多中心雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究評(píng)價(jià)左乙拉西坦添加治療

1、多中心雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的臨床研究評(píng)價(jià)左乙拉西坦添加治療難治性部分性癲癇發(fā)作的療效及安全性吳洵昳* 洪震作者單位：200040，上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所 吳遜 吳立文 趙忠新 王學(xué)峰 周東 呂傳真摘要 目的 評(píng)價(jià)左乙拉西坦（LEV）作為添加用藥治療難治性部分性癲癇發(fā)作的臨床療效及安全性。 方法 雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心平行設(shè)計(jì)添加治療202例平均年齡32.8±12.7歲、確診為有癲癇部分性發(fā)作的患者（ITT人群）被隨機(jī)分配入LEV治療組（N=102）與安慰劑組（N=100），回顧8周基線期的癲癇發(fā)作情況后，進(jìn)入逐量加藥期，初始研究用藥劑量為500mg bid

2、，2周后增加至1000mg bid，4周后加量至1500mg bid，隨后維持該劑量治療12周，最后逐漸減量并轉(zhuǎn)入LEV開(kāi)放治療期。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)包括16周治療期每周癲癇部分性發(fā)作頻率的變化，藥物治療50%有效率，總體臨床療效評(píng)估及藥物不良反應(yīng)。 結(jié)果 16周治療期內(nèi)LEV組每周癲癇部分性發(fā)作頻率明顯減少，相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)為26.8%，每周部分性發(fā)作頻率相對(duì)基線期下降的相對(duì)百分?jǐn)?shù)在LEV組與安慰劑組的組間差異為42.2%，LEV組癲癇部分性發(fā)作的治療50%有效率為55.9%，相對(duì)安慰劑組的OR值為3.6，LEV組有11例患者治療后無(wú)發(fā)作，上述各項(xiàng)指標(biāo)的組間差異均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<

3、0.001)。LEV組與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相當(dāng)，LEV組的主要不良事件為嗜睡、頭暈、無(wú)力、血小板減少。 結(jié)論 LEV作為添加用藥治療成人難治性部分性癲癇發(fā)作，可以顯著減少癲癇發(fā)作頻率，安全性好。關(guān)鍵詞 抗癲癇藥物； 左乙拉西坦；癲癇；添加治療Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Levetiracetam as Add-on Therapy in Patients with Refractor Partial SeizuresWU Xun-yi*, HONG Zhen1, WU Xun, Wu

4、li-wen, ZHAO Zhong-xin, WANG Xue-feng, ZHOU Dong, LV Chuan-zhen*Institue of Neurology, Huashan Hospital, Fudan University, Shanghai, 200040, ChinaAbstract Purpose To evaluate the efficacy and tolerability of levetiracetam (LEV, Keppra) as add-on therapy in patients with refractory partial seizures.

5、Methods In this Chinese multicenter, double-blind, randomized ,placebo-controlled trial, LEV was compared with placebo as add-on therapy in 202 patients(intent-to treat (ITT) population) at least 16 years old ( mean, 32.8±12.7 years) with uncontrolled partial-onset seizures were enrolled .All p

6、atients entered an 8-week baseline period followed by a 4-week titration interval and a 12-week maintenance period. Patients initially received LEV 500mg bid, and increase to 1000mg bid after 2 weeks, and to 1500mg bid after another 2 weeks. The main outcome measure were reduction in seizure frequen

7、cy, the 50% responder rate, globle evaluation scale (GES), and adverse events. Results During the 16 weeks of the trial, LEV significantly decreased the seizure frequency compared with placebo, with reduction over placebo of 26.8%, the median percentage reduction in seizure frequency from baseline w

8、as 55.95% for LEV, and 13.73% for placebo. 55.9% of patients experienced a 50% reduction in the seizure frequency in LEV group, compared with 26.0% of patients in the placebo group, 11 (10.8%) patients in LEV group demonstrated a100% seizure reduction. The most common adverse events were somnolence,

9、 dizziness, asthenia and thrombocytopenia. These events were predominantly mild in nature. Conclusions These results provide further evidence regarding the efficacy and safety of levetiracetam as adjunctive treatment for partial-onset seizures.Key words Antiepileptic drugs; Levetiracetam; Epilepsy;

