阿司匹林的研發(fā)歷史與作用機(jī)制概述

1、阿司匹林的研發(fā)歷史與作用機(jī)制概述阿司匹林的研發(fā)歷史與作用機(jī)制概述目錄目錄21.1.阿司匹林的歷史阿司匹林的歷史2.阿司匹林一級預(yù)防研究3.阿司匹林未來的循證醫(yī)學(xué)支持31897-08-10：菲利克斯菲利克斯霍夫曼霍夫曼首次首次合成高純度性質(zhì)穩(wěn)定的乙酰水楊酸合成高純度性質(zhì)穩(wěn)定的乙酰水楊酸1899-03-06: ASPIRIN,作為一個(gè)商標(biāo)作為一個(gè)商標(biāo)正式在柏林帝國商務(wù)部專利局正式在柏林帝國商務(wù)部專利局注冊注冊1969: 阿司匹林作為止痛藥，阿司匹林作為止痛藥，伴隨阿波羅伴隨阿波羅11號首次號首次登月登月升空升空1985-10-09:美國衛(wèi)生與民眾服務(wù)部長瑪美國衛(wèi)生與民眾服務(wù)部長瑪格麗特格麗特赫克勒

2、宣布：一天一片阿司匹林，赫克勒宣布：一天一片阿司匹林，有效預(yù)防有效預(yù)防第二次心肌梗死發(fā)作第二次心肌梗死發(fā)作1982: Sir John Vane爵士因發(fā)現(xiàn)阿司爵士因發(fā)現(xiàn)阿司匹林的作用機(jī)制而獲得匹林的作用機(jī)制而獲得諾貝爾獎(jiǎng)諾貝爾獎(jiǎng)1988: 轟動(dòng)一時(shí)的轟動(dòng)一時(shí)的“內(nèi)科健康醫(yī)師研究內(nèi)科健康醫(yī)師研究”公布：阿司匹林降低心臟事件發(fā)生公布：阿司匹林降低心臟事件發(fā)生44%5一路走來一路走來FDA批準(zhǔn)阿司匹林用于批準(zhǔn)阿司匹林用于TIA或腦卒中的二級預(yù)防或腦卒中的二級預(yù)防FDA推薦阿司匹林做為預(yù)防推薦阿司匹林做為預(yù)防心臟事件發(fā)生的常規(guī)用藥心臟事件發(fā)生的常規(guī)用藥拜阿司匹靈拜阿司匹靈100mg在中國上市在中國上市

3、規(guī)范使用阿司匹林規(guī)范使用阿司匹林中國專家共識達(dá)成中國專家共識達(dá)成SFDA批準(zhǔn)拜阿司匹靈批準(zhǔn)拜阿司匹靈100mg腸溶片用于心肌梗死一級預(yù)防腸溶片用于心肌梗死一級預(yù)防阿司匹林上市阿司匹林上市1898年年1980年年1996年年2003年年2009年年2006年年目錄目錄61.阿司匹林的歷史2.阿司匹林一級預(yù)防研究阿司匹林一級預(yù)防研究3.阿司匹林未來的循證醫(yī)學(xué)支持7自自1988年眾多研究證實(shí)了阿司匹林在心腦血管事件一級預(yù)防中的作用年眾多研究證實(shí)了阿司匹林在心腦血管事件一級預(yù)防中的作用堅(jiān)實(shí)的循證證據(jù)：一級預(yù)防堅(jiān)實(shí)的循證證據(jù)：一級預(yù)防8寫入我國醫(yī)學(xué)生的教科書寫入我國醫(yī)學(xué)生的教科書u長期服用阿司匹林和給予

4、有效的降血脂治療可促使粥樣斑塊穩(wěn)定，減少血栓形成，降低不穩(wěn)定型心絞痛和心肌梗死的發(fā)生率。u如果存在動(dòng)脈粥樣血栓形成的危險(xiǎn)因素，如患糖尿病，或?qū)τ诟哐獕夯颊?，如果年齡大于50歲或者存在高脂血癥、糖尿病等，應(yīng)口服阿司匹林預(yù)防一級預(yù)防(75100mg/d)PHS trial (1989)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照目的目的評估低劑量阿司匹林是否影響心血管事件的發(fā)生率和死亡率評估低劑量阿司匹林是否影響心血管事件的發(fā)生率和死亡率患者患者22,071 22,071 例健康男性內(nèi)科醫(yī)師例健康男性內(nèi)科醫(yī)師 ( (年齡年齡4040-8484歲歲) )分組分組11,037 11,037 例

