化學藥品注射劑工藝研究的基本技術要求ppt課件

1、注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和注射劑劑型選擇及規(guī)格的合理性和必要性；必要性；注射劑處方及工藝研究的基本技術注射劑處方及工藝研究的基本技術要求；要求；注射劑質量研究、標準制定及穩(wěn)定注射劑質量研究、標準制定及穩(wěn)定性研究的基本技術要求；性研究的基本技術要求；C藥物的理化性質、穩(wěn)定性和生物學特性藥物的理化性質、穩(wěn)定性和生物學特性理化性質：溶解度、理化性質：溶解度、pKapKa、分配系數(shù)、吸濕性、分配系數(shù)、吸濕性、晶型等；晶型等；穩(wěn)定性：對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀穩(wěn)定性：對光、濕、熱的穩(wěn)定性，固、液狀態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性；態(tài)下的穩(wěn)定性和配伍穩(wěn)定性；生物學特性：吸收、分布、代謝、消除等；生物學特性

2、：吸收、分布、代謝、消除等； 例如例如：首過效應明顯的藥物適宜開發(fā)為非口：首過效應明顯的藥物適宜開發(fā)為非口服制劑；服制劑；C臨床治療的需要臨床治療的需要需快速起效的藥物可考慮注射劑需快速起效的藥物可考慮注射劑; ;如口服藥物已可滿足臨床需要，除特殊需要如口服藥物已可滿足臨床需要，除特殊需要 處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射的產處，不宜再開發(fā)注射制劑；能肌肉注射的產 品，盡量不選擇靜脈給藥；品，盡量不選擇靜脈給藥；C臨床用藥的順應性臨床用藥的順應性醫(yī)生用藥的方便性醫(yī)生用藥的方便性患者使用的順就性患者使用的順就性制劑工業(yè)化生產的可行性及生產成本等；制劑工業(yè)化生產的可行性及生產成本等； 長期用藥的

3、藥物，不宜首選注射劑；長期用藥的藥物，不宜首選注射劑； 濃度依賴型細胞毒抗腫瘤，注射途徑更為合濃度依賴型細胞毒抗腫瘤，注射途徑更為合 適（療效與血藥濃度高低相關；口服吸收適（療效與血藥濃度高低相關；口服吸收不不 規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸規(guī)則、不完全；加大劑量，可能加重胃腸道道 反應；臨床上多為聯(lián)合用藥）反應；臨床上多為聯(lián)合用藥）（二）注射劑具體劑型選擇原則（二）注射劑具體劑型選擇原則 無菌保證水平無菌保證水平 雜質的控制水平雜質的控制水平 工業(yè)生產的可行性工業(yè)生產的可行性 臨床使用的方便性臨床使用的方便性 選擇最優(yōu)劑型選擇最優(yōu)劑型u首先要考慮被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌首先要考慮

4、被選劑型可采用的滅菌工藝的無菌保證水平的高低，原則上首選劑型應能采用終保證水平的高低，原則上首選劑型應能采用終端滅菌工藝（端滅菌工藝（F08F08），并保證），并保證SAL10SAL10-6-6 小容量注射劑小容量注射劑u對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工對于有充分的依據(jù)證明不適宜采用終端滅菌工藝藝( (F08F08）且臨床必需注射給藥的品種，可考）且臨床必需注射給藥的品種，可考慮選擇采用無菌生產工藝的劑型慮選擇采用無菌生產工藝的劑型 粉針劑或部分小容量注射劑粉針劑或部分小容量注射劑 部分止吐藥部分止吐藥 耐受終端滅菌工藝耐受終端滅菌工藝 小容量注射劑小容量注射劑 粉針劑粉針劑鹽酸伊立替