10、Add-on therapy 左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV，商品名Keppra）是一種新型抗癲癇藥物（AEDs），其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為（S）- alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide，為吡咯烷衍生物，LEV在歐美等國(guó)已經(jīng)應(yīng)用多年，自2000年以來(lái)，國(guó)外通過(guò)多項(xiàng)安慰劑對(duì)照1,2,3與開(kāi)放性治療4,5,6的臨床研究，證實(shí)LEV作為添加治療對(duì)成人難治性部分性癲癇發(fā)作有較好的療效，并具有較好的安全性和耐受性。LEV還具有理想的藥代動(dòng)力學(xué)特征，其口服吸收迅速而且完全(>95%)，口服生物利用度近乎100%，吸收程度不依賴于劑量，1h內(nèi)即可達(dá)到血

11、漿峰值濃度( Cmax)，健康成年人LEV的平均半衰期為6-8 h，故每日只需服藥2次，2天便可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，進(jìn)食可減慢其吸收速度，但并不影響吸收程度7。LEV不經(jīng)肝臟代謝，也不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，該藥主要經(jīng)腎臟迅速排出，24h清除95%，其中66%以原型從尿液中排出，27%以非活性代謝產(chǎn)物形式被排出7。LEV與血漿蛋白的結(jié)合率很低(<10%)，由于其血漿蛋白結(jié)合率低且不誘導(dǎo)肝酶系統(tǒng)，LEV與其他AEDs無(wú)相互作用，不影響卡馬西平、丙戊酸、苯妥英、拉莫三嗪、苯巴比妥、撲癇酮和加巴噴丁的血藥濃度，與地高辛、華法令、口服避孕藥等同服時(shí)，也不影響后者的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效7。LEV的確

12、切作用機(jī)制不明，其作用機(jī)制不同于其他有效的AEDs8，LEV并不通過(guò)增強(qiáng)GABA活性9、阻斷電壓依賴性鈉通道或抑制低電壓激活的鈣電流10等機(jī)制來(lái)發(fā)揮其抗癲癇作用，近年研究表明LEV能特異性地與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞膜的某一位點(diǎn)結(jié)合11，其可能的抗癲癇作用機(jī)制包括選擇性地抑制高電壓激活（HVA）的鈣電流12、及適度抑制延遲整流鉀電流13等。本研究對(duì)LEV作為口服添加用藥，在中國(guó)人群中治療難治性部分性癲癇發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作）的臨床療效及安全性進(jìn)行觀察與評(píng)價(jià)。資 料 和 方 法1、研究設(shè)計(jì)：本研究為一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心平行設(shè)計(jì)添加治療研究，設(shè)置兩個(gè)治療組：安慰劑組和左乙拉西坦組，旨

13、在評(píng)價(jià)LEV作為添加用藥治療難治性部分性癲癇發(fā)作（伴或不伴繼發(fā)全面性發(fā)作）的臨床療效及安全性，共有6個(gè)研究中心參與本試驗(yàn)。觀察方法：回顧性基線期：詳細(xì)詢問(wèn)患者接受添加治療前8周（回顧性基線期）內(nèi)癲癇發(fā)作的類型和頻率，神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖以及其他實(shí)驗(yàn)室檢查情況和抗癲癇藥物的使用情況。逐量加藥期：研究用藥的初始劑量為每日2次，每次500mg（總計(jì)1000mg/日），持續(xù)兩周后將藥品增量為每日2次，每次1000mg（總計(jì)2000mg/日），兩周后加量為每日2次，每次1500mg（總計(jì)3000mg/日），藥物加量過(guò)程為期4周。劑量維持期：按所達(dá)到的上述劑量穩(wěn)定服用研究藥物，維持12周，最后進(jìn)入研究用藥逐

14、漸減量、并轉(zhuǎn)入開(kāi)放的左乙拉西坦治療期。受試者在每次訪視時(shí)必須返還所有未用的藥品，根據(jù)核查剩余藥品數(shù)量來(lái)評(píng)估患者的依從性。研究方案流程如圖1所示。本研究嚴(yán)格遵循赫爾辛基宣言，按照GCP（Good Clinical Practice guidelines）規(guī)范的要求進(jìn)行，研究方案、知情同意書(shū)均經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。所有受試者在參加研究前均充分了解本臨床研究的相關(guān)情況，并簽署知情同意書(shū)。所有研究用藥由比利時(shí)UCB公司臨床供應(yīng)部負(fù)責(zé)提供。2、研究對(duì)象：試驗(yàn)對(duì)象的主要入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡在16-70歲（包括）之間的男性或女性癲癇患者。根據(jù)國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（ILAE）分類標(biāo)準(zhǔn)確診為有癲癇部分