5、內(nèi)科醫(yī)師服用阿司匹林例內(nèi)科醫(yī)師服用阿司匹林325325毫克毫克/ /隔天一次用藥隔天一次用藥11,034 11,034 例內(nèi)科醫(yī)師不服用阿司匹林例內(nèi)科醫(yī)師不服用阿司匹林主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)首次心肌梗死首次心肌梗死( (致死的致死的, , 非致死的非致死的, , 總體的總體的), ), 卒中卒中( (致死的致死的, , 非致非致死的死的, , 總體的總體的), ), 和復(fù)合事件和復(fù)合事件 ( (非致死性心肌梗死非致死性心肌梗死, , 非致死性腦卒非致死性腦卒中中, , 心血管事件死亡心血管事件死亡) )的發(fā)生率的發(fā)生率平均隨訪平均隨訪5.2 5.2 年年( (提前終止提前終止) )CV, cardi

6、ovascular; MI, myocardial infarction.1. Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;32112935.Section 49內(nèi)科醫(yī)師健康研究（內(nèi)科醫(yī)師健康研究（PHS):PHS):設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)內(nèi)科醫(yī)師健康研究內(nèi)科醫(yī)師健康研究 (PHS): (PHS): 結(jié)果結(jié)果首次心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低首次心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低44%44%致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低66%66%非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低非致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低41%41%嚴(yán)重血管事件

7、風(fēng)險(xiǎn)降低嚴(yán)重血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低18%18%試驗(yàn)提前終試驗(yàn)提前終止止 大部大部分終點(diǎn)降低分終點(diǎn)降低程度極其顯程度極其顯著著*Nonfatal MI, nonfatal stroke, cardiovascular death.MI, myocardial infarction.Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:12935.Section 410CRP, C-reactive protein; MI, myocardial infarction.1.Steer

8、ing Committee of the Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med 1989;321:12935;2. Ridker PM, et al. N Engl J Med 1997;336:9739.Should you wish to use this slide outside Bayer Schering Pharma, please contact the publisher for permissionSection 411內(nèi)科醫(yī)師健康研究（內(nèi)科醫(yī)師健康研究（PHS):PHS):結(jié)果結(jié)果安慰劑安慰劑阿司匹林阿司

9、匹林心肌梗死相對風(fēng)險(xiǎn)（心肌梗死相對風(fēng)險(xiǎn)（% %）血漿血漿C-C-反應(yīng)蛋白的四分位數(shù)反應(yīng)蛋白的四分位數(shù)HOT trial (1998)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)隨機(jī)，雙盲隨機(jī)，雙盲目的目的評估除抗高血壓治療外阿司匹林是否降低主要心血管事件發(fā)生率評估除抗高血壓治療外阿司匹林是否降低主要心血管事件發(fā)生率患者患者18,790 18,790 例男性和女性患者例男性和女性患者( (年齡年齡505080 80 歲歲; ; 平均平均 61.5 61.5 歲歲) )：9,399 9,399 例患者服用阿司匹林例患者服用阿司匹林 9,391 9,391 例患者不服用阿司匹林例患者不服用阿司匹林方法方法阿司匹林阿司匹林 75 75

10、毫克毫克/ /天隨機(jī)加入抗高血壓治療天隨機(jī)加入抗高血壓治療( (非洛地平，非洛地平， 如果必如果必要，要，353545% 45% 病例逐步使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑病例逐步使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 ，B B受體阻滯受體阻滯劑劑, , 利尿劑）利尿劑） 中中平均隨訪平均隨訪3.8 3.8 年年 ( (范圍范圍 3.3 3.34.9 4.9 年年) )ACE, angiotensin converting enzyme; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:17556

