2021糖尿病合并侵襲性肺真菌感染的研究進展(全文)

1、2021糖尿病合并侵襲性肺真菌感染的研究進展（全文）侵襲性肺真菌感染（in vasive pul monaryfun gal in fecti on ， IPFI）指不包括真菌寄生和過敏所致的支氣管肺部真菌感染，發(fā)病途徑一是大氣環(huán)境中的真菌孢子隨呼吸進入肺部；二是身體其他部位感染后，真菌隨血循環(huán)及淋巴道播散至肺部。目前，我國糖尿病是繼癌癥和心腦血管病之后的常見慢性疾病，隨著我國人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病的患病率從1980年的0.67%升至2013年的10.4%。感染是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥和重要的死亡原因。糖尿病患者發(fā)生肺部感染的風險是健康人群的2倍，肺部感染約占糖尿病合并感染的50

2、%。糖尿病患者合并肺部感染最常見的病原體是革蘭陰性桿菌，合并IPFI的發(fā)病率較低，但預后差，病死率高，并且我國糖尿病患者的絕對數量大，因此研究糖尿病對IPFI的影響具有重要意義。一、糖尿病是侵襲性肺真菌感染發(fā)病的危險因素為更好地針對性治療，國內外眾多指南均將IPFI的診斷分為確診、臨床診斷和擬診 3個級別，確診只需組織學或無菌體液檢測的微生物學證據，但在臨床上較難獲得，而臨床診斷和擬診中宿主因素是重要的參考標準。2008年歐洲癌癥研究和治療組織/侵襲性真菌感染協(xié)作組和美國國立變態(tài)反應和感染病研究院真菌病研究組（EuropeanOrganizationfor Research and Treat

3、mentof Cancer/lnvasiveFun gal In fecti ons Cooperative Group and the Nati onal In stitute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group , EORTC/MSG ）發(fā)布的指南中定義并明確了侵襲性肺真菌病的宿主因 素，主要圍繞著嚴重免疫功能抑制患者，如近期中性粒細胞減少、造 血干細胞移植和艾滋病，2019年該指南修訂，宿主因素中新增了實體器官移植和應用 B細胞免疫抑制劑等。盡管范圍擴大，但該指南對宿 主因素的規(guī)定仍太過嚴格，約有30%70% 的侵

4、襲性肺真菌病患者無EORTC/MSG指南中的經典宿主因素。我國制定的“肺真菌病診斷和治 療專家共識”中，對于患者相關因素的定義是“發(fā)病危險因素”，較 EORTC/MSG 指南的“宿主因素”范圍更加廣泛，其中包括了慢性基礎 疾病，但對其種類并未明確指出。一項納入1 192例新近診斷急性髓系白血病患者的前瞻性研究結果顯示，糖尿病是侵襲性曲霉病發(fā)生的 危險因素，但不是侵襲性念珠菌病的危險因素；而在我國一項關于老 年人深部真菌感染的回顧性研究結果顯示，糖尿病患者易并發(fā)侵襲性 念珠菌病，而侵襲性曲霉病的發(fā)病率則并不高。上述兩項研究并未明 確深部真菌感染的部位，但既往研究多報道肺真菌病在深部真菌感染 中最

5、為常見，因此以上研究說明糖尿病與侵襲性肺真菌病關系密切， 而且不同病原體與糖尿病的關系各有其特點，需要分別進行分析。我 國一項納入474例確診肺真菌病患者的研究結果顯示，發(fā)病率較高的肺真菌病依次為肺曲霉?。?7.9% ）、肺念珠菌?。?4.2% ）、肺隱球菌?。?5.6% ）、肺孢子菌病（4.8% ）和肺毛霉?。?.1% ）。本文 主要對曲霉、念珠菌、隱球菌及毛霉與糖尿病的關系進行闡述。1. 肺曲霉?。禾悄虿η忠u性曲霉病的發(fā)生有一定影響，但未被重視 并缺少深入研究，最近發(fā)布的曲霉病指南在經典危險因素中均未提及 糖尿病。但也有相關文獻提出應將侵襲性曲霉病按危險因素分層，經 典危險因素為高危因素

