receptor. Science 2000; 289: 739745. ACh與與M1受體相互作用模式俯視圖受體相互作用模式俯視圖 N+O 1234567D105T189Y381M受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結合的負離子位點受體上與乙酰膽堿季銨陽離子結合的負離子位點Asp105位于第三跨膜區(qū)，與?；嗷プ饔玫奈挥诘谌缒^(qū)，與?；嗷プ饔玫腡hr189位于第五跨膜位于第五跨膜

4、區(qū)，與乙基橋相互作用的區(qū)，與乙基橋相互作用的Tyr381位于第六跨膜區(qū)。位于第六跨膜區(qū)。 M受體激活后的信號轉導受體激活后的信號轉導 GDP GTP GTP + GDP +GDPGTPAChreceptorPia subunitGTPaseactivityphospholipase Cadenylyl cyclaseCa2+ channelcAMPcGPMIPDGCa2+effectorsecond massengersM受體激動劑的臨床應用受體激動劑的臨床應用nM樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、樣作用：引起心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平

5、滑肌松弛，呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。增加。nM受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。受體激動劑屬于直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥。nM受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降受體激動劑主要用于手術后腹氣漲、尿潴留；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部低眼內(nèi)壓，治療青光眼；治療阿爾茨海默癥；大部分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于分膽堿受體激動劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。止痛。膽堿酯類膽堿酯類M受體激動劑受體激動劑 氯貝膽堿氯貝膽堿Bethane

6、chol Chloride （）（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3乙酰膽堿結構改造乙酰膽堿結構改造 nACh對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產(chǎn)生副作用。對所有膽堿能受體部位無選擇性，導致產(chǎn)生副作用。nACh為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用為季銨結構，不易透過生物膜，因此生物利用度極低。度極低。nACh化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易化學穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。被水解或膽堿酯酶催化水解，失

7、去活性。 OOCH3N+(CH3)3膽堿酯類膽堿酯類M受體激動劑的構效關系受體激動劑的構效關系 ON+O以兩個碳原子長度為最好若有甲基取代，N樣作用大為減弱，M樣作用與乙酰膽堿相當帶正電荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降氮上以甲基取代為最好，若以氫或大基團如乙基取代則活性降低，若三個乙基則為抗膽堿活性若有甲基取代可阻止膽堿酯酶的作用，延長作用時間，且N樣作用大于M樣作用被乙基或苯基取代活性下降五原子規(guī)則五原子規(guī)則氨甲?；〈辊ユI穩(wěn)定氨甲酰基取代使酯鍵穩(wěn)定膽堿酯類膽堿酯類M受體激動劑受體激動劑名稱名稱 結構式結構式 臨床應用臨床應用 乙

8、酰膽堿乙酰膽堿Acetylcholine 醋甲膽堿醋甲膽堿Methacholine 口腔粘膜干燥癥；口腔粘膜干燥癥；支氣管哮喘診斷劑支氣管哮喘診斷劑 卡巴膽堿卡巴膽堿Carbachol 青光眼；縮瞳青光眼；縮瞳 氯貝膽堿氯貝膽堿Bethanechol 腹氣脹；尿潴留腹氣脹；尿潴留 OOCH3N+(CH3)3OOH3CN+(CH3)3 Cl-CH3OOH2NN+(CH3)3 Cl-OOH2NN+(CH3)3 Cl-CH3Bethanechol的手性的手性S-異構體的活性大大高于異構體的活性大大高于R-異構體異構體 CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S

9、-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol生物堿類生物堿類M受體激動劑受體激動劑名稱名稱 結構式結構式 臨床應用臨床應用 毒蕈堿毒蕈堿Muscarine 毛果蕓香堿毛果蕓香堿Pilocarpine 青光眼青光眼 檳榔堿檳榔堿Arecoline驅絳蟲藥，驅絳蟲藥，瀉藥瀉藥OH3CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O生物堿類生物堿類M受體激動劑受體激動劑 毛果蕓香堿毛果蕓香堿 Pilocarpine 叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質子化的叔胺類化合物。但在體內(nèi)仍以質子化的季銨正離子為活性形式。季銨正離子為活性形式。NNOH3CCH3OPilocarpine

10、的穩(wěn)定性的穩(wěn)定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH, H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果蕓香酸鈉鹽異毛果蕓香堿Pilocarpine的衍生藥物的衍生藥物NNH3CCH3OOROR前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性前藥：生物利用度，化學穩(wěn)定性氨甲酸酯類似物氨甲酸酯類似物 ：長效：長效NNNOH3CCH3O選擇性選擇性M受體亞型激動劑受體亞型激動劑n西維美林西維美林 Cevimeline （M1/M3 ） 2000年上市，口腔干燥癥年上市，口腔干燥癥 n呫諾美林呫諾美林 Xanomeline （M1 ） 阿爾茨海默病阿爾茨海默病 NSOCH3NNSNOCH