15、性發(fā)作，不論有無(wú)繼發(fā)全面性發(fā)作者。在篩選訪視之前穩(wěn)定服用1-2種其他一線抗癲癇藥物至少10周以上。在8周回顧性基線期內(nèi)至少出現(xiàn)8次癲癇部分性發(fā)作，伴隨或不伴隨繼發(fā)全面性發(fā)作，患者所回顧的癲癇發(fā)作必須有完整的病案日記。按照1981年ILAE的癲癇發(fā)作分類的定義將癲癇部分性發(fā)作進(jìn)一步分為單純部分性發(fā)作，復(fù)雜部分性發(fā)作和部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作，不能分類的癲癇發(fā)作也被納入可入選的發(fā)作類型范疇。此外，無(wú)生育潛能的女性患者及有生育潛能、但采取了醫(yī)學(xué)認(rèn)可的避孕方式的女性患者才能入組。主要排除標(biāo)準(zhǔn)包括：正在妊娠或哺乳期的婦女。有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病、精神病、以及神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性或變性疾病者?；€期存在異常實(shí)驗(yàn)室

16、指標(biāo)，如SGPT、SGOT、GT或堿性磷酸酶指標(biāo)超出正常上限3倍，血肌酐>177umol/L,白細(xì)胞計(jì)數(shù)<2800/ul等。有酒精或其他藥物成癮史或?yàn)E用史者。對(duì)既往治療依從性不良者。篩選訪視前3個(gè)月內(nèi)有癲癇持續(xù)狀態(tài)史者?；仡櫺曰€期8周逐量加藥期4周維持治療期12周減量 / 轉(zhuǎn)入開(kāi)放期1g2g3g16周研究用藥治療期周訪視01224384125166227圖1 臨床研究方案流程圖3、評(píng)價(jià)指標(biāo)：療效指標(biāo)：受試者在每次訪視時(shí)提供日記卡，詳細(xì)記錄受試者每次癲癇發(fā)作的日期、次數(shù)、類型及發(fā)作持續(xù)時(shí)間，據(jù)此統(tǒng)計(jì)患者的癲癇發(fā)作頻率。本研究的主要療效指標(biāo)為16周治療期內(nèi)（逐量加藥期和維持期）每周癲

17、癇部分性發(fā)作的頻率。次要療效指標(biāo)包括16周治療期內(nèi)每周癲癇部分性發(fā)作的頻率與回顧性基線期對(duì)比降低的絕對(duì)數(shù)和百分?jǐn)?shù)，16周治療期內(nèi)癲癇部分性發(fā)作的50%有效率（50%有效性指與基線期對(duì)比每周癲癇部分性發(fā)作頻率減少50%以上的患者比例）， 16周治療期內(nèi)未發(fā)生癲癇部分性發(fā)作的患者數(shù)和4周內(nèi)無(wú)發(fā)作的天數(shù)，以及16周治療期內(nèi)癲癇部分性發(fā)作的治療有效率。另外，本研究還設(shè)定了一項(xiàng)探索性變量，定義為由研究者評(píng)定的總體臨床療效評(píng)估（global clinical evaluation, GCE），即由研究者對(duì)受試者在用藥前后疾病嚴(yán)重程度的變化情況（藥物的總體臨床療效）做出評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為七級(jí)：明顯改善、中度