6、，而糖尿病、慢阻肺、實體腫瘤、慢性腎功能 衰竭、肝硬化等是非經典因素，也是低危因素。近年來有研究發(fā)現， 在低危因素基礎上發(fā)生的侵襲性曲霉病很常見，這些低危患者的病死率甚至咼于咼?；颊?。侵襲性曲霉病最常累及的部位是肺部，一項20年的回顧性研究結果表明，糖尿病是非免疫缺陷患者侵襲性肺曲霉病 發(fā)病的危險因素；2017年Sun等對407例侵襲性肺曲霉病患者的研 究結果顯示，糖尿病的患病率為18.4%，是僅次于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎疾病；Xu等發(fā)現，發(fā)生侵襲性肺曲霉病的慢阻肺患者中30%患有糖尿病，而無侵襲性肺曲霉病的慢阻肺患者中僅6.7%患有糖尿病（P<0.05 ），糖尿病是慢阻肺患者發(fā)生侵襲性

7、肺曲霉病的危險因素。上述研究均提示糖尿病可能增加侵襲性肺曲霉病的發(fā)病率，而糖尿病 在與其他危險因素共存時，侵襲性肺曲霉病的發(fā)生率會明顯提咼。2. 肺念珠菌?。呵忠u性肺念珠菌病是由念珠菌屬引起的肺部感染性疾 病，包括肺和支氣管念珠菌感染所致的相關病變，如支氣管炎、支氣 管肺炎、肺炎及肺膿腫，但不包括念珠菌定植。由于念珠菌在呼吸道定植很常見，對于侵襲性肺念珠菌病的發(fā)生率存在爭議。國外相關指 南認為念珠菌侵犯肺實質引起的念珠菌肺炎罕見，但臨床上肺念珠菌 病由于癥狀相對較輕，病程相對較短，甚至僅表現為支氣管肺炎，故 較少采用有創(chuàng)性手段進行肺組織活檢，其發(fā)病率有被低估的可能。劉 又寧等 發(fā)現，肺組織或無

8、菌體液發(fā)現念珠菌的占34%，即使按照公認的病理診斷“金標準"，即組織病理直接找到念珠菌確診的病例也占11.4% ;國外一項研究納入行尸體解剖的676例癌癥患者，254例患者病理證實有肺炎，36例（14% ）病理證實為侵襲性肺念珠菌病，此比例也并不低。故我國制定的“成人念珠菌診斷共識”中對侵襲性肺念 珠菌的診斷標準較國外寬松，指出高?；颊叨啻文钪榫囵B(yǎng)或直接鏡 檢陽性即可考慮診斷肺念珠菌病。目前針對糖尿病與肺念珠菌病關系 的研究并不多，施毅等明確提出合并糖尿病等基礎疾病是肺念珠菌病 的高危因素，國外一項對于ICU患者念珠菌血癥的研究結果提示，糖尿病是其發(fā)病的重要因素，而念珠菌血癥播散至

9、肺部可引起繼發(fā)性肺 念珠菌病。3. 肺隱球菌?。弘[球菌感染好發(fā)于免疫功能低下患者，免疫功能正常人群的感染率約為十萬分之一，免疫抑制人群約為 5%10% o國內一項針對糖尿病合并隱球菌病患者的回顧性研究中，62%的患者血糖控制不佳，提示隱球菌感染可能與血糖水平有關；文獻報道非艾滋病人 群中糖尿病與隱球菌感染關系的配對病例對照研究結果顯示，病例組糖尿病的患病率為30.6%，明顯高于對照組的19.9%，盡管該研究并未將肺隱球菌病單獨分析，考慮臨床肺部隱球菌感染較常見，僅次于 中樞神經系統(tǒng)。肺隱球菌的影像學表現不一，與患者的免疫狀態(tài)相關。免疫健全者肺部結節(jié)多見，約占66%，可以是單發(fā)或多發(fā)結節(jié)，易誤診