11、3CH3第二節(jié)第二節(jié) 乙酰膽堿酯酶抑制劑乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors n乙酰膽堿酯酶的結構及其水解乙酰膽堿的乙酰膽堿酯酶的結構及其水解乙酰膽堿的機理機理n可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑不可（難）逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n乙酰膽堿酯酶復活劑乙酰膽堿酯酶復活劑ACh的生物合成、貯存、釋放和攝取的生物合成、貯存、釋放和攝取 cholinergic nerve terminalsynapticcleftReceptorAChAChAChCholine+AcetateAChCholine+Acetyl-

12、CoAHA123456AChEAChCholineCholineLAphosphorylcholineCa2+乙酰膽堿的生物合成及降解乙酰膽堿的生物合成及降解 CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)3Acetic acidCholine乙酰膽堿酯酶的結構乙酰膽堿酯酶的結構 n蛇毒素蛇毒素Fascic

13、ulin與與鼠乙酰膽堿酯酶復鼠乙酰膽堿酯酶復合物二聚體的條帶合物二聚體的條帶結構結構 乙酰膽堿酯酶的結構乙酰膽堿酯酶的結構 n乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結構最乙酰膽堿酯酶單體為橢球型分子，其分子結構最顯著的特點是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽顯著的特點是在表面有一向內(nèi)凹陷的深而窄的峽谷。谷。n其催化三聯(lián)體的構成（其催化三聯(lián)體的構成（Ser-His-Glu）與通常絲氨酸蛋）與通常絲氨酸蛋白酶（白酶（Ser-His-Asp）有所不同。）有所不同。n AChE活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：活性中心位于谷底，由三個主要區(qū)域組成：n酯解部位酯解部位n陰離子部位陰離子部位n疏水性區(qū)域疏水

14、性區(qū)域乙酰膽堿結合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷乙酰膽堿結合于鼠乙酰膽堿酯酶活性中心峽谷 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制 N+OCCH3ONHNHis-OCGluOSerOHN+OHNHNHis-OCGluOSerOCCH3ONHNHis-OCGluOSerOOHHCH3CONHNHis-OCGluOSerOHACh-AChE可逆復合物可逆復合物 乙?；敢阴；?廣義堿催化乙廣義堿催化乙?；傅乃怩；傅乃?游離酶游離酶 乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制乙酰膽堿酯酶催化乙酰膽堿水解機制 B(CH3)3N+OHA(CH3)3N+OCH3HO O SerACh

15、E(CH3)3N+OCH3OAChE SerOH O SerAChEOH3C+AChE SerOH +OOHH3C可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑n生物堿類：毒扁豆堿生物堿類：毒扁豆堿 n季銨類：溴新斯的明季銨類：溴新斯的明n叔胺類：鹽酸多奈哌齊叔胺類：鹽酸多奈哌齊 n其他類其他類可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑 溴新斯的明溴新斯的明Neostigmine Bromiden3-(Dimethylamino) carbonyloxy-N, N, N-trimethyl-benzenaminium bromide n用于重癥肌無力和術后腹氣脹及尿潴留。用于重癥肌無力

16、和術后腹氣脹及尿潴留。 N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3Neostigmine Bromide的結構特點的結構特點ONON+氨甲酸酯芳環(huán)部分季銨堿部分. X-X = -Br, -CH3SO4Neostigmine Bromide的代謝的代謝 主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化主要代謝物是酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨，具羥基苯基三甲銨，具有與有與Neostigmine相似但較弱的活性相似但較弱的活性 N+(CH3)3 Br - HONeostigmine與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程與乙酰膽堿酯酶的相互作用過程 OH (CH3)2NOCN+(CH3)3 Br -HOSerO (CH3)2

17、NOAChEN+(CH3)3 Br -O (CH3)2NOAChE-Ser-OH + H2OAChE-Ser-OH+Neostigmine Bromide的發(fā)現(xiàn)的發(fā)現(xiàn)NNOOHNH3CCH3CH3CH3毒扁豆堿Physostigmine用用芳芳香香胺胺代代替替三三環(huán)環(huán)結結構構引引入入季季銨銨離離子子，增增強強與與酶酶的的結結合合，降降低低中中樞樞作作用用二二甲甲氨氨基基甲甲酸酸酯酯更更穩(wěn)穩(wěn)定定Neostigmine Bromide同型藥物同型藥物N+(CH3)3 Br - ONOH3CCH3 Br - NOON(CH3)2CH3NOON(CH3)2 Br - +ON(CH3)3N+OCH3(C

