技術轉移管理規(guī)程完整資料

1、此文檔下載后即可編輯技術轉移管理規(guī)程編號：SMP 1.09.031-A原編號： 無起草人：日期：部門審核：日期：QA審核：日期：批準人：日期：發(fā)布日期：實施日期：分發(fā)號：頒發(fā)部門： 質(zhì)量部分發(fā)部門：QA、QC、生產(chǎn)哈B、工程設備 部、物管部、技術研發(fā)部1目的制定技術轉移管理規(guī)程，規(guī)范藥品從研發(fā)單位或原生產(chǎn)商轉移至本公 司的管理程序，以確保技術轉移管理符合GMP要求。2范圍所有轉移至本公司生產(chǎn)的新產(chǎn)品。3職責技術研發(fā)部、質(zhì)量部、生產(chǎn)部、工程設備部、物管部有關人員嚴格執(zhí) 行以下程序。4內(nèi)容4.1 藥品技術轉移是指將藥品的知識、技術以及相關聯(lián)的產(chǎn)品和工藝過程從研發(fā)部或持有藥品注冊證生產(chǎn)企業(yè)轉移至本公

2、司生產(chǎn)的過程。藥 品技術轉移的內(nèi)容包括：生產(chǎn)工藝、中控項目、原輔料和成品標準、檢驗方法及其它與產(chǎn)品質(zhì)量相關聯(lián)的技術、知識。4.1.1 轉移方：技術研發(fā)部或另一生產(chǎn)企業(yè)。4.1.2 接收方：公司的生產(chǎn)系統(tǒng)包括生產(chǎn)部、質(zhì)量部、物管部、工程設備部（如適用）。4.2 技術轉移的范圍包括：首次轉移一一產(chǎn)品從研發(fā)階段轉入生產(chǎn)階段； 二次轉移一一已上市產(chǎn)品在不同生產(chǎn)企業(yè)間的相互轉移。4.3 人員及職責4.3.1 藥品技術轉移一般實行項目管理，應由轉移方和接收方共同組建藥品技術轉移項目組，項目負責人應由接收方擔任。轉移小組的構成應包括，但不限于下列方面：4.3.1.1 技術研發(fā)部或另一生產(chǎn)企業(yè)（轉移方）4.3

3、.1.2 生產(chǎn)部門（轉移方、接收方）4.3.1.3 質(zhì)量部門（轉移方、接收方）4.3.1.4 物管部（轉移方、接收方）4.3.1.5 工程設備部（如適用）（轉移方、接收方）4.3.2 項目負責人應具有豐富的生產(chǎn)實踐經(jīng)驗，一般由接收方質(zhì)量管理部門的資深人員擔任。其職責包括但不限于：4.3.2.1 代表接收方與轉移方簽訂技術轉移合同；4.3.2.2 組成項目組，制定項目計劃和預算；4.3.2.3 領導項目組，從總體上把握整個項目的進展和預算控制;4.3.2.4 負責轉移方提供所有技術資料、樣品、原輔料（必要時）的接 收；4.3.2.5 負責將整個項目分為若干子項目，分配給相關人員，弁監(jiān)督執(zhí) 行；4

4、.3.2.6 協(xié)調(diào)弁跟蹤各子項目進程，必要時向轉移方提出技術培訓的要 求；4.3.2.7 負責技術評估/風險評估報告、技術轉移方案與報告的批準。4.3.3 轉移方，應由該藥品的研發(fā)者作為項目組成員。必要時，藥品研 發(fā)中負責處方、工藝、質(zhì)量研究的人員均應加入項目組，以確保藥品 開發(fā)過程中信息的完全轉移。轉移方的主要職責包括但不限于：4.3.3.1 提供所有的技術資料，如原輔料生產(chǎn)商和質(zhì)量標準、處方、生 產(chǎn)方法、中間控制標準、成品質(zhì)量標準、包裝材料質(zhì)量標準、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、藥品與包材相容性實驗數(shù)據(jù)等等；4.3.3.2 提供樣品、原輔料、包裝材料（必要時）；4.3.3.3 提供技術支持，必要時提供技術培