5、康鹽酸伊立替康 無法耐受無法耐受F08F08終端滅菌條件，終端滅菌條件， 采用過濾除菌采用過濾除菌+ +無菌灌裝無菌灌裝 大容量注射劑大容量注射劑對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的對于由其他給藥途徑改為注射給藥途徑的品種；由普通注射劑改為特殊注射劑的品品種；由普通注射劑改為特殊注射劑的品種，應對所改劑型與原劑型進行安全性、種，應對所改劑型與原劑型進行安全性、有效性、質量可控性方面的比較分析，闡有效性、質量可控性方面的比較分析，闡明所改劑型的特點和優(yōu)勢；明所改劑型的特點和優(yōu)勢；u劑型合理性評價：劑型合理性評價：臨床開發(fā)的必需性臨床開發(fā)的必需性權衡考慮無菌保證水平、雜質的控制水平、權衡考慮無菌保

6、證水平、雜質的控制水平、工業(yè)生產的可行性、臨床使用的方便性，工業(yè)生產的可行性、臨床使用的方便性，在其中選擇最優(yōu)劑型在其中選擇最優(yōu)劑型u規(guī)格合理性評價：規(guī)格合理性評價：臨床用藥的合理性臨床用藥的合理性臨床用藥的方便性臨床用藥的方便性原料藥質量控制原料藥質量控制u創(chuàng)新性藥物創(chuàng)新性藥物 符合注射用原料藥的一般要求，重點關注：符合注射用原料藥的一般要求，重點關注：申報臨床：申報臨床： 關注注射給藥途經的非臨床安全性研究所用關注注射給藥途經的非臨床安全性研究所用樣品的質量。樣品的質量。 用于制備臨床研究用樣品的原料藥用于制備臨床研究用樣品的原料藥 在有關物質的種類和含量方面，不得超過非在有關物質的種類和

7、含量方面，不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關指標。臨床安全性研究用樣品的相關指標。原料藥質量控制原料藥質量控制申報生產時申報生產時應關注臨床研究用樣品的質量和雜質的安全應關注臨床研究用樣品的質量和雜質的安全性研究結果。性研究結果。原料藥的上市質量標準原料藥的上市質量標準有關物質的限度有關物質的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評價樣品的檢測數(shù)據(jù)。相關技術要求可參性評價樣品的檢測數(shù)據(jù)。相關技術要求可參考考化學藥物雜質研究的技術指導原則化學藥物雜質研究的技術指導原則用于粉末直接分裝的原料藥用于粉末直接分裝的原料藥工藝中應采工藝中應采用可靠的方法進行

8、滅菌，原料藥精制、干燥、用可靠的方法進行滅菌，原料藥精制、干燥、包裝應在百級環(huán)境下進行，質量應達到無菌包裝應在百級環(huán)境下進行，質量應達到無菌保證的要求，無菌檢查及細菌內毒素檢查應保證的要求，無菌檢查及細菌內毒素檢查應符合規(guī)定。符合規(guī)定。 非創(chuàng)新性藥物：非創(chuàng)新性藥物：采用購買已批準上市的注射用原料藥申報注采用購買已批準上市的注射用原料藥申報注射劑者，應提供原料藥合法來源及質量控制射劑者，應提供原料藥合法來源及質量控制的詳細資料的詳細資料采用新研制的原料藥申報注射劑者采用新研制的原料藥申報注射劑者與制劑同時申報原料藥與制劑同時申報原料藥按照注射用原料藥的要求提供規(guī)范完整的按照注射用原料藥的要求提供

9、規(guī)范完整的申報資料申報資料原料藥經技術審評符合要求是其注射制劑原料藥經技術審評符合要求是其注射制劑批準臨床注冊的必要條件。批準臨床注冊的必要條件。若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行若尚無注射用原料藥上市，需對原料藥進行精制并制定內控標準，使其達到注射用的質精制并制定內控標準，使其達到注射用的質量要求。應提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細量要求。應提供精制工藝的選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等。對比研究資料等。精制目標精制目標降低雜質含量，使其符合注降低雜質含量，使其符合注射用要求，射用要求，雜質研究雜質研究化學藥品雜質研究的

10、技術化學藥品雜質研究的技術指導原則指導原則輔料選用的基本原則輔料選用的基本原則（1 1）應采用符合注射用要求的輔料；）應采用符合注射用要求的輔料；（2 2）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料）在滿足需要的前提下，注射劑所用輔料的種類及用量應盡可能少；的種類及用量應盡可能少；（3 3）應盡可能采用注射劑常用輔料。）應盡可能采用注射劑常用輔料。 使用已批準上市的注射用輔料，應提供輔料使用已批準上市的注射用輔料，應提供輔料來源及質量控制的詳細資料來源及質量控制的詳細資料使用尚未經國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射使用尚未經國家食品藥品監(jiān)督管理局按注射途徑批準生產或進口的輔料，除下述情況外，途徑批準生產或進

