2021狹窄型克羅恩病的診斷與治療進展(全文)

1、2021 狹窄型克羅恩病的診斷與治療進展(全文)克羅恩病( Crohn's disease ，CD )是一種慢性炎癥性疾病，病理生理學(xué) 機制主要包括遺傳、免疫和腸道微生態(tài)因素，病程特點是反復(fù)發(fā)作與緩解 1,2 。約有 50% 的 CD 患者在確診后 5 年內(nèi)會并發(fā)狹窄或瘺管 3，約 1/3 的患者因此需要接受手術(shù)治療 4,5 。臨床上可使用抗炎藥物改善炎癥為主型 狹窄，但目前沒有藥物可以改善或逆轉(zhuǎn)纖維型狹窄，后者只能通過內(nèi)鏡或 手術(shù)治療。遺憾的是，內(nèi)鏡或手術(shù)治療并不能從根本上解決問題，患者常 因再次復(fù)發(fā)和 / 或纖維化的繼續(xù)進展再次發(fā)生腸道狹窄而需要再次接受手 術(shù)治療。目前腸道纖維化引

2、起腸道狹窄的發(fā)病機制不明，深入闡明發(fā)病機 制、準確診斷腸道狹窄和鑒別狹窄類型、根據(jù)適應(yīng)證采取合適的腸道狹窄 治療策略是目前的研究熱點。1. 腸道狹窄的發(fā)病機制腸道狹窄的病理生理基礎(chǔ)是腸道因反復(fù)的炎癥刺激與組織修復(fù)過程中發(fā) 生的腸道纖維化。 間充質(zhì)細胞和細胞外基質(zhì) ( extracellular matrix，ECM)共同參與了腸道炎癥損傷的修復(fù)過程 5,6 。當(dāng)間充質(zhì)細胞(包括成纖維細胞、 肌成纖維細胞和平滑肌細胞)產(chǎn)生 ECM 沉積時就可引起組織纖維化 3 。 轉(zhuǎn)化生長因子-B(ransforming growth factor-B, TGF- B)是一種具有7 。然而顯著促纖維化作用的多功

3、能細胞因子，應(yīng)用抗TGF- B藥物阻斷其功能是調(diào)節(jié)纖維化的有效途徑,并已在腎臟纖維化相關(guān)試驗中有所研究TGF- B也具有重要的免疫調(diào)節(jié)功能，抑制其功能可能導(dǎo)致炎癥性腸病( inflammatory bowel disease，IBD )患者發(fā)生失控的系統(tǒng)性炎癥以及疾病加重8。激活素(activin )是TGF- B超家族成員之一，它們在IBD和 其他炎性疾病中表達上調(diào)并通過激活 Smad 轉(zhuǎn)錄因子和絲裂原活化蛋白 激酶信號通路參與組織炎癥、修復(fù)、纖維化進程 9。平滑肌細胞增生是導(dǎo)致腸壁增厚與腸道狹窄的最重要因素 10。有研究認 為，平滑肌細胞增生所致的腸道狹窄表現(xiàn)出與炎癥程度呈正相關(guān)，但與纖

4、維化程度呈負相關(guān)，平滑肌細胞增生與纖維化可能是導(dǎo)致腸道狹窄的并列 獨立因素 11 。有研究在三硝基苯磺酸小鼠模型中使用 aVB3 抑制劑成功地 抑制平滑肌細胞增生而阻礙了腸道狹窄的進程 12,13 。上 皮 細 胞 可 因 反 復(fù) 或 持 續(xù) 的 炎 癥 刺 激 發(fā) 生 上 皮 間 質(zhì) 轉(zhuǎn) 化(epithelial-mesenchymal transformation, EMT )參與纖維化進程，內(nèi)皮細胞也在腸道纖維化中存在內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化現(xiàn)象 10 。 Th17 細胞通過分 泌白介素 -17(interleukin-17 ， IL-17) 14與 CD 患者中成纖維細胞表面 上調(diào)的 IL-17A