5、訓；4.3.3.4 參與技術轉移過程中的風險評估，特別是對需要進行變更的內(nèi) 容進行評估；4.3.3.5 負責起草技術轉移方案，如分析方法轉移、處方和工藝的轉移 等等，與接收方一起完成 3批工藝驗證且數(shù)據(jù)穩(wěn)定，如不穩(wěn)定繼續(xù)協(xié) 助接收方驗證產(chǎn)品。4.3.3.6 工藝設備轉移（必要時）；4.3.3.7 提供相關產(chǎn)品的藥品注冊資料（必要時）4.3.4 接收方4.3.4.1 質(zhì)量部主要是進行法規(guī)符合性評估，弁負責質(zhì)量標準、檢驗方法的轉移。其主要職責包括但不限于：負責評估原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的質(zhì)量標準，弁起草評估報告；負責制定原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品的內(nèi)部質(zhì)量標準；派協(xié)助轉移方進行分析

6、方法轉移弁復核分析方法轉移報告，或進行分析方法驗證弁起草分析方法驗證報告；制定穩(wěn)定性研究方案；評估整個技術轉移過程的法規(guī)符合性；派負責原輔料及包裝材料供應商資料的審核和批準；X負責包裝設計的審核和批準；負責整個轉移過程的文件（包括圖紙）歸檔。4.3.4.2 生產(chǎn)部門作為接收方的一員，主要工作是協(xié)助轉移方確定商業(yè)化生產(chǎn)的的處方和工藝。其主要職責包括但不限于：協(xié)助轉移方進行生產(chǎn)處方、生產(chǎn)工藝的轉移弁復核轉移報告；負責樣品試機，生產(chǎn)設備的性能確認；X設施及公用系統(tǒng)能力和資格確認；X負責轉移過程中的試驗批生產(chǎn)；負責實施工藝驗證。4.3.4.3 工程設備部主要負責提供產(chǎn)品生產(chǎn)所必需的環(huán)境、介質(zhì)等。若 待

7、轉移藥品生產(chǎn)所需的環(huán)境或介質(zhì)，現(xiàn)條件下不能提供，則工程部需參與到項目中，確認對現(xiàn)有設施、設備是否需要進行改進、改建；如 轉移設備時，需要對設備進行確認。4.3.4.4 物管部(如適用)核對原輔料供應商信息；核對包裝材料供應商信息；派準備試生產(chǎn)需要的原輔料及包裝材料；準備用于試機的包裝材料樣品。4.3.4.5 主要配備相應的技術人員及培訓，如現(xiàn)條件下不能提供，則人 力資源部需要參與項目中，招聘相應的人員。4.4 藥品技術轉移流程4.4.1 公司應根據(jù)技術轉移項目流程圖(F-SMP 1.09.031-A)的要求進行技術轉移。藥品技術轉移可通過項目管理的方式進行。項目確立 后首先確定項目負責人和項目

8、組成員。項目負責人負責召集分別來自 轉移方和接收方的項目組成員召開首次會議，明確分工弁確定初步時 間表。在整個項目進行過程中，項目負責人應定期召集會議，協(xié)調(diào)、 解決發(fā)生的問題弁安排下一步工作。4.4.2 技術文件準備和傳遞4.4.2.1 項目負責人應與轉移方聯(lián)系獲取必需的文件資料和樣品以及幫 助，轉移方應提供文件轉移的目錄，文件轉移不僅僅是實物的移動， 還應該對文件內(nèi)容進行初步核對，如相關文件、圖紙是否齊全，有無 缺頁、漏項，有無明顯不符合法規(guī)要求的內(nèi)容，轉移方和接收方在核對無誤后，均應簽字以表示文件交接完成。包括: 質(zhì)量綜述；處方：單位處方和生產(chǎn)處方；生產(chǎn)工藝（按工序）；批生產(chǎn)記錄；工藝驗證

9、報告；X清潔驗證：清潔規(guī)程和清潔驗證報告；成品質(zhì)量標準：內(nèi)控標準、注冊標準和檢驗方法及驗證報告；原料：質(zhì)量標準、檢驗方法及驗證報告、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)商和穩(wěn)定性報告；輔料：質(zhì)量標準和生產(chǎn)商；包裝材料：質(zhì)量標準、生產(chǎn)商和容器密封性試驗；成品穩(wěn)定性考察報告；其他相關注冊文件；對產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品檢驗的技術培訓。4.4.3 技術評估4.4.3.1 技術評估在整個轉移過程中起著承上啟下的作用。評估主要是根據(jù)文件資料，評估藥品商業(yè)化生產(chǎn)所用材料、設備、處方、工藝等 與研發(fā)階段的差異。評估由雙方共同進行，由接收方負責，轉移方提 供技術支持。對評估結果雙方應簽字確認。 評估對象主要為：原輔料、 包裝材料來源與