11、口的輔料，除下述情況外，均應按新輔料與制劑一并申報。均應按新輔料與制劑一并申報。（1 1）使用國外公司生產，并且已經在國外上市）使用國外公司生產，并且已經在國外上市注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料，注射劑中使用，但尚未正式批準進口的輔料，在申請臨床研究時可暫不要求提供在申請臨床研究時可暫不要求提供進口藥品進口藥品注冊證注冊證，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、，但須提供該輔料的國外藥用依據(jù)、執(zhí)行的質量標準及檢驗報告。在制劑批準生產執(zhí)行的質量標準及檢驗報告。在制劑批準生產前所用輔料應獲得進口注冊。前所用輔料應獲得進口注冊。 （2 2）對于注射劑中有使用依據(jù)，但尚無符）對于注射劑中有使用依據(jù)，但

12、尚無符合注射用標準產品生產或進口的輔料，可合注射用標準產品生產或進口的輔料，可對非注射途經輔料進行精制使其符合注射對非注射途經輔料進行精制使其符合注射用要求，并制定內控標準。申報資料中應用要求，并制定內控標準。申報資料中應提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內控提供詳細的精制工藝及其選擇依據(jù)、內控標準的制定依據(jù)，必要時還應進行相關的標準的制定依據(jù)，必要時還應進行相關的安全性試驗研究。安全性試驗研究。上市后藥品改變輔料上市后藥品改變輔料l注射劑經批準上市后，如需更改輔料的相注射劑經批準上市后，如需更改輔料的相關內容，例如生產商或質量標準等，應按關內容，例如生產商或質量標準等，應按補充申請進行申報。補

13、充申請進行申報。l為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，為盡量減少注射劑滅菌前的微生物負荷，應考慮對所用原輔料進行相應的微生物控應考慮對所用原輔料進行相應的微生物控制。制。 u處方組成的考察處方組成的考察原料藥的理化性質、生物學性質，為處方設原料藥的理化性質、生物學性質，為處方設計提供依據(jù)。計提供依據(jù)。理化性質理化性質：外觀色澤、外觀色澤、pH、pKa、熔點、熔點、水分、溶解度、油水分、溶解度、油/水分配系數(shù)等，以及在水分配系數(shù)等，以及在固態(tài)和固態(tài)和/或溶液狀態(tài)下對光、熱、濕、氧等或溶液狀態(tài)下對光、熱、濕、氧等的穩(wěn)定性情況、所含雜質情況的穩(wěn)定性情況、所含雜質情況生物學性質（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性

14、、藥生物學性質（如在生理環(huán)境下的穩(wěn)定性、藥代動力學性質、毒副作用及治療窗等）代動力學性質、毒副作用及治療窗等）u輔料的理化性質輔料的理化性質可能影響制劑質量可能影響制劑質量已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下合理已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下合理用量范圍用量范圍為處方設計提供科學依據(jù)為處方設計提供科學依據(jù)相容性研究相容性研究藥物與擬用輔料之間、不同輔料藥物與擬用輔料之間、不同輔料之間的相容性，避免處方設計時選擇存在不良相之間的相容性，避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料?；プ饔玫妮o料。合理、安全的用量范圍合理、安全的用量范圍輔料用量超出常規(guī)用輔料用量超出常規(guī)用量且無文獻支持的，需

15、進行必要的藥理毒理試驗，量且無文獻支持的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證在所選用量下的安全性。以驗證在所選用量下的安全性。改變給藥途徑改變給藥途徑充分證明在注射途徑下的安全充分證明在注射途徑下的安全性性u處方設計處方設計處方設計應在上述對藥物和輔料有關研究處方設計應在上述對藥物和輔料有關研究的基礎上，根據(jù)具體劑型的特點及臨床應用的基礎上，根據(jù)具體劑型的特點及臨床應用的需要，結合相關文獻及具體工作實踐，先的需要，結合相關文獻及具體工作實踐，先設計幾種基本合理的處方，然后結合制備工設計幾種基本合理的處方，然后結合制備工藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、藝研究，以制劑的外觀、色澤、澄明度、pH、