18、H2)10NON+(CH3)3CH3O. 2Br-溴新斯的明溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴吡斯的明溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide 芐吡溴銨芐吡溴銨 Benzpyrinium Bromide 地美溴銨地美溴銨 Demecarium Bromide 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥-抗抗AD藥藥（不是膽堿酯酶的底物）（不是膽堿酯酶的底物）NNH2N(CH3)2 CH3ONO H3CCH3OCH3OCH3ON他克林他克林 Tacrine 多奈哌齊多奈哌齊 Donepezil 卡巴拉汀卡巴拉汀 Rivastigmine 非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥非經(jīng)

19、典的抗膽堿酯酶藥-抗抗AD藥藥NOH CH3OOCH3H3CCH3HNONH2加蘭他敏加蘭他敏 Galantamine 石杉堿甲石杉堿甲 Huperzine A 美曲膦酯美曲膦酯 Metrifonate pOHOOCH3OCH3ClClClOClClpOOCH3OCH3敵敵畏敵敵畏 Dichlorvos，DDVP 第三節(jié)第三節(jié) M受體拮抗劑受體拮抗劑 muscarinic receptor antagonists n可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心汗腺、胃

20、液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛等。 n天然茄科生物堿類及其半合成類似物天然茄科生物堿類及其半合成類似物 n合成合成M受體拮抗劑受體拮抗劑 茄科生物堿類茄科生物堿類M受體拮抗劑受體拮抗劑 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿樟柳堿Anisodine NOOCH3OHOOH硫酸阿托品硫酸阿

21、托品Atropine Sulphate . H2SO4 . H2ONOOHOCH32托品（莨菪醇）托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）托品酸（莨菪酸）酯酯穩(wěn)定性（堿性易水解）穩(wěn)定性（堿性易水解）代謝代謝鑒別反應（托品酸鑒別反應（托品酸Vitali反應）反應）托品托品Tropine的立體化學的立體化學N12345678NOHHNOHH椅式構象椅式構象船式構象船式構象托烷（莨菪烷）托烷（莨菪烷）Tropane有兩個手性碳原子有兩個手性碳原子C-1和和C-5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有托品有3個手性碳原子個手性碳原子C-1、C-3和和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。，由于內(nèi)消旋也

22、無旋光性。 托品酸的立體化學托品酸的立體化學NOOCH3OHH* 天然：天然：S-(-)-托品酸托品酸 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生 消旋化，消旋化， 故故Atropine為外消旋體。為外消旋體。 左旋體抗左旋體抗M膽堿作用比消旋體強膽堿作用比消旋體強2倍倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體左旋體的中樞興奮作用比右旋體 強強850倍，毒性更大倍，毒性更大 所以臨床用更安全、也更易制備的所以臨床用更安全、也更易制備的 外消旋體。外消旋體。 茄科生物堿類的中樞作用：氧橋茄科生物堿類的中樞作用：氧橋 ，羥基，羥基 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托

23、品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿樟柳堿Anisodine NOOCH3OHOOH Atropine的半合成類似物的半合成類似物R = -CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃胃腸腸道道R = -CH(CH3)2 異丙托溴銨 Ipratropium Bromide，支氣管后馬托品Homatropine 眼科. Br-N+OOHOH3CRNCH3OOHOScopolamine的半合成類似物的半合成類似物R = -CH3 甲溴東莨菪堿 Scopolamine MethobromideR = -

24、C2H5 氧托溴銨 Oxitropium BromideR = -C4H9 丁溴東莨菪堿 Scopolamine Butylbromide. Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH. Br -噻托溴銨Tiotropium Bromide支氣管支氣管胃腸道胃腸道M1，M3，長效吸入劑，長效吸入劑合成合成M受體拮抗劑受體拮抗劑NCH3O COCHCH2OHAtropine藥效基本結構：氨基乙醇酯藥效基本結構：氨基乙醇酯 酰基上的大基團：阻斷?；系拇蠡鶊F：阻斷M受體功能受體功能 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受體拮抗劑的結構通式受體拮抗劑的結構通式合成合成M受體

25、拮抗劑的構效關系受體拮抗劑的構效關系1、R1和和R2部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力部分為較大基團，通過疏水性力或范德華力與與M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。當當R1和和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和和R2也可以稠合也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團不能過大，如R1和和R2為為萘基時則無活性。萘基時則無活性。CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受體拮抗劑的構效關系受體拮抗劑的構效關系