5、 受體結(jié)合參與 ECM 沉積，同時 IL-17A 也是 EMT 的驅(qū)動 因子之一 15 ，但目前已有的 IL-17A 單克隆抗體在臨床試驗中并未表現(xiàn)出 理想的效果 16 。 Th2 細胞可分泌白介素 -4( interleukin ， IL-4 )和白介素 -13 (interleukin-13 ， IL-13 )，它們在慢性炎癥中分泌增加且與組織重 塑相關(guān)，后者還通過刺激 TGF- B的分泌增加ECM的沉積17-200其他已被證實參與纖維化進程的因子包括結(jié)締組織生長因子、血小板衍生 生長因子、胰島素樣生長因子 1 和 2 、表皮生長因子、內(nèi)皮素和 IL-13 等 9。2. 腸道狹窄的風(fēng)險預(yù)測

6、腸道狹窄的發(fā)生具有遺傳易感性 21 ，第 1 個被證實為狹窄型 CD 的易感基 因是核 苷 酸結(jié) 合寡 聚 結(jié)構(gòu) 域( nucleotide-binding oligomerization domain ，NOD )2 基因，也被稱為 caspase 募集結(jié)構(gòu)域 15 ，NOD2 基 因變異與 CD 患者的回腸狹窄和術(shù)后復(fù)發(fā)相關(guān) 22 。攜帶 NOD2 突變的 CD 患者可能因病變位置與狹窄表型的原因更需要接受手術(shù)治療。攜帶 Toll 樣受體(Toll-like receptor , TLR)尤其是TLR4突變的患者常發(fā)生小腸 狹 窄 23 。 腸 道 狹 窄 表 型 受 CX3C 趨 化 因

7、 子 受 體 -1 ( C-X3-C motif chemokine receptor 1, CX3CR1 )的 T280M 和 V249I 的多態(tài)性影響，而與 NOD2 變異無關(guān) 24,25 。一項研究顯示， MMP-3 SNP-16135T/6T 處 的 5T5T 基因突變可能導(dǎo)致組織發(fā)生不均衡重塑而導(dǎo)致狹窄 26 。另有研究 表明，自噬相關(guān) 16L1 基因( rs2241879 和 rs2241880 )突變也與 CD 纖 維化相關(guān) 27,28 。狹窄型 CD 患者血清中 miR-200b 水平高于非狹窄型 CD 患者29 ，但 miR-29a 30、miR-19a-3p 、miR-19

8、b-3p 31 水平均顯著低于 非狹窄型 CD 患者，這表明非編碼短 RNA 可能作為轉(zhuǎn)錄后水平的負調(diào)控 因素參與腸道纖維化進程CD 確診年齡小、診斷時即需使用激素、并發(fā)肛瘺、需早期使用抗腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)治療、吸煙等因素雖然可以預(yù)測腸道纖維化、 狹窄、梗阻的發(fā)生， 但這些因素同時預(yù)示著有發(fā)展為“預(yù)后不良(disabling disease )”CD的可能性，而不僅僅是發(fā)生腸道狹窄昭。目前尚未有指標或生物標志物能較為準確地預(yù)測 CD 腸纖維化和腸道狹窄的 發(fā)生。3. 腸道狹窄的診斷目前對 CD 患者并發(fā)腸道狹窄的診斷主要依靠橫斷面成像檢查或內(nèi)鏡

9、檢 查。有關(guān)腸道狹窄的診斷，應(yīng)描述為單處或多處狹窄，以及狹窄處能否通 過成人內(nèi)鏡。如果狹窄部位內(nèi)鏡可通過，則較易評估狹窄腸段的長度 33。 在內(nèi)鏡擴張治療前的評估內(nèi)容應(yīng)包括狹窄的長度、成角角度以及有無瘺 管、潰瘍等情況 34,35 。超聲、 計算機體層攝影 ( computed tomography ， CT)和磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI )可對狹窄腸段進行橫斷面檢查，它們的靈敏度分別達到 79%、 89%、 89% ，而特異度 分別達到了 92%、99%、94% 36。CT 小腸造影(CT enterography ，CTE) 下可通過測量腸壁厚

10、度、黏膜或腸壁的增強情況、腸壁分層情況、有無梳 狀征、病變范圍對狹窄進行診斷 37 。在評估疾病活動度方面，腸壁厚度結(jié) 合增強情況的影像學(xué)評估較常規(guī)臨床指數(shù) CD 活動度評分、白蛋白、血細 胞比容、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein ，CRP )等的效能更高38。釓在纖維組織中較血流豐富的炎性組織中有增強延遲的磁共振小腸成像( magnetic resonance enterography ，MRE )特征，基于此，可將其 用于評估纖維化程度 39 。一項研究比較了 24 例 CD 患者術(shù)前的體素內(nèi)不 相干運動( intravoxel incoherent motion，IVIM