18、改善、輕度改善、沒(méi)有改變、輕度惡化、中度惡化以及明顯惡化。安全性指標(biāo)：在基線期與每次訪視時(shí)，每位受試者均要接受生命體征監(jiān)測(cè)、全面的體格檢查和神經(jīng)系統(tǒng)體檢，并在基線期、第3次與第6次訪視時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查（包括血常規(guī)、血生化和尿常規(guī)檢查），同時(shí)詳細(xì)詢問(wèn)其是否出現(xiàn)不良事件（adverse event, AE）。不良事件是指患者在使用藥品后出現(xiàn)的任何不期望的或不好的臨床征象、臨床癥狀、或用藥后出現(xiàn)各種疾病，不論是否與研究用藥有因果關(guān)系，均視為不良事件。不良事件根據(jù)反應(yīng)程度可分為輕度、中度和重度3級(jí)，按照不良事件與研究藥物間的關(guān)系又分為無(wú)關(guān)、可能無(wú)關(guān)、可能有關(guān)、很可能有關(guān)及非?？赡苡嘘P(guān)。4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方

19、法：本研究主要對(duì)意向治療人群（ITT人群）進(jìn)行療效統(tǒng)計(jì)分析，ITT人群包括所有至少服用一次研究用藥，并且在給藥后至少進(jìn)行一次療效評(píng)價(jià)的受試者。對(duì)每周癲癇發(fā)作頻率進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)分析，采用ANCOVA模型，以治療組、研究中心為固定因素，基線值為協(xié)變量進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，評(píng)估研究藥物相對(duì)安慰劑的有效性，顯著性水平設(shè)為雙側(cè)0.05。分析時(shí)先將癲癇發(fā)作頻率進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換Loge（1+X），結(jié)果報(bào)告兩治療組的最小乘方均數(shù)（Lsmean）、組間差異及其95可信區(qū)間。組間差異以相對(duì)安慰劑組減少的百分?jǐn)?shù)表示。對(duì)每周癲癇發(fā)作頻率相對(duì)基線期下降的絕對(duì)數(shù)和百分比采用描述性統(tǒng)計(jì)分析進(jìn)行總結(jié)，并用WILCOXON秩和檢驗(yàn)比較組間差

20、異。采用頻數(shù)表方法，分別計(jì)算各組未發(fā)生癲癇部分性發(fā)作的受試者例數(shù)和百分比。用描述統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算每4周無(wú)癲癇發(fā)作的天數(shù)。將治療有效率按6級(jí)（<-25%、>=-25%-<25%、>=25%-<50%、>=50%-<75%、>=75%-<100%、和=100%）進(jìn)行分類，用CMH以中心分層進(jìn)行組間比較。分別計(jì)算各治療組50有效的受試者例數(shù)和百分比，組間差異采用LOGISTIC回歸，以治療組為因素進(jìn)行檢驗(yàn)，同時(shí)計(jì)算相對(duì)安慰劑組的OR值及其95可信區(qū)間。另外，對(duì)研究者最終判定的總體臨床療效（GCE），用頻數(shù)法進(jìn)行總結(jié)，組間差異采用CMH中心分層法進(jìn)行比

21、較。有關(guān)安全性數(shù)據(jù)則按治療組對(duì)所有給予研究用藥的受試者進(jìn)行綜合分析。結(jié) 果 1、人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料：本研究在6個(gè)研究中心共入選206例受試者，隨機(jī)分配入兩治療組中，所有受試者均按隨機(jī)化分組，研究過(guò)程中有4例患者隨機(jī)化后未進(jìn)行任何療效評(píng)價(jià)，被排除出意向治療人群（ITT），因此ITT人群總共202例，其中LEV組102例，安慰劑組100例，另外有13例患者由于不良事件、失訪、或是其他原因提前退出，最終有189例受試者完成全部研究。兩治療組的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料具有可比性，差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見(jiàn)表1）。在ITT人群中，兩組受試者癲癇病程的平均年限分別為16.5年和17.3年，患者首次出現(xiàn)癲癇發(fā)作的年齡分別為1

22、6.0歲和15.2歲，半數(shù)以上的患者（約為71%）癲癇發(fā)作的原因不明，在基線期21%的受試者既往癲癇發(fā)作類型表現(xiàn)為單純部分性發(fā)作，41%為復(fù)雜部分性發(fā)作，另有36%表現(xiàn)為部分性繼發(fā)全面性發(fā)作。有141例受試者報(bào)告至少采用一種AED進(jìn)行治療，其中應(yīng)用比較普遍的是卡馬西平、丙戊酸、托吡酯和苯妥英。表1 基線期ITT人群人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料左乙拉西坦（N=102）安慰劑（N=100）合計(jì)（N=202）年齡（歲）均值±標(biāo)準(zhǔn)差32.7±13.432.8±11.932.8±12.7 范圍15-7016-6415-70性別 n% 男51(50)54(54)105(52) 女