26、2、R3可以是可以是H，OH，CH2OH或或CONH2。由于。由于R3為為OH或或CH2OH時，可通過形成氫鍵使與受體結合增強，時，可通過形成氫鍵使與受體結合增強，比比R3為為H時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)時抗膽堿活性強，所以大多數(shù)M受體強效拮受體強效拮抗劑的抗劑的R3為為OH。 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成M受體拮抗劑的構效關系受體拮抗劑的構效關系3、X是酯鍵是酯鍵-COO- 氨基醇酯類氨基醇酯類 X是是-O- 氨基醚類氨基醚類 將將X去掉且去掉且R3為為OH 氨基醇類氨基醇類 將將X去掉且去掉且R3為為H，R1為酚苯基為酚苯基 氨基酚類氨基酚類 X是酰胺或將是酰胺或將X去掉且

27、去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類為甲酰胺，氨基酰胺類 CR1R3R2X(C)nN+R4R5OON+CH3CH3OHBr -ONCH3CH3CH3NOHOHH3CHNCH3CH3H3CH3CNOOHCH3N. I-N+H3CCH3CH3CH3NH2OH3C格隆溴銨格隆溴銨 奧芬那君奧芬那君 丙環(huán)定丙環(huán)定 托特羅定托特羅定 托吡卡胺托吡卡胺 異丙碘銨異丙碘銨 合成合成M受體拮抗劑的構效關系受體拮抗劑的構效關系4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。R4、R5通常通常以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。以甲基、乙基或異丙基等較小的烷基為好。N上取代上取代基也可形成雜環(huán)。

28、基也可形成雜環(huán)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈為最好，碳鏈長度一般在長度一般在24個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消個碳原子之間，再延長碳鏈則活性降低或消失。失。CR1R3R2X(C)nN+R4R5溴丙胺太林溴丙胺太林Propantheline Bromide nN-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl-2- propanaminium bromide nPropantheline中樞副作用小，外周抗中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與膽堿作用與

29、Atropine類似，及弱類似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點是對胃腸道平滑肌有選擇性，主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。 Br -OOONH3CCH3CH3CH3CH3+Synthesis of Propantheline Bromide Br -OOONH3CCH3CH3CH3CH3+OOOOHCOOHClC6H5OHNaOH, CuCOOHOH2SO4Zn, NaOHNaCNCH2COOHOCN1) NaOH2) HClOCOOHHOCH2CH2N(CH(CH3)2)2CH3BrOOONH3

30、CCH3CH3CH3M受體亞型選擇性拮抗劑受體亞型選擇性拮抗劑 HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌侖西平哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平替侖西平 Telenzepine M1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 M受體亞型選擇性拮抗劑受體亞型選擇性拮抗劑 奧騰折帕奧騰折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2 ，竇性心動過緩，心傳導阻滯，竇性心動過緩，心傳導阻滯 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3CM受體亞型選擇性拮抗劑受體亞型選擇性拮抗劑 索非那新索非那新 Solifenacin 達

31、非那新達非那新 Darifenacin M3 ，尿頻、尿失禁，尿頻、尿失禁 NOONNOH2NO第四節(jié)第四節(jié) N受體拮抗劑受體拮抗劑 nicotinic receptor antagonists nN受體的結構及功能受體的結構及功能n神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主受體，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。 n神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運動終板膜上的板膜上

32、的N2受體結合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接受體結合，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。頭處的傳遞，導致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。N受體的結構受體的結構 n配體門控受體家族，本身既是受體，又是離配體門控受體家族，本身既是受體，又是離子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質為子通道。神經(jīng)節(jié)和腎上腺髓質為N1受體亞受體亞型，骨骼肌為型，骨骼肌為N2受體亞型。受體亞型。n由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨由五個亞基圍成一個百合花瓣狀的中部較細的跨細胞膜通道。隨分布不同五個亞基的類型和數(shù)目細胞膜通道。隨分布不同五個亞基的類型和數(shù)目有所不同。有所不同。n每一個亞基都有四

33、段疏水性的跨膜區(qū)（每一個亞基都有四段疏水性的跨膜區(qū)（M1-M4），第二跨膜區(qū)），第二跨膜區(qū)M2在通道內(nèi)壁表面。在通道內(nèi)壁表面。N受體受體5個亞基及其跨膜結構個亞基及其跨膜結構 乙酰膽堿激動乙酰膽堿激動N受體打開離子通道的機制受體打開離子通道的機制 在每個在每個 亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結合位點，當乙亞基上各有一個高親和性的乙酰膽堿結合位點，當乙酰膽堿與這兩個位點結合后，離子通道發(fā)生變構，從關閉狀態(tài)酰膽堿與這兩個位點結合后，離子通道發(fā)生變構，從關閉狀態(tài)變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生變?yōu)殚_放狀態(tài)，產(chǎn)生Na、Ca2內(nèi)流，內(nèi)流，K外流，使細胞膜去極外流，使細胞膜去極化，從而發(fā)揮相應功能?；?，從而發(fā)揮相應功