10、標準是否適用；設備能力；不同批量、原輔料變化對 處方的影響；工藝流程、中間控制項目、檢驗方法是否適用。應逐一 列出研發(fā)階段與商業(yè)化生產(chǎn)后的差別，弁評估可能帶來的影響。4.4.3.2 原輔料、包裝材料原輔料、包裝材料的相關文件主要是質(zhì)量標準（包括物料特性）和 生產(chǎn)商。如原生產(chǎn)商繼續(xù)生產(chǎn)使用的原輔料、包裝材料，可選用原生產(chǎn)商或另選用新生產(chǎn)商。如原生產(chǎn)商已不再生產(chǎn)，轉移方應采用分類研究的方法，詳細列出 了原輔料、包裝材料的特性及對生產(chǎn)工藝和制劑的影響前提下選用新 生產(chǎn)商。選用新生產(chǎn)商時，雙方必須評估新生產(chǎn)商的原輔料、包裝材料，從 而確保其性質(zhì)與原來使用的物料相同或不影響成品質(zhì)量。更換生產(chǎn)商時需進行考

11、察，以確定對最終產(chǎn)品質(zhì)量的影響。4.4.3.3 公用系統(tǒng)、設備研發(fā)階段所得數(shù)據(jù)均基于實驗室設備的生產(chǎn)，商業(yè)化生產(chǎn)的設備不 可能都與之完全相同。因此，需對研發(fā)設備和生產(chǎn)設備的原理、能力 等進行比較，根據(jù)比較結果、研發(fā)數(shù)據(jù)以及預期用途，對商業(yè)化生產(chǎn) 的設備性能提出要求，弁進行性能確認。必要時，需要進行設備改造 或采購新設備。與待轉移藥品相適應的公用系統(tǒng)在轉移過程中必須加 以考慮。若需建立新公用系統(tǒng)，則必須建立此系統(tǒng)的設計要求弁加以 確認。公用系統(tǒng)、設備的確認包括DQ、IQ、OQ、PQ,具體可參考藥品生產(chǎn)驗證指南、GMP法規(guī)中的相關規(guī)定進行確認。若從另一生產(chǎn)企業(yè)為轉移方，需對原企業(yè)的生產(chǎn)設備和公司的

12、生產(chǎn)設備的原理、能力等進行比較，根據(jù)比較結果、數(shù)據(jù)以及預期用途, 對生產(chǎn)的設備性能提出要求，弁進行性能確認。必要時，需要進行設備改造或采購新設備弁進行相應的DQ、IQ、OQ、PQ確認。若原生產(chǎn)企業(yè)的設備搬遷至接收方，設備也需經(jīng)過相應的確認。4.4.3.4 處方、工藝根據(jù)轉移方的處方和工藝，評估其是否適應接收方生產(chǎn)。評估的內(nèi)容包括：比較轉移方和接收方物料來源，評估原料來源變 化對處方工藝的影響；比較轉移方和接收方設備差異，評估可能引起 的工藝參數(shù)的變化；評估批量差異引起的工藝參數(shù)變化；評估工藝流 程的差異。4.4.3.5 檢驗方法檢驗方法不僅包括原輔料、包裝材料、成品、中間產(chǎn)品、中控項目 的檢驗

13、方法，還包括清潔驗證的檢驗方法，以及在研發(fā)過程中使用而 在正式生產(chǎn)時不使用的方法，如某些雜質(zhì)的測定方法。評估研發(fā)階段的檢驗方法在商業(yè)化生產(chǎn)工廠的適應性。若適用，再 準備方法轉移；若不適用，則需開發(fā)新方法弁進行驗證。4.4.4 轉移方案4.4.4.1 根據(jù)評估結果確定總體轉移方案，即放大生產(chǎn)試驗方案或企業(yè) 之間的轉移生產(chǎn)方案?？傮w轉移方案應由各子方案組成，主要包括原 輔料、包裝材料的選擇、公用系統(tǒng)與設備的確認、處方工藝的選擇、 檢驗方法的轉移或驗證。所有試驗方案必須由質(zhì)量管理部門批準。4.4.4.2 各方案中應包含具體的試驗方法、取樣計劃、接收標準。取樣計劃應明確取樣位置和取本數(shù)，樣本數(shù)應具有統(tǒng)