23、51(50)46(46)97(48)體重（kg±SD）60.7±11.663.2±13.662.0±12.7首次發(fā)作年齡（歲）16.015.215.6平均病程（年）16.517.316.9既往癲癇發(fā)作類型 單純部分性發(fā)作30 (20.7)30 (21.3)60 (20.9) 復(fù)雜部分性發(fā)作57 (39.3)61 (43.3)118 (41.3) 部分繼發(fā)全面性發(fā)作56 (38.6)48 (34.0)104 (36.4) 其他2 (0.1)2 (1.4)4 (1.0)基線期每周發(fā)作頻率(n/w)3.794.814.30伴隨抗癲癇治療藥物 卡馬西平59 (5

24、7.8)52 (52.0)111 (55.0) 丙戊酸31 (30.4)30 (30.0)61 (30.2) 托吡酯29 (28.4)25 (25.0)54 (26.7) 加巴噴丁12 911.8)16 (16.0)28 (13.9) 苯妥英9 (8.8)9 (9.0)18 (8.9) 苯巴比妥6 (5.9)9 (9.0)15 (7.4) 拉莫三嗪3 (2.9)5 (5.0)8 (4.0)2、有效性結(jié)果：16周治療期內(nèi)，LEV組每周癲癇部分性發(fā)作頻率明顯減少， ITT人群中LEV組每周癲癇部分性發(fā)作頻率ln（1x）最小二乘方均數(shù)（LSmean）為0.92，明顯低于安慰劑組1.23（p<0

25、.001），其相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)為26.8。ITT人群中LEV組每周癲癇部分性發(fā)作頻率相對(duì)于基線期下降絕對(duì)數(shù)的中位數(shù)為0.91次/周，安慰劑組為0.29次/周，兩組差值具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.001)，兩組每周癲癇部分性發(fā)作頻率相對(duì)基線期下降相對(duì)百分比的中位數(shù)分別為55.95和13.73，組間差異為42.2%，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.001)，如表2所示。表2 16周治療期內(nèi)ITT人群每周癲癇部分性發(fā)作的頻率變化分析左乙拉西坦（N=102）安慰劑（N=100）P值基線期每周發(fā)作頻率中位數(shù)1.811.7516周治療期每周發(fā)作頻率中位數(shù)0.851.74最小二乘方均數(shù)（Lsm

26、ean）0.921.23<0.001LSmean相對(duì)安慰劑組減少百分?jǐn)?shù)26.8%95%可信區(qū)間14.0%-37.7%發(fā)作頻率變化絕對(duì)數(shù)中位數(shù)0.910.29<0.001發(fā)作頻率變化百分?jǐn)?shù)（%）中位數(shù)55.9513.73<0.00116周治療期內(nèi)，LEV組有11例（10.8%）未發(fā)生癲癇部分性發(fā)作，安慰劑組有2例(2.0%) 未發(fā)生，組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.012）。未發(fā)生癲癇部分性發(fā)作的天數(shù)按每4周計(jì)算，LEV組的中位數(shù)為25.09天，安慰劑組為22.33天，兩組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.001)。治療有效率分析，16周治療期內(nèi)，LEV組有11例（1

27、0.8%）完全有效，27例（26.5%）治療有效率在75100之間，19例（18.6%）治療有效率在5075之間，與安慰劑組相比，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.001），如圖例2所示。LEV組癲癇部分性發(fā)作的50有效率為57/102 (55.9%)，安慰劑組為26/100 (26.0%)，采用Logistic回歸分析，LEV組相對(duì)于安慰劑組的OR值為3.6，組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.001)。根據(jù)研究者對(duì)受試者的總體臨床療效判斷，LEV組中有36例（35.3%）明顯改善；有26例（25.5%）中度改善，有22例（21.6%）輕度改善。兩組間差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p&l