10、為肺癌；免疫缺陷者的影像學80%表現為滲出影，結節(jié)少見，易形成空洞?？紤]糖尿病為慢性進展性疾病，患者免疫功能受損程度不同，臨床上糖尿病合并隱球菌肺炎影像表現多樣，更需要臨床醫(yī)生提高警 惕，避免漏診。4. 肺毛霉病：毛霉病分為肺臟型、鼻腦型、胃腸型、皮膚型、混合型 及播散型，其中肺臟型僅次于鼻腦型，但其病死率極高，可達 60%87% 。毛霉毒力很弱，只有當機體免疫功能降低時才會發(fā)病。在歐美等國家，毛霉感染主要發(fā)生于化療的血液系統(tǒng)惡性疾病、實體 器官或骨髓移植患者，而在亞洲國家，糖尿病患者則是毛霉感染的高 發(fā)人群。近年來，全球的毛霉病發(fā)病率呈增長趨勢，我國糖尿病控制 不佳的人群中增長尤為明顯。我國

11、一項研究納入了92例確診肺毛霉病的患者，基礎疾病中糖尿病占35.9%，僅次于血液腫瘤的40.2%，而第三位的腎功能不全僅為15%，可見糖尿病與肺毛霉病關系密切。印度的一項前瞻性多中心研究結果顯示，50例肺毛霉病患者（臨床診斷以上）中57%患有控制不佳的糖尿病，18%合并酮癥酸中毒，并指出糖尿病是毛霉病發(fā)病的獨立危險因素。積極控制血糖，合理規(guī)范應 用抗菌藥物，早期診斷、早期治療是提高糖尿病合并肺毛霉病治愈率 的關鍵。二、糖尿病合并侵襲性肺真菌感染的發(fā)病機制1. 免疫功能異常：糖尿病患者中性粒細胞趨化功能、吞噬功能、細胞 內殺菌作用均減弱，淋巴細胞活化受限，同時，由于長期血糖控制不 良，蛋白質代謝

12、受損，免疫球蛋白、補體、抗體等重要物質分泌減少， 機體防御能力減弱。2. 高血糖：血糖升高一方面為真菌的生長創(chuàng)造了合適的環(huán)境，另一方 面增高了血漿滲透壓，使免疫細胞殺菌能力減弱，削弱機體免疫力。3. 微血管并發(fā)癥：糖尿病患者易合并肺部微血管病變，通氣/血流比例 失調，局部組織缺氧致抗感染能力減弱，易導致真菌生長繁殖。4. 抗菌藥物的不合理應用：因糖尿病患者容易并發(fā)感染，抗菌藥物， 特別是廣譜抗菌藥物的大量使用導致菌群失調，真菌得以定植并大量 繁殖。5. 毛霉菌的自身特點：高糖及酸性環(huán)境有利于毛霉的生長繁殖，鐵離子也是毛霉生長所必須的，糖尿病合并酮癥酸中毒時血清pH值下降,運鐵蛋白轉運鐵能力抑制，使血清游離鐵增多，有利于毛霉生長。三、糖尿病對侵襲性肺真菌感染預后的影響糖尿病和IPFI二者相互影響，惡性循環(huán)，理論上糖尿病會導致IPFI患者預后不佳，但循證醫(yī)學證據并不多。文獻報道血糖控制不佳是2型糖尿病合并真菌感染患者(IPFI患者占67% )死亡的獨立危險因素；Sun等對侵襲性肺曲霉病進行研究，發(fā)現生存組糖尿病的患病率為15.9%，死亡組為24.4%( P=0.04 )，但多因素分析結果顯示糖尿病不是死亡的預測因素；我國臺灣省的配對病例對照研究結果顯示，糖尿病與隱球菌感染者全因病死率相關，糖尿病患者的病死率是非糖尿病患者的1.8倍；毛霉病患者的預后與