14、計學意義。應針對每一過程制定接收標準，只有前續(xù)過程達到接收標準后，才可進入下一 個過程的試驗。如混合，接收標準為含量均勻度符合藥典要求；干燥，接收標準為水份含量在一定范圍內(nèi)；壓片，接收標準為溶出度與研發(fā) 階段產(chǎn)品溶出度無顯著性差異、含量均勻度符合藥典規(guī)定。接收標準 中還應規(guī)定各項的檢驗方法，方法均應通過驗證。為避免偶然誤差帶 來的影響，檢驗一般要求由同一檢驗員、在同一天、在同一臺儀器上 進行。4.4.4.3 檢驗方法的轉移模式相對比較固定，一般是使用同批樣品，由 轉移方、接收方按同樣的方法檢驗，將所得結果進行統(tǒng)計分析或與接 收標準比較，符合要求者即認為轉移成功。接收標準由雙方共同確定。 一般至

15、少獲得6組數(shù)據(jù)。若未達到接收標準，則必須調(diào)查原因，必要 時修訂接收標準。接收標準的修訂必須嚴格控制，須說明原因，由雙 方確認，弁作為方法轉移的一部分歸檔保存。 若檢驗方法發(fā)生了改變， 則必須重新驗證。4.4.5系統(tǒng)確認1.1.1.1 接收方應比較轉移過來的工藝過程所需要的設備、設施與目前 具備的設備、設施間的差異，確定新購設備或改造設備進行系統(tǒng)或單 元水平評估，對質(zhì)量體系直接影響或關鍵系統(tǒng)進行DQ、IQ、OQ、PQ確認。4.4.6 工藝驗證4.4.6.1 工藝驗證是產(chǎn)品生命周期的重要里程碑，它將實際使用的原輔 料、已確認的設備、設施、公用系統(tǒng)、經(jīng)培訓的人員、商業(yè)化生產(chǎn)工藝、控制程序及各種成分組

16、合在一起，生產(chǎn)商業(yè)化批號的產(chǎn)品，證明其能進行重復性的商業(yè)生產(chǎn)。4.4.6.2 工藝驗證應有一個更高標準的取樣、額外測試以及更嚴格的工 藝性能檢查。監(jiān)控和檢測的水平應足以確認加工批號產(chǎn)品的質(zhì)量均一 性。4.4.6.3 實施工藝驗證前應有書面的方案，方案中需包括生產(chǎn)條件（如 原輔料投入、控制參數(shù)、工藝限度、中控指標）、取樣計劃（包括取樣 點、取樣數(shù)量、取樣頻率）、接收標準等內(nèi)容，還應包括對偏差的處理 方法和對不符合數(shù)據(jù)處理的規(guī)定。4.4.6.4 方案必須經(jīng)相關部門和質(zhì)量管理部門的審核批準后方可實施。 方案實施前，應確認原輔料來源、設施設備的確認情況、人員培訓情 況、涉及分析方法的驗證情況等內(nèi)容。確

17、認無誤后，即可正式實施方 案。4.4.6.5 實施工藝驗證必須遵循商業(yè)化生產(chǎn)的工藝與常規(guī)程序，即原輔 料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)介質(zhì)、人員和生產(chǎn)步驟等均應與預期日常生產(chǎn)時 的操作相同。工藝驗證必須連續(xù)生產(chǎn) 3批。4.4.6.6 工藝驗證生產(chǎn)結束后，應起草工藝驗證報告。報告應對所得數(shù) 據(jù)匯總弁分析，評價任何預期之外的觀察結果以及方案中沒有規(guī)定的 額外數(shù)據(jù)，討論總結不符合項以及其他相關信息。報告必須有明確結 論，及判斷工藝是否可視為處于受控狀態(tài)，或還需額外進行哪些試驗。報告應有適當部門與質(zhì)量管理部門的審核與批準。首先檢查工藝驗證 準備工作是否完成，包括設備、設施、系統(tǒng)確認、清潔驗證策略、分析方法驗證是否完