28、t;0.001），如圖例3所示。% patients 圖2 16周治療期內(nèi)癲癇部分性發(fā)作的治療有效率分析% patients 圖3 受試者總體臨床療效評(píng)價(jià)3、安全性結(jié)果：LEV組共有65例受試者（63.1%）給藥后發(fā)生至少一起不良事件，其中有44例受試者（42.7%）發(fā)生與研究用藥相關(guān)的不良事件。1例受試者因不良事件停藥，8例受試者因不良事件減藥，3例受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件（與研究用藥無(wú)關(guān)），沒(méi)有受試者死亡。安慰劑組共有62例受試者（60.2%）給藥后發(fā)生至少一起不良事件，其中有43例受試者（41.7%）發(fā)生與研究用藥相關(guān)的不良事件。2例受試者因不良事件而提前終止研究，2例受試者因不良事件暫時(shí)

29、停藥，2例受試者因不良事件減藥，2例受試者發(fā)生嚴(yán)重不良事件（與研究用藥無(wú)關(guān)），沒(méi)有受試者死亡。兩組間不良事件的發(fā)生率具有可比性，LEV組報(bào)告最多的不良事件主要表現(xiàn)為：嗜睡（18例，17.5），血小板減少（10例，9.7%）,頭暈（8例，7.8%）,無(wú)力（8例，7.8%），腹瀉（5例，4.9%）等，見(jiàn)表3。嗜睡與無(wú)力也是安慰劑組中最常報(bào)告的不良事件。研究過(guò)程中的實(shí)驗(yàn)室檢查、體格檢查、神經(jīng)系統(tǒng)體檢、生命體征監(jiān)測(cè)均未發(fā)現(xiàn)具有臨床意義的變化。表3 兩組間主要不良事件比較不良事件左乙拉西坦(N=102)安慰劑(N=100)P值嗜睡18 (17.5)18 (17.5)1.000血小板減少10 ( 9.7)

30、10 ( 9.7)1.000頭暈8 ( 7.8)14 (13.6)0.259無(wú)力8 ( 7.8)4 (3.9)0.373腹瀉5 ( 4.9)2 (1.9)0.445討 論癲癇是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)疾病之一，經(jīng)過(guò)正規(guī)的抗癲癇藥物治療，大約有70%-80%的患者發(fā)作可以得到控制，但是仍有20%-30%的患者藥物療效欠佳，發(fā)作難以控制，因此，尋找更為有效的抗癲癇藥物是改善這部分患者預(yù)后的重要手段。左乙拉西坦（LEV）是一類新型抗癲癇藥物，確切作用機(jī)制尚不清楚，但目前發(fā)現(xiàn)其可能的作用機(jī)制與現(xiàn)有的其他AEDs 不同，臨床藥理研究結(jié)果表明，LEV主要的結(jié)合位點(diǎn)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，提示其并非作用于全身。截至2004

31、年1月，LEV已在46個(gè)國(guó)家注冊(cè)并獲準(zhǔn)作為成人難治性部分性癲癇發(fā)作的添加用藥，國(guó)外已有多項(xiàng)安慰劑對(duì)照與開(kāi)放性治療的臨床研究證實(shí)，LEV作為添加治療對(duì)成人難治性部分性癲癇發(fā)作有較好的療效，并具有較好的安全性和耐受性。本項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、多中心平行設(shè)計(jì)研究，旨在評(píng)價(jià)LEV作為添加用藥在中國(guó)人群中治療難治性部分性癲癇發(fā)作的臨床療效及安全性，研究結(jié)果也證實(shí)了LEV作為添加用藥治療成人部分性發(fā)作，可以顯著減少癲癇部分性發(fā)作的頻率，16周治療后LEV組每周癲癇部分性發(fā)作頻率最小二乘方均數(shù)（Lsmean）明顯低于安慰劑組，相對(duì)減少百分?jǐn)?shù)為26.8%（95%CI：14.0%-37.7%）。LEV作為添

32、加治療還顯著提高了癲癇部分性發(fā)作的50%有效率，與安慰劑組相比的OR值為3.6(95%CI：2.0-6.5)。此外，16周治療期內(nèi)，LEV組有11例（10.8%）患者未發(fā)生癲癇部分性發(fā)作，明顯高于對(duì)照組，進(jìn)一步表明LEV控制癲癇部分性發(fā)作的有效性。本組研究的有效性結(jié)果，如治療期每周癲癇部分性發(fā)作頻率LEV組相對(duì)安慰劑組減少的百分?jǐn)?shù)、治療期每周癲癇部分性發(fā)作頻率相對(duì)基線期下降相對(duì)百分?jǐn)?shù)、50%有效率等數(shù)項(xiàng)療效指標(biāo)，均要高于既往多項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床研究1,2,3的相應(yīng)數(shù)據(jù)，這可能是由于本項(xiàng)研究試驗(yàn)用藥的目標(biāo)劑量（LEV，3000mg/日）要高于其他幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)（1000mg/日，或2000mg/日）