16、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、含量、有關物質、細菌內毒素或熱原、不溶性微粒等為評價指標，對不同處方進行不溶性微粒等為評價指標，對不同處方進行考察。通過考察確定初步處方，并明確影響考察。通過考察確定初步處方，并明確影響制劑質量的關鍵因素。制劑質量的關鍵因素。 工藝的驗證：制備工藝應當經過驗證工藝的驗證：制備工藝應當經過驗證 工藝研究階段驗證工藝研究階段驗證 放大生產階段驗證放大生產階段驗證工藝研究階段的驗證工藝研究階段的驗證通過對多批樣品制備過程的分析，以及對制通過對多批樣品制備過程的分析，以及對制劑中間產品及終產品質量的分析，對工藝過劑中間產品及終產品質量的分析，對工藝過程本身是否穩(wěn)定，是

17、否易于控制進行驗證和程本身是否穩(wěn)定，是否易于控制進行驗證和評價。評價。放大生產階段的驗證放大生產階段的驗證目的：考察所采用的制備工藝在規(guī)?；康模嚎疾焖捎玫闹苽涔に囋谝?guī)?；a時的可行性，對工藝是否適合工業(yè)化生產時的可行性，對工藝是否適合工業(yè)化生產進行驗證和評價產進行驗證和評價方法：應至少在確定的工藝條件下制備三方法：應至少在確定的工藝條件下制備三批中試規(guī)模以上的產品，對其制備過程的批中試規(guī)模以上的產品，對其制備過程的工藝控制進行評價，并對產品的質量及質工藝控制進行評價，并對產品的質量及質量均一性進行評價。量均一性進行評價。中試生產的設備應與大生產一致。中試生產的設備應與大生產一致。實際生

18、產中若采用的工藝設備與中試規(guī)模實際生產中若采用的工藝設備與中試規(guī)模不同，應重新進行工藝驗證。不同，應重新進行工藝驗證。u大容量注射劑大容量注射劑應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法應采取終端滅菌工藝，建議首選過度殺滅法（F012F012）；）；如產品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采如產品不能耐受過度殺滅的條件，可考慮采用殘存概率法用殘存概率法(8F012)(8F012)，但均應保證產品，但均應保證產品滅菌后的滅菌后的SALSAL不大于不大于1010-6-6。采用其它采用其它F0F0值小于值小于8 8的終端滅菌條件的工藝，的終端滅菌條件的工藝，原則上不予認可。原則上不予認可。如產品不能耐受終端

19、滅菌工藝條件，應盡量如產品不能耐受終端滅菌工藝條件，應盡量優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確優(yōu)化處方工藝，以改善制劑的耐熱性。如確實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非實無法耐受，則應考慮選擇其他劑型，而非大容量注射劑。大容量注射劑。u粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分粉針劑，分為凍干粉針劑及無菌原料藥分裝的粉針劑裝的粉針劑一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或一般通過無菌系統(tǒng)環(huán)境下的過濾除菌、或直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證直接分裝工藝，來保證粉針劑的無菌保證水平。采用無菌生產工藝的粉針劑，應能水平。采用無菌生產工藝的粉針劑，應能保證保證SALSAL不大于不大于1010-3-3。這

20、主要依賴于無菌生。這主要依賴于無菌生產工藝是否嚴格按照藥品生產質量管理規(guī)產工藝是否嚴格按照藥品生產質量管理規(guī)范（范（GMPGMP）的要求進行生產與驗證。）的要求進行生產與驗證。u小容量注射劑小容量注射劑應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同應首選終端滅菌工藝，相關技術要求同大容量注射劑。大容量注射劑。如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌如有充分的依據(jù)證明不能采用終端滅菌工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可工藝，且為臨床必需注射給藥的品種，可考慮采用無菌生產工藝，相關技術要求同考慮采用無菌生產工藝，相關技術要求同凍干粉針劑。凍干粉針劑。對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸汽對于過濾除菌工藝同時采用了流通蒸