11、2.Section 412高血壓最佳治療研究（高血壓最佳治療研究（HOT)HOT)：設(shè)計(jì)：設(shè)計(jì)高血壓最佳治療研究（高血壓最佳治療研究（HOTHOT）：結(jié)果）：結(jié)果CV, cardiovascular.1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:175562.Section 413事件比率（事件比率（% %）阿司匹林阿司匹林7575毫毫克克/ /天天（n=9399)n=9399)不服用阿不服用阿司匹林司匹林 （n=9391n=9391）主要心血管事件降低主要心血管事件降低（p=0.03p=0.03）MI, myocardial infarction.1. Hanss

12、on L, et al. Lancet 1998;351:175562.Section 414高血壓最佳治療研究（高血壓最佳治療研究（HOT)HOT)：結(jié)果：結(jié)果事件比率（事件比率（% %）阿司匹林阿司匹林7575毫毫克克/ /天天（n=9399)n=9399)首次心肌梗死降低首次心肌梗死降低（p=0.002p=0.002）不服用阿不服用阿司匹林司匹林 （n=9391n=9391）*Based on a sub-analysis of the HOT study.CI, confidence interval; CKD, chronic kidney disease; CV, cardiova

13、scular; CVD, cardiovascular disease; GFR, glomerular filtration rate; MI, myocardial infarction.1. Jardine MJ, et al. J Am Coll Cardiol 2010;56:95665.低劑量阿司匹林使患有慢性腎臟病的高血壓患者主要心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低低劑量阿司匹林使患有慢性腎臟病的高血壓患者主要心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)降低66%, 卒卒中風(fēng)險(xiǎn)降低中風(fēng)險(xiǎn)降低79% ，心血管死亡率降低，心血管死亡率降低64%Should you wish to use this slide outside Ba

14、yer Schering Pharma, please contact the publisher for permission阿司匹林使慢性腎臟病的高血壓患者獲益最大化阿司匹林使慢性腎臟病的高血壓患者獲益最大化58事件/患者數(shù)有利于 阿司匹林有利于 安慰劑危險(xiǎn)比P阿司匹林 安慰劑-95%趨勢心血管死亡數(shù)GFR 60 98/7517 90/74611.08(0.81-1.43)0.04GFR 45-5927/1527 30/15560.92(0.54-1.54)GFR456/26417/2720.36(0.14-0.90)總體131/9308137/92890.85(0.75-1.21)總體死

15、亡數(shù)GFR 60 219/7517217/74611.00(0.83-1.20)0.04GFR 45-5947/1527 54/15560.89(0.60-1.31)GFR4515/26430/2720.51(0.27-0.94)總體281/9308301/92890.93(0.79-1.09) 危險(xiǎn)率（95%CI）0.1 0.5 1.0 2.0“除了抗高血壓治療獲益外，阿司匹林使致死性和非致死性嚴(yán)重心肌除了抗高血壓治療獲益外，阿司匹林使致死性和非致死性嚴(yán)重心肌梗死大幅獲益，其發(fā)生率降低多達(dá)梗死大幅獲益，其發(fā)生率降低多達(dá)36% (36% (可能獲益為可能獲益為 15 15 - -51%), 5

16、1%), 并且并且每每10001000例患者使用阿司匹林治療一年能夠預(yù)防例患者使用阿司匹林治療一年能夠預(yù)防1-51-5例心肌梗死發(fā)生例心肌梗死發(fā)生( (糖糖尿病患者為尿病患者為2.52.5例心肌梗死例心肌梗死/1000/1000人年人年) )?！薄奥阅I臟病的患者與正常腎功能的患者相比阿司匹林治療顯著阻止慢性腎臟病的患者與正常腎功能的患者相比阿司匹林治療顯著阻止了更多心血管事件了更多心血管事件, , 心血管事件死亡數(shù)心血管事件死亡數(shù), , 各種原因死亡數(shù)各種原因死亡數(shù) 。所有心。所有心血管事件獲益似乎比出血風(fēng)險(xiǎn)更有價(jià)值。血管事件獲益似乎比出血風(fēng)險(xiǎn)更有價(jià)值。” ” CV, cardiovascu