11、 )成像、傳統(tǒng)彌散加權(quán)成像( diffusion weighted imaging，DWI )以及對比增強成像結(jié)果，同時將 MRI 結(jié)果與手術(shù)標本的組織學(xué)檢查結(jié)果進行區(qū)域間關(guān)聯(lián)性分析后指 出，灌注分數(shù)(r = -0.629 , Pv 0.001 )和表觀擴散系數(shù)值(apparent diffusion coefficient, ADC ) (r = -0.495 , Pv 0.001 )與纖維化評分顯著相關(guān)，灌注分數(shù)隨著纖維化程度的加重而降低( Pv 0.001 )。區(qū)分中重 度纖維化與輕度纖維化的受試者操作特征曲線(receiver operatingcharacteristic curve

12、 ， ROC 曲線)曲線下面積( area under the curve ， AUC )為 0.876 ( Pv 0.001 ) , ADC 為 0.802 ( Pv 0.001 ) , IVIM 擴散 加權(quán) MRI 在對腸道纖維化進行分級方面優(yōu)于傳統(tǒng) DWI 和對比增強成像， 并且灌注分數(shù)可作為量化 CD 纖維化嚴重程度的指標 40 。另一項研究分析 了 30 例 CD 患者術(shù)前 DWI 中病變腸壁的 ADC , ADC 與腸道炎癥程度 ( r = -0.499 )和纖維化程度(r = -0.464 )均呈負相關(guān)(均 Pv 0.001 )，在 非纖維化和輕度纖維化區(qū)域的ADC顯著高于中重度

13、纖維化區(qū)域( P =0.008 )；在輕度炎癥的腸段中, ADC 與腸纖維化之間存在顯著相關(guān)性( r = -0.641 , P= 0.001 ),而在中重度炎癥腸段中相關(guān)性不明顯, 因此 ADC 可初步用于評估輕度炎癥 CD 患者的腸道纖維化程度 (AUC =0.867 , P=0.004 )41mesenteric筆者課題組最近建立了一項新的腸系膜爬行脂肪評估指數(shù)(creeping fat index ， MCFI )。在研究中，首先通過觀察回顧性隊列 90 份樣本中的脂肪組織血管走行情況，建立 MCFI 對腸周脂肪延伸程度的評 估與分級，然后在前瞻性隊列中對 MCFI 進行了驗證?；仡櫺躁?/p>

14、列結(jié)果表 明， MCFI 在鑒別輕度纖維性狹窄與中重度纖維性狹窄中具有中等的準確 性(AUC = 0.799 , Pv 0.001 )。MCFI可以準確地對前瞻性隊列中的纖 維性狹窄程度進行分級(AUC = 0.756 , P= 0.018 )。在前瞻性隊列中， MCFI與手術(shù)標本脂肪包裹的程度相關(guān)(r = 0.840 , Pv 0.001 )。因此， MFCI 可準確反映手術(shù)標本中的腸系膜脂肪包裹程度，可作為評估 CD 患 者纖維性狹窄程度的新型非侵入性方法 42 。動態(tài)增強 MRI 43 、磁化轉(zhuǎn)移 MRI 44,45 和超聲彈性成像 46,47 等其他腸壁纖 維化評估手段的有效性還有待進

15、一步評估。4. 腸道狹窄的藥物治療減輕甚至逆轉(zhuǎn)腸道纖維化是治療 CD 腸道狹窄的難題。免疫抑制劑和生物 制劑雖然可以緩解炎癥并改善相關(guān)臨床癥狀，但其均無直接的抗纖維化效 果，并不能減輕已發(fā)生的腸道纖維化或阻止后續(xù)的纖維化進程 48 。流行病 學(xué)數(shù)據(jù)表明，腸道狹窄的發(fā)生率和手術(shù)干預(yù)率并未隨著針對抗腫瘤壞死因子-a (tumor necrosis factor-a, TNF- a)的單克隆抗體49、抗整合素單 克 隆 抗 體 、 抗 白 介 素 -12 ( interleukin-12 ， IL-12 ) / 白 介 素 -23(interleukin-23 ， IL-23 )單克隆抗體這些藥物的