21、汽輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工輔助滅菌的品種，建議修改為終端滅菌工藝，技術要求同大容量注射劑；對確實無藝，技術要求同大容量注射劑；對確實無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無法采用終端滅菌工藝的品種，應修改為無菌生產工藝，技術要求同凍干粉針劑。菌生產工藝，技術要求同凍干粉針劑。u大容量注射劑大容量注射劑應進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結合應進行規(guī)范的滅菌工藝驗證，部分驗證工作可結合生產線驗證一并進行。生產線驗證一并進行。主要包括以下試驗：主要包括以下試驗：滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產品中的滅菌前微生物污染水平測定，包括滅菌前產品中的污染菌及其耐熱性的測定；污染菌及其耐

22、熱性的測定；熱穿透試驗；熱穿透試驗；微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量微生物挑戰(zhàn)試驗：所用生物指示劑的耐熱性及數(shù)量應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱應對滅菌工藝構成必要的挑戰(zhàn)，生物指示劑的耐熱性應大于產品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺性應大于產品中常見污染菌的耐熱性。采用過度殺滅法（滅法（F012F012）滅菌工藝的，可不進行微生物挑戰(zhàn)）滅菌工藝的，可不進行微生物挑戰(zhàn)試驗。試驗。培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：至少在線灌裝三培養(yǎng)基模擬灌裝驗證試驗：至少在線灌裝三批，每批的批量詳見表批，每批的批量詳見表1 1，每瓶產品均應進，每瓶產品均應進行無菌檢查，判斷該試驗是否合格的標準見行無

23、菌檢查，判斷該試驗是否合格的標準見表表1 1。表表1：培養(yǎng)基灌裝試驗的批量與判斷合格的標準：培養(yǎng)基灌裝試驗的批量與判斷合格的標準 批量（瓶）批量（瓶）3000 475063007760允許染菌的數(shù)量（瓶）允許染菌的數(shù)量（瓶）01 23u無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑無菌分裝粉針劑的質量保證主要依賴于無無菌分裝粉針劑的質量保證主要依賴于無菌生產線的基本條件和對生產工藝各環(huán)節(jié)菌生產線的基本條件和對生產工藝各環(huán)節(jié)嚴格的質量控制。生產工藝的控制和驗證嚴格的質量控制。生產工藝的控制和驗證要求對不同的無菌分裝產品是一致的。嚴要求對不同的無菌分裝產品是一致的。嚴格執(zhí)行格執(zhí)行GMP的有關要求，是無菌粉針劑生的有

24、關要求，是無菌粉針劑生產的重要質量保證。產的重要質量保證。工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗。工藝驗證工作主要為培養(yǎng)基灌裝驗證試驗。灌裝的批數(shù)、批量與合格標準見表灌裝的批數(shù)、批量與合格標準見表1。u小容量注射劑小容量注射劑采用終端滅菌工藝，驗證同大容量注射劑采用終端滅菌工藝，驗證同大容量注射劑采用無菌生產工藝，驗證要求總體上同凍干采用無菌生產工藝，驗證要求總體上同凍干粉針劑粉針劑對于采用無菌生產工藝生產的小容量注射劑，對于采用無菌生產工藝生產的小容量注射劑，生產線的驗證應結合無菌生產工藝進行。生產線的驗證應結合無菌生產工藝進行。注射劑生產過程中，除應選擇恰當?shù)臏缇⑸鋭┥a過程中，除應選擇恰

25、當?shù)臏缇に囃?，還應對滅菌前產品中污染的微生工藝外，還應對滅菌前產品中污染的微生物嚴加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物物嚴加監(jiān)控，并采用各種措施降低微生物污染水平，確保終產品達到無菌保證要求。污染水平，確保終產品達到無菌保證要求。此外為判斷滅菌工藝對產品質量的影響，此外為判斷滅菌工藝對產品質量的影響，應進行滅菌前后的質量對比研究，考察項應進行滅菌前后的質量對比研究，考察項目需全面，相關方法需驗證。目需全面，相關方法需驗證。u質量研究內容的確定質量研究內容的確定通用性項目：中國藥典、指導原則等通用性項目：中國藥典、指導原則等例如：例如：pHpH值值/ /酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶酸堿度、滲