34、能。 神經(jīng)肌肉阻斷劑神經(jīng)肌肉阻斷劑neuromuscular blocking agentsn去極化型（去極化型（depolarizing）肌松藥與）肌松藥與N2受體結合并受體結合并激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，激動受體，使終板膜及鄰近肌細胞膜長時間去極化，阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。阻斷神經(jīng)沖動的傳遞，導致骨骼肌松弛。 n非去極化型（非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿）肌松藥和乙酰膽堿競爭，與競爭，與N2受體結合，因無內(nèi)在活性，不能激活受受體結合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結合及去極

35、受體的結合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥?；饔茫构趋兰∷沙冢虼擞址Q為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉。nondepolarizing neuromuscular blocking agents n生物堿類生物堿類N受體拮抗劑受體拮抗劑 n氯筒箭毒堿氯筒箭毒堿 n四氫異喹啉類四氫異喹啉類N受體拮抗劑受體拮抗劑 n苯磺阿曲庫銨苯磺阿曲庫銨 n甾類甾類N受體拮抗劑受體拮抗劑 n泮庫溴銨泮庫溴銨 氯筒箭毒堿氯筒箭毒堿Tubocurarine Chloride n化學結構屬雙化學結構屬雙-1-芐基四芐基四氫異喹啉類，為單季銨氫異喹啉類，為單季銨結構，

36、另一氮原子為叔結構，另一氮原子為叔胺鹽。胺鹽。n臨床上第一個非去極化型臨床上第一個非去極化型肌松藥，作用較強，但毒肌松藥，作用較強，但毒副作用大，已少用?，F(xiàn)制副作用大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手成注射液用于腹部外科手術。術。 H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+. 2Cl- . 5H2O氯筒箭毒堿氯筒箭毒堿Tubocurarine Chloride n有兩個手性中心（有兩個手性中心（a和和b），有），有活性的右旋體活性的右旋體a為為S-構型，構型，b為為R-構型，構型，a和和b上的各一個氫原子上的各一個氫原子互呈反式?；コ史词健分子中芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)分子中

37、芳香環(huán)系對四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個分子呈折平面呈垂直取向，整個分子呈折疊構象。疊構象。n甲基化得到的雙季銨結構，作甲基化得到的雙季銨結構，作用強于單季銨用強于單季銨9倍。兩個季銨氮倍。兩個季銨氮原子間隔原子間隔1012個碳原子是活性個碳原子是活性必需的。必需的。H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+. 2Cl- . 5H2Oab生物堿類生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化受體拮抗劑的優(yōu)化n目的：保持或強化活性，降低毒性目的：保持或強化活性，降低毒性n保留藥效結構保留藥效結構n雙季銨結構雙季銨結構 n兩個季銨氮原子間相隔兩個季銨氮原子間相隔1012個原子個原子 n季銨氮原子上有

38、較大取代基團季銨氮原子上有較大取代基團 n含有芐基四氫異喹啉結構含有芐基四氫異喹啉結構 n軟藥原理，加速藥物代謝軟藥原理，加速藥物代謝 Hofmann消除反應消除反應 XCHCH2N+R3H-OHX=H：pH 1214, 100oC或X=吸電子基團：pH 7.4, 37oCH2O + XCH=CH2 + NR3生物堿類生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化受體拮抗劑的優(yōu)化 以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結構為母體，以分子內(nèi)對稱的含四氫異喹啉的雙季銨結構為母體，在季銨氮原子的在季銨氮原子的 位上引入吸電子的酯基位上引入吸電子的酯基 +N H3COH3COOCH3H3COO(CH2)nOOCH3NOOCH

39、3OCH3OCH3OCH3H3C.2I-A (n=2)B (n=5)苯磺阿曲庫銨苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate +NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-. 2避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一避免了對肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷蓄積中毒問題。其非去極化型肌松作用強度約為大缺陷蓄積中毒問題。其非去極化型肌松作用強度約為d-Tubocurarine Chloride的的1.5倍，起效快（倍，起效快（12 min），維持時間短（約），維持時間短（約半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。半小時），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。Atracurium 的主要代謝方式：的主要代謝方式：a: Hofmann消除反應消除反應 b: 酯水解反應酯水解反應 baNOOCH3OCH3OCH3OCH3H3CHO+NH3C