33、所致的結(jié)果。而本研究最終臨床總體療效評(píng)價(jià)（GCE）的結(jié)果則與KEEPER試驗(yàn)4的結(jié)論相近。本研究還發(fā)現(xiàn)，LEV組與安慰劑組出現(xiàn)不良事件的發(fā)生率相當(dāng)，LEV組報(bào)告最多的不良事件主要表現(xiàn)為：嗜睡，頭暈,無(wú)力（無(wú)力的出現(xiàn)可能與腹瀉、腹痛等其他因素相關(guān)），血小板減少等，與國(guó)外相關(guān)報(bào)道的結(jié)論較為一致1-6。出現(xiàn)不良事件的嚴(yán)重程度主要為輕度，而且多發(fā)生于治療后的早期，大多數(shù)不良事件無(wú)須特殊處理均能自行消失，少數(shù)不良事件通過(guò)調(diào)整研究用藥的劑量后消失。對(duì)主要不良事件進(jìn)行組間比較，LEV組與安慰劑組間差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本項(xiàng)研究中共有13例患者最終由于不良事件、失訪、或是其他原因而提前退出，脫落率約為6.4%，

34、進(jìn)一步提示受試者對(duì)藥物的耐受性良好。LEV具有理想的藥代動(dòng)力學(xué)特征，該藥不經(jīng)肝臟代謝，也不誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)，主要以原型經(jīng)腎臟從尿液中迅速排出，另有小部分以非活性代謝產(chǎn)物形式被排出。由于其血漿蛋白結(jié)合率低且不誘導(dǎo)肝酶系統(tǒng)，LEV與其他藥物間幾乎無(wú)相互作用，這可能是LEV安全耐受性良好的重要原因?？傊笠依魈棺鳛樘砑佑盟?，治療成人難治性部分性癲癇發(fā)作，可以顯著減少癲癇發(fā)作頻率，安全耐受性較好，是臨床可以選擇的新型抗癲癇藥物之一，值得推廣應(yīng)用。（合作單位：北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吳遜教授、王蔚蔚教授；北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吳立文教授、周祥琴教授；上海長(zhǎng)征醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，趙忠新教授、黃流

35、清教授；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，王學(xué)峰教授；四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，周東教授）參 考 文 獻(xiàn)1、 Shovron SD, Löwenthal A, Janz D, Bielen E, Loiseau P, for the European Levetiracetam Study Group. Multicenter double-blind randomized, placebo-controlled trial of levetiracetam as add-on therapy in patients with refractory partial seizures.

36、 Epilepsia 41, 2000:1179-11862、 Cereghino JJ, Biton V, Abou-Khalil B, Dreifuss F, Gauer LJ, Leppik I, for the United States Levetiracetam Study Group. Levetiracetam for partial seizures. Results of a double-blind, randomized clinical trial. Neurology 55, 2000:236-2423、 Ben-Menachem E, Falter U, for

37、the European Levetiracetam Study Group. Efficacy and tolerability of levetiracetam 3000mg per day in patients with refractory partial seizures:a multicenter, double-blind, responder-selected study evaluating monotherapy. Epilepsia 41,2000: 1276-12834、 Morrell MJ, Leppik I, French J, Ferrendelli J, H

38、an J, Magnus L. The KEEPERTM1 trial: levetiracetam adjunctive treatment of partial-onset seizures in an open-label community-based study. Epilepsy Research 54,2003: 153-1615、 Abou-Khalil B, Hemdal P, Privitera MD. An open-label study of levetiracetam at individualized doses between 1000 and 3000 mg day-1 in adult patients with refractory epilepsy. Seizure 12,2003:141-1496、 Beran RG, Berkovic SF, Black AB, Danta G, Hiersemenzel R, Schapel GJ, Vajda FJE. Efficacy and safety of le