26、透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、細菌內毒素液的澄清度與顏色）、有關物質、細菌內毒素/ /熱原、熱原、無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測定等。無菌、重金屬、不溶性微粒、含量測定等。針對性項目：與劑型、具體品種等相關針對性項目：與劑型、具體品種等相關例如：大容量注射劑的重金屬、粉針劑的干燥失重例如：大容量注射劑的重金屬、粉針劑的干燥失重或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應進行異常毒或水分；抗生素等發(fā)酵來源的注射劑應進行異常毒性、升壓物質、降壓物質性、升壓物質、降壓物質關注問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可關注問題：抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等可能影響產品安全性和有效性的

27、輔料時，應視具體情能影響產品安全性和有效性的輔料時，應視具體情況進行定量檢查。況進行定量檢查。u方法學研究方法學研究常規(guī)項目：現(xiàn)行版藥典收載的方法常規(guī)項目：現(xiàn)行版藥典收載的方法例如：例如：pHpH值值/ /酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、干燥失重清度與顏色）、干燥失重/ /水分、滲透壓、細菌內水分、滲透壓、細菌內毒素毒素/ /熱原、無菌、異常毒性、升壓物質、降壓物熱原、無菌、異常毒性、升壓物質、降壓物質、不溶性微粒、重金屬。質、不溶性微粒、重金屬。方法適用性：雜質、輔料等的干擾方法適用性：雜質、輔料等的干擾方法的修訂：試驗或文獻的依據(jù)方法的修訂：試

28、驗或文獻的依據(jù)新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應新建的方法：明確方法選擇的依據(jù)，并通過相應的方法學驗證以證實所選擇方法的可行性的方法學驗證以證實所選擇方法的可行性u與具體品種相關的檢測方法與具體品種相關的檢測方法例如：鑒別、有關物質檢查和含量測定，方法例如：鑒別、有關物質檢查和含量測定，方法的建立與驗證可參考相關指導原則：的建立與驗證可參考相關指導原則：化學藥物質量控制分析方法驗證指導原則化學藥物質量控制分析方法驗證指導原則化學藥物雜質研究的技術指導原則化學藥物雜質研究的技術指導原則化學藥物制劑研究基本技術指導原則化學藥物制劑研究基本技術指導原則現(xiàn)行版現(xiàn)行版中華人民共和國藥典中華人民共

29、和國藥典附錄中有關的附錄中有關的指導原則指導原則u質量標準的制定（項目、限度）質量標準的制定（項目、限度）項目的確定項目的確定質量標準的主要項目為：藥品名稱，含量限質量標準的主要項目為：藥品名稱，含量限度、性狀、鑒別、度、性狀、鑒別、pHpH值值/ /酸堿度、滲透壓、澄酸堿度、滲透壓、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重物質、干燥失重/ /水分（注射用粉末）、細菌水分（注射用粉末）、細菌內毒素內毒素/ /熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、熱原、無菌、不溶性微粒、重金屬、可見異物、裝量可見異物、裝量/ /裝量差異、含量（效價）測裝量差異、

30、含量（效價）測定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期。定、類別、規(guī)格、貯藏、有效期。u質量標準的制定（項目、限度）質量標準的制定（項目、限度）項目的確定項目的確定抗生素類還應包括異常毒性、升壓物質、降抗生素類還應包括異常毒性、升壓物質、降壓物質等項目。壓物質等項目。關注問題：根據(jù)研究結果確定是否對抗氧劑、關注問題：根據(jù)研究結果確定是否對抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設定必要的檢抑菌劑、穩(wěn)定劑和增溶劑等輔料設定必要的檢測項目。測項目。特別關注質量標準中和產品安全性、有效性特別關注質量標準中和產品安全性、有效性相關的項目是否全面。相關的項目是否全面。限度的確定限度的確定常規(guī)檢查項：參考現(xiàn)行版藥典常規(guī)檢