17、lar; CKD, chronic kidney disease; MI, myocardial infarction.1. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:175562.Section 416高血壓最佳治療研究（高血壓最佳治療研究（HOTHOT）：分析）：分析WHS trial (2005)WHS trial (2005)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照，隨機(jī)，雙盲，安慰劑對照， 2 x 2 2 x 2 析因析因目的目的評估健康女性心血管事件的一級預(yù)防評估健康女性心血管事件的一級預(yù)防患者患者39,876 39,876 健康女性健康女性 ，年齡，年齡 45 4

18、5 歲歲分組分組19,934 19,934 例服用阿司匹林例服用阿司匹林 100 100 毫克毫克 / /隔一天隔一天19,942 19,942 例服用安慰劑例服用安慰劑主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管相關(guān)死亡的復(fù)合終非致死性心肌梗死，非致死性腦卒中，心血管相關(guān)死亡的復(fù)合終點(diǎn)點(diǎn)平均隨訪平均隨訪10.1 10.1 年年( (范圍范圍 8.2 8.210.9 10.9 年年) )CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.1. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2005;352:1293304.Se

19、ction 417女性健康研究（女性健康研究（WHSWHS）：設(shè)計(jì)）：設(shè)計(jì)CV, cardiovascular.1. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2005;352:1293304.Should you wish to use this slide outside Bayer Schering Pharma, please contact the publisher for permission總體腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低總體腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低17%17% (p=0.04)(p=0.04)缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%24% (p=0.009(p=0.009)

20、Section 418女性健康研究（女性健康研究（WHSWHS）：結(jié)果）：結(jié)果腦卒中累計(jì)發(fā)生率腦卒中累計(jì)發(fā)生率缺血性腦卒中累計(jì)發(fā)生率缺血性腦卒中累計(jì)發(fā)生率隨訪（年）隨訪（年）隨訪（年）隨訪（年）阿司匹林阿司匹林安慰劑安慰劑CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction.1. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2005;352:1293304.Section 419女性健康研究（女性健康研究（WHSWHS）：阿司匹林使年齡）：阿司匹林使年齡 6565歲女性獲益歲女性獲益首次心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低首次心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低26%26%

21、（p=0.008p=0.008）心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低34%34%（p=0.04p=0.04）缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低34%34%（p=0.05p=0.05）總體腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低總體腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低22%22%（p=0.13p=0.13，NSNS）JPAD trial (2008)JPAD trial (2008)設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)多中心多中心, 前瞻性前瞻性, 隨機(jī)隨機(jī), 盲法盲法目的目的檢測阿司匹林在檢測阿司匹林在2 2型糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化一級預(yù)防中的有效性型糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化一級預(yù)防中的有效性患者患者2, ,539 例患者例患者( (平均年齡平均年齡 65 65 歲；歲；

22、 55% 55% 男性男性) ) ，患有，患有2 2型糖尿病且型糖尿病且無動(dòng)脈粥樣硬化史無動(dòng)脈粥樣硬化史分組分組1,262 1,262 例病人隨機(jī)服用阿司匹林例病人隨機(jī)服用阿司匹林8181100 100 毫克毫克/ /天天 1,277 1,277 例病人隨機(jī)服用安慰劑例病人隨機(jī)服用安慰劑主要終點(diǎn)主要終點(diǎn)動(dòng)脈粥樣硬化事件動(dòng)脈粥樣硬化事件, 包括致死性或非致死性缺血性心臟病包括致死性或非致死性缺血性心臟病, 致死性致死性或非致死性腦卒中或非致死性腦卒中, 和周圍動(dòng)脈疾病和周圍動(dòng)脈疾病平均隨訪平均隨訪4.4 4.4 年年IHD, ischaemic heart disease; JPAD, Japa

23、nese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes; PAD, peripheral artery disease.1. Ogawa H, et al. JAMA 2008;300:213441.Section 420JAPDJAPD研究：設(shè)計(jì)研究：設(shè)計(jì)the Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes studyJPAD, Japanese Primary Prevention of Atheroscler