16、臨床應(yīng)用而下降 50,51 。基礎(chǔ)研究表明，纖維性狹窄中WNT/ 3-catenin信號通路上調(diào)可誘導(dǎo)TGF- B相關(guān)的CD纖維化發(fā)展，體外實驗中ICG-001可抑制WNT/伕catenin信號通路，有可能作為CD狹窄的治療方法52 °Rho激酶(Rho-associated kinases , ROCKs )在非經(jīng)典TGF- B信號通路中對TGF- B誘導(dǎo)肌成纖維細 胞活化過程發(fā)揮重要作用，局部應(yīng)用 ROCKs 抑制劑( AMA0825 )可以 抑制肌成纖維細胞積聚、 促纖維化因子表達以及組織纖維化進程 53 。過氧 化物酶體增 殖物激活受體-丫(peroxisome prolif

17、erator-activated receptor- y,PPAR- 丫)結(jié)合維甲酸X受體時可發(fā)揮抑制 WNT/伕catenin 信號通路和TGF- B通路的功能，因此PPAR- y可能具有抗炎和抗纖維化的 作用 54 。羊膜上皮細胞(amniotic epithelial cells ，AEC)可通過減少促炎細胞因 子、增加抗炎細胞因子的方式在 IBD 小鼠模型中發(fā)揮抗纖維化、 抗炎和促 再生作用 55 ，也有研究在肝 56 和肺57 中分析其抗纖維化作用。 AEC 產(chǎn)生 的外泌體在博來霉素誘導(dǎo)的特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonaryfibrosis，IPF)模型中可顯著減

18、輕肺部炎癥和纖維化58，在四氯化碳肝纖維化模型中也可減輕肝纖維化程度 59 。上述藥物和方法雖然在動物實驗中取得了一定成功，但目前均缺乏臨床試 驗數(shù)據(jù)。相關(guān)領(lǐng)域仍有待進一步探索，現(xiàn)階段的腸道狹窄治療方案仍以手 術(shù)和內(nèi)鏡下治療為主5. 腸道狹窄的內(nèi)鏡治療5.1 內(nèi)鏡 球囊 擴張術(shù) 目前 常使 用內(nèi)鏡 球囊 擴 張 術(shù)( endoscopic balloon dilation ，EBD)治療回結(jié)腸吻合口狹窄和近端回腸狹窄網(wǎng)】。當(dāng)狹窄段內(nèi)鏡可通過，長度不超過 5 cm ，無成角，管腔足以容納擴張器， 無膿腫、瘺管、惡性腫瘤等并發(fā)癥時，推薦使用 EBD 治療61 -63 。 EBD 治 療前需常規(guī)對狹

19、窄腸段進行活檢以排除惡性腫瘤 64、膿腫65等 EBD 禁忌 證。在成角狹窄中應(yīng)特別注意球囊不得強行穿過狹窄部位以免造成穿孔。 在臨床實踐中，內(nèi)鏡醫(yī)生可根據(jù)狹窄的大小、長度、解剖特點等情況對球 囊的大小、擴張時間以及是否分級擴張進行調(diào)整66。研究表明，1820mm 的球囊最常用于結(jié)腸狹窄，1215 mm 的球囊最常用于小腸狹窄 67,68。球囊過大(> 25 mm )并不能改善患者長期預(yù)后且容易導(dǎo)致穿孔 或出血等并發(fā)癥 69 。 90% 的患者接受擴張后狹窄段可容納內(nèi)鏡通過， 70% 的患者梗阻癥狀在治療后立即得到改善 62 。一項薈萃分析對 1089 例狹窄 患者的 2664 次 EB

20、D 治療進行了評估， 成功率達 92.3% ， 70.4% 的患者癥 狀在術(shù)后立即得到緩解， 但 31.6% 的患者在 1 年后需再次擴張， 80% 的患 者在 5 年內(nèi)需要再次接受擴張治療， 6.4% 的患者發(fā)生不良事件， 5 年外科 手術(shù)率達 75% 62 。另一項系統(tǒng)性綜述回顧了 1463 例患者共 3213 處狹窄 行 EBD 治療，成功率高達 89% ，短期癥狀緩解率達 81%， 73.5% 的患者 在 2 年隨訪期間需要再擴張， 42.9% 的患者最終接受了腸道手術(shù) 61。另一 項薈萃分析中， 接受 EBD 治療后至需接受手術(shù)治療的中位時間為 33 個月， 手術(shù)干預(yù)率為 27%，