31、查項：參考現(xiàn)行版藥典與具體品種相關的檢測項目，例如有關物質，與具體品種相關的檢測項目，例如有關物質，其限度的確定需要有試驗或文獻依據(jù)，具體其限度的確定需要有試驗或文獻依據(jù)，具體要求可參閱要求可參閱化學藥物雜質研究的技術指導化學藥物雜質研究的技術指導原則原則、化學藥物制劑研究基本技術指導化學藥物制劑研究基本技術指導原則原則等相關的技術指導原則。等相關的技術指導原則。u關注問題：雜質限度關注問題：雜質限度創(chuàng)新性藥物：基于雜質安全性評價的結果。創(chuàng)新性藥物：基于雜質安全性評價的結果。對于國外已上市但國內未上市的注射劑及其改劑型對于國外已上市但國內未上市的注射劑及其改劑型產品，雜質限度的確定要基于國外上

32、市產品（關注產品，雜質限度的確定要基于國外上市產品（關注其來源）的雜質檢測結果、質量標準的控制要求，其來源）的雜質檢測結果、質量標準的控制要求，原則上限度的控制不能低于國外上市產品的要求。原則上限度的控制不能低于國外上市產品的要求。如果達不到國外上市產品的控制要求，或無法獲得如果達不到國外上市產品的控制要求，或無法獲得國外上市產品的質量控制信息，則應參照未在國內國外上市產品的質量控制信息，則應參照未在國內外上市注射劑的要求，進行相應的安全性研究，為外上市注射劑的要求，進行相應的安全性研究，為雜質限度的確定提供依據(jù)。雜質限度的確定提供依據(jù)。對于國內已上市注射劑及其改劑型、改鹽產品：必須對于國內已

33、上市注射劑及其改劑型、改鹽產品：必須與上市產品（原則上為原發(fā)廠產品）通過質量對比研與上市產品（原則上為原發(fā)廠產品）通過質量對比研究確定限度的合理性。究確定限度的合理性。原則上，雜質的種類和含量應不多（高）于已上市產原則上，雜質的種類和含量應不多（高）于已上市產品，同時為保證批間產品質量的一致性，注意完善質品，同時為保證批間產品質量的一致性，注意完善質量標準，例如增加已知雜質、單個雜質的檢查要求等。量標準，例如增加已知雜質、單個雜質的檢查要求等。如果研制產品與上市產品相比雜質種類增加或含量增如果研制產品與上市產品相比雜質種類增加或含量增加，則需篩選原輔料來源，優(yōu)化產品的處方與制備工加，則需篩選原

34、輔料來源，優(yōu)化產品的處方與制備工藝，將雜質含量降到上市產品規(guī)定的質控限度內，以藝，將雜質含量降到上市產品規(guī)定的質控限度內，以保證注射劑的安全性。保證注射劑的安全性。如仍不能達到要求，則應做必要的安全性研究。如上如仍不能達到要求，則應做必要的安全性研究。如上市產品雜質確定依據(jù)不充分，則研制產品應按未在國市產品雜質確定依據(jù)不充分，則研制產品應按未在國內外上市注射液的要求進行系統(tǒng)的雜質研究。內外上市注射液的要求進行系統(tǒng)的雜質研究。穩(wěn)定性研究的試驗設計穩(wěn)定性研究的試驗設計樣品批次和規(guī)模樣品批次和規(guī)模包裝和放置條件包裝和放置條件考察時間點考察時間點考察項目通常應包括性狀、考察項目通常應包括性狀、pHpH值值/ /酸堿度、澄清度酸堿度、澄清度與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、與顏色（或溶液的澄清度與顏色）、有關物質、干燥失重干燥失重/ /水分（注射用粉末）、細菌內毒素水分（注射用粉末）、細菌內毒素/ /熱熱原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）原、無菌、不溶性微粒、可見異物、含量（效價）測定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、測定。如果注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑、穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔穩(wěn)定劑等輔料，在穩(wěn)定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。料含量的變化情況。u注射劑穩(wěn)定性試驗研究注射劑穩(wěn)定性試驗研究影響因素試驗、加速試驗和長期試驗影響因素試驗、加