18、成。4.4.6.7 然后通過風險評估的方法確定預驗證批次以及驗證的范圍和方 法。確認生產(chǎn)處方和工藝能夠符合法規(guī)要求，同時確保藥品生產(chǎn)工藝 規(guī)程得以實現(xiàn)，主要包括：轉移方和接收方處方比較，轉移方和接收 方物料來源比較；評估來源變化；轉移方和接收方生產(chǎn)工藝流程比較， 轉移方和接收方生產(chǎn)工藝步驟比較，清潔方法和溶劑的比較，轉移方 和接收方包裝材料比較。4.4.7 清潔驗證4.4.7.1 清潔驗證一般可與工藝驗證同步進行：每批工藝驗證結束后即 按照規(guī)程進行清潔弁取樣。4.4.7.2 通過對所轉移工藝過程的清潔知識（清潔方法、清潔溶劑、殘 留物質(zhì)等）的理解，評價所轉移工藝過程的清潔要求是否影響目前清 潔

19、驗證狀態(tài)，如果確認對當前清潔驗證系統(tǒng)狀態(tài)有影響則必須進行清 潔驗證。4.4.7.3 清潔驗證應該連續(xù)驗證 3批次。4.4.8 分析方法驗證4.4.8.1 方法驗證由轉移方提供技術支持，必要時派人現(xiàn)場指導和培訓;接收方負責進行驗證。方案中的接受標準需經(jīng)雙方簽字確認后進行驗 證。若修改，需征得雙方同意。4.4.8.2 對采用藥典收載的方法應至少進行系統(tǒng)適應性確認；4.4.8.3 研發(fā)部和生產(chǎn)系統(tǒng)的技術轉移，在進行分析方法轉移，比較轉 移方和本公司實驗室的設備和能力，按照既定的方案兩方共同進行樣品檢驗和分析方法傳遞;4.4.8.4 另一生產(chǎn)企業(yè)和生產(chǎn)系統(tǒng)進行的技術轉移，應進行分析方法驗 證。4.4.

20、9 穩(wěn)定性考察4.4.9.1 對工藝驗證的3批產(chǎn)品進行長期和加速穩(wěn)定性考察。4.4.10 文件4.4.10.1 藥品技術轉移，是一個復雜、延續(xù)時間長、涉及多學科多部門 的過程，為開展有效溝通，文件整理是至關重要的一環(huán)。所有工作均 應有文件規(guī)定，文件必須由質(zhì)量管理部門批準。這些文件除在技術轉 移過程中發(fā)揮作用外，還可為日后生產(chǎn)提供技術資料信息。相關文件 主要包括：項目總計劃，包括項目負責人、項目組成員、項目進度安排、預算;文件轉移報告，包括轉移的文件目錄、轉移方和接收方簽名確認；技術評估報告；技術轉移方案與報告，此處分為若干子方案、報告。如：設備設施 確認方案與報告、處方轉移方案與報告、工藝步驟

21、轉移方案與報告、 檢驗方法轉移方案與報告等等。相關的變更控制；工藝驗證方案與報告；清潔驗證方案與報告；檢驗方法驗證方案和報告；穩(wěn)定性考察方案和報告；轉移對藥品法規(guī)的影響;X對安全環(huán)保方面進行評估，確認安全環(huán)保方面能夠符合法規(guī)要求； 技術轉移匯總報告。4.4.10.2 以上所有文件應安排專人整理、保管，弁在項目結束后歸檔保存。4.5 轉移結束的可接受標準4.5.1 生產(chǎn)工藝轉移報告確定的所有跟進活動已關閉；4.5.2 工藝驗證完成，工藝驗證報告符合要求；4.5.3 接收方獲得相關藥監(jiān)部門批準；4.5.4 接收方獲得注冊批準；4.5.5 工藝符合注冊要求；4.5.6 在常規(guī)生產(chǎn)批次中所實施的監(jiān)控獲雙方同意；4.5.7 所有跟蹤任務均已完成；4.5.8 在完成確認批后，將所得的結果與預定的技術接受標準進行比較， 需符合規(guī)定。4.6 設計空間4.6.1 設計空間是指已被證明能保證藥品質(zhì)量的工藝參數(shù)的確定范圍。企業(yè)確立特定藥品設計空間的能力，能證明他們對產(chǎn)品和工藝的知識 水平。只要生產(chǎn)企業(yè)在設計空間內(nèi)進行操作，工藝參數(shù)和處方屬性在 將來發(fā)生變更時，不需要再進行注冊中請。鼓勵在藥品研發(fā)和生產(chǎn)轉 移