21、44%的患者單次擴張有效 34。狹窄復(fù)發(fā)的最重要影響因素是狹窄長度(>5 cm ) 62。狹窄段短直非成角、非潰瘍性、十二指腸以下、鄰近無膿腫和瘺管等因素可以預(yù)測 EBD 療效，但炎癥活動性、 CRP、類固醇藥物的使用、吸煙等因素在預(yù)測患者接受 EBD治療后是否需 要再行手術(shù)和再次擴張時結(jié)果并不一致 70 。目前尚缺乏可靠證據(jù)表明 EBD 聯(lián)合激素或抗 TNF 藥物可取得更好的治療效果 71-75 。5.2 內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù) 內(nèi)鏡下針刀療法已被廣泛用于治療上消化道或 膽道狹窄 76，可在導(dǎo)管直視下對狹窄邊緣作放射狀切口以解除狹窄 77。一 項研究對 85 例患者共計 127 處腸道短狹窄

22、進行了內(nèi)鏡下狹窄切開術(shù)(endoscopic stricturotomy ，ES)治療，所有患者均取得了技術(shù)成功，平均隨訪時間為 0.9 年， 60.6% 的腸道狹窄經(jīng)首次治療后在平均 ( 7.0 ±6.8 ) 個月的時間內(nèi)需要再行 ES和/或氣動球囊擴張治療，首次ES治療的不良事件發(fā)生率為 3.7% ，在后續(xù)隨訪中有 15.3% 的患者還需要進行手術(shù)治療 78,79。另一項研究表明，ES治療的再手術(shù)率顯著低于 EBD，且ES的無手 術(shù)生存時間也長于EBD80。目前ES的應(yīng)用受限，雖可作為治療無成角、 長度較短的狹窄的替代方案，但其治療效果高度依賴操作者的經(jīng)驗。5.3 內(nèi)鏡下支架置入

23、術(shù) 目前常用的金屬支架包括了全覆蓋式自膨脹金屬支架(fully covered self-expanding metal stent， FCSEMS)、無覆蓋式自膨脹金屬支架( uncovered self-expandable metal stents ， USEMS )和部分覆蓋式自膨脹金屬支架( partially self-expandable metal stents，PCSEMS)。早至1997年，已有覆蓋式自膨脹金屬支架( self-expanding metal stent , SE M S )應(yīng)用于已行 EBD 治療的狹窄患 者中的報道 81,82 。Levine 等83 在

24、 2012 年報道了 5 例置入 USEMS 進行治療的吻合口狹窄患 者,其中 4 例患者直至隨訪結(jié)束無癥狀復(fù)發(fā),僅有 1 例患者因再發(fā)梗阻而 需要接受手術(shù)治療,臨床成功率達 80% 。Branche 等84報道了 11 例接受 FCSEMS 治療的患者, 對患者進行了中位 49.1 個月的隨訪, 10 例患者成功置入支架,其中 8 例患者在 1 個月內(nèi)發(fā) 生了支架移位, 2 例患者分別在支架置入后 26 d 和 35 d 需接受與支架相 關(guān)的手術(shù)。Attar 等85 報道了 7 例置入支架治療的吻合口狹窄患者,這些患者的癥狀 在接受抗移位設(shè)計的 PCSEMS 置入后均有所好轉(zhuǎn),且未發(fā)生支架移

25、位； 在后續(xù)隨訪過程中, 2 例患者出現(xiàn)癥狀復(fù)發(fā), 1 例患者需要再次內(nèi)鏡下擴 張。在一項包含有 17 例患者的多中心研究中, 9 例患者吻合口處狹窄,平均 狹窄長度為 3.5 cm ,共置入 21 枚 FCSEMS 和 4 枚 PCSEMS, 23 枚支架 成功置入狹窄部位。平均隨訪時間為 67 周, 43.7% 的狹窄復(fù)發(fā),平均復(fù) 發(fā)時間點為第 58 周,其中 2 例患者成功再次置入了支架。 有 2 枚 FCSEMS和 2 枚 PCSEMS 由于嵌塞而難以取出,另有 13 枚 FCSEMS 發(fā)生了自發(fā) 性遠端移位，其中 84% 的遠端移位是因狹窄梗阻解除而發(fā)生， 1 枚支架因 發(fā)生近端移位而無法在鏡下取出 86 。一項納入11例置入生物可降解（biodegradable ，BD）支架的CD患者 的研