24、osis with Aspirin for Diabetes.1. Ogawa H, et al. JAMA 2008;300:213441.相比安慰劑，阿司匹林顯著降低冠狀動(dòng)脈和腦血管復(fù)合事件相比安慰劑，阿司匹林顯著降低冠狀動(dòng)脈和腦血管復(fù)合事件 (p=0.008) (p=0.008) 阿司匹林安全性優(yōu)良阿司匹林安全性優(yōu)良, , 不增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)不增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn) 心血管事件心血管事件降低降低20%20%年齡年齡65 65 歲的患?xì)q的患者心血管事件者心血管事件降低降低32%32%Section 421JPADJPAD研究：結(jié)果研究：結(jié)果目錄目錄221.阿司匹林的歷史2.阿司匹林一級預(yù)

25、防研究3.阿司匹林未來的循證醫(yī)學(xué)支持阿司匹林未來的循證醫(yī)學(xué)支持正在進(jìn)行的正在進(jìn)行的ISS一級預(yù)防一級預(yù)防23研究涉及領(lǐng)域國家進(jìn)程ASCEND1型及2型糖尿病一級預(yù)防(+/-游離脂肪酸)英國進(jìn)行中JPPP老年糖尿病患者心血管病一級預(yù)防日本進(jìn)行中 (2005年開始; 2011年結(jié)束)Longitudinal study on platelet activation during the development of type 2 diabetes (Patrono II)糖耐量受損/糖尿病患者血小板活性意大利2010計(jì)劃CVD risk and prevention in early glucos

26、e intolerance糖尿病前期; 內(nèi)皮功能(血流介導(dǎo)性)美國進(jìn)行中ACCEPT-D低劑量阿司匹林對糖尿病患者心血管疾病的一級預(yù)防作用意大利進(jìn)行中正在進(jìn)行的正在進(jìn)行的ISS一級預(yù)防一級預(yù)防24研究涉及領(lǐng)域國家進(jìn)程ASPREE老年患者主要心血管事件一級預(yù)防, 及在認(rèn)知能力下降、癡呆或殘疾方面的可能作用(“阿司匹林能延長健康壽命嗎?”)澳大利亞和美國進(jìn)行中 (計(jì)劃5年)FAVOURED 需進(jìn)行血液透析治療的慢性瘺患者早期血栓形成一級預(yù)防澳大利亞、新西蘭進(jìn)行中 (2007年開始; 3 年招募)正在進(jìn)行的正在進(jìn)行的ISS二級預(yù)防二級預(yù)防25研究涉及領(lǐng)域國家進(jìn)程WARFASA靜脈血栓栓塞及心血管事件

27、復(fù)發(fā)二級預(yù)防 (華法林 vs 阿司匹林)意大利進(jìn)行中，但招募緩慢(2004年開始)SILENCE 無癥狀性腦血管病變復(fù)發(fā)二級預(yù)防意大利進(jìn)行中 (2006年開始)WARCEF預(yù)防心臟射血分?jǐn)?shù)降低患者靜脈血栓栓塞及心血管事件復(fù)發(fā)(華法林 vs 阿司匹林)德國、波蘭、羅馬尼亞、捷克共和國、美國、匈牙利、荷蘭、阿根廷、保加利亞、奧地利、俄國、拉脫維亞、印度進(jìn)行中，但招募緩慢(2002年開始; 2013年結(jié)束)ATACAS 阿司匹林及凝血酶用于冠狀動(dòng)脈手術(shù)患者澳大利亞進(jìn)行中正在進(jìn)行的正在進(jìn)行的ISS腫瘤腫瘤26研究涉及領(lǐng)域國家進(jìn)程J-CAPP息肉/癌癥二級預(yù)防，阿司匹林 vs 安慰劑日本進(jìn)行中(2007年開始)J-FAPP家族性腺瘤息肉病預(yù)防研究日本進(jìn)行中ASCOLT 腫瘤(結(jié)直腸的) (最后一個(gè)化療周期期間，阿司匹林200 mg vs 安慰劑)新加坡、香港、印尼、中國、印度進(jìn)行中 (2008年在新加坡開始)Lung cancer阿司匹林對非小細(xì)胞性肺癌存活率的影響英國至今未招募(預(yù)計(jì)2020完成)Colorectal cancer阿司匹林聯(lián)合精氨酸限制的飲食對結(jié)直腸癌患者標(biāo)記物的影響美國進(jìn)行中(預(yù)計(jì)2012年完成)Colorectal can