妊娠甲狀腺病Merck

1、1 甲狀腺功能減退癥概況 妊娠期甲狀腺功能減退癥診斷的特殊性 妊娠期甲狀腺功能減退癥的流行病學(xué) 妊娠期甲狀腺功能減退癥的危害 妊娠期甲狀腺功能減退癥的治療 妊娠期甲狀腺功能減退癥的篩查1甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)是由各種原因?qū)е碌牡图谞钕偌に匮Y或甲狀腺激素抵抗而引起的全身性低代謝綜合征是一種常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病各年齡層均可發(fā)生，女性多見甲狀腺功能減退癥的定義1原發(fā)性甲減 (甲狀腺性甲減)缺碘地區(qū)碘缺乏自身免疫性甲狀腺炎甲狀腺手術(shù)或放射性碘治療后抗甲狀腺藥物應(yīng)用過量其它不明原因的甲減中樞性甲減1發(fā)病隱匿，病程較長，可缺乏特異癥狀和體征以代謝率減低和交感神經(jīng)興奮性下降為主要表現(xiàn)病情輕的早期病人

2、可以沒有特異癥狀典型病人畏寒、乏力、手足腫脹感、嗜睡、記憶力減退、少汗、心率慢、關(guān)節(jié)疼痛、體重增加、便秘等甲減的臨床表現(xiàn)1粘液性水腫面容：面部表情“淡漠”、“假面具樣”、“呆板”，面色蒼白或蠟黃，面頰及眼瞼虛腫，目光呆滯，鼻、唇增厚，舌大發(fā)音不清，言語緩慢，音調(diào)低啞頭發(fā)干燥稀疏，眉毛外1/3脫落高胡蘿卜素血癥，病人手腳皮膚呈姜黃色，皮膚干燥、粗糙少光澤、易脫屑，指甲厚脆，表面有裂紋非凹陷性水腫，以顏面和下肢為主心動過緩，心音低弱，腱反射遲緩甲狀腺可有明顯腫大甲減的典型體征中國甲狀腺疾病診治指南1甲減的危害甲減對各系統(tǒng)的影響對機(jī)體代謝影響心血管系統(tǒng)血液系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)消化系統(tǒng)其他內(nèi)分泌腺體產(chǎn)熱效應(yīng)蛋

3、白質(zhì)代謝糖代謝脂代謝維生素代謝生長發(fā)育生殖系統(tǒng)1甲減對育齡女性危害妊娠前月經(jīng)紊亂/月經(jīng)過多不孕妊娠期妊娠后產(chǎn)后抑郁1與甲減密切相關(guān)實驗室指標(biāo) 血清促甲狀腺激素 (TSH) 血清甲狀腺素 (T4) 總T4 (TT4) 游離T4 (FT4) 血清甲狀腺自身抗體 甲狀腺過氧化物酶抗體 (TPOAb) 甲狀腺球蛋白抗體 (TgAb)確定是否是甲減以及甲減的程度確定甲減的病因是否是自身免疫1TSH是診斷和篩查原發(fā)性甲減的最敏感指標(biāo)TSH變化早于甲狀腺激素水平的變化甲狀腺激素水平的微小變化即可引起血清TSH明顯得多的反應(yīng)目前，多數(shù)實驗室TSH正常值參考范圍設(shè)定為 0.3-5.0 mIU/L原發(fā)性甲減時TS

4、H水平升高超過正常值上限TSH1TT4 和 FT4總T4 (TT4) = 游離T4 (FT4) + 結(jié)合形式的T4 具有生理活性 直接反映甲狀腺功能狀態(tài) 不受血清中甲狀腺結(jié)合球蛋白濃度變化影響 體內(nèi)含量少，檢測穩(wěn)定性差 現(xiàn)有檢測方法不足以檢測真正的FT4 與特異性血漿蛋白結(jié)合 - 甲狀腺結(jié)合球蛋白(TBG) 6075% - 甲狀腺結(jié)合前白蛋白(TBPA) 1530 - 白蛋白(ALB) 10% 激素的貯存和運輸形式 受血清中TBG濃度變化影響 體內(nèi)含量多，檢測穩(wěn)定性較好100%0.02%99.98%1TSH 和 T4 的負(fù)反饋垂 體甲狀腺TSHT4 TSH T4 1一組針對不同抗原決定簇的多克

5、隆抗體(IgG型為主)診斷自身免疫性甲狀腺疾病的重要指標(biāo)可能對于甲狀腺細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，參與組織破壞過程，與甲狀腺功能低下有關(guān)評價陽性的切點值 (cut-off value) 變化很大，各實驗室因方法不同、試劑盒敏感性和特異性不同而有不同的切點值有些學(xué)者把TPOAb明顯升高看做甲減的早期TPOAb1一組針對Tg不同抗原決定簇的多克隆抗體目前認(rèn)為TgAb對甲狀腺無直接損傷作用對自身免疫甲狀腺疾病的診斷意義與TPOAb基本相同抗體滴度變化常與TPOAb具有一致性TgAb1甲減的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程1TPOAb陽性亞臨床甲減：TSH , FT4 臨床甲減：TSH , FT4 影響妊娠的各類甲減按甲減的進(jìn)展

6、過程1 甲狀腺功能減退癥概況 妊娠期甲狀腺功能減退癥診斷的特殊性 妊娠期甲狀腺功能減退癥的流行病學(xué) 妊娠期甲狀腺功能減退癥的危害 妊娠期甲狀腺功能減退癥的治療 妊娠期甲狀腺功能減退癥的篩查11腎臟碘清除率增加碘充足地區(qū)，對甲狀腺腫發(fā)病率的影響可能最小碘缺乏地區(qū)，可能會導(dǎo)致“妊娠期甲狀腺腫”妊娠早期人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平增加，TSH 濃度相應(yīng)下降血清甲狀腺結(jié)合球蛋白水平增加TT4 水平升高FT4 水平變化不大妊娠期間甲狀腺的生理變化1Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979HCGTSHHCG對妊娠期TSH水平的影響甲狀腺指標(biāo)1TBG對妊娠期甲狀腺激素

7、的影響TBG在排卵后第20天開始升高，20-24周達(dá)高峰，維持到產(chǎn)后數(shù)周妊娠期TBG水平是非妊娠時的1.5-2倍妊娠期血清總甲狀腺激素水平增加 血清TT4水平是非妊娠時的1.5-2倍Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 甲狀腺指標(biāo)1甲狀腺指標(biāo)Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 1如何建立TSH參考范圍美國臨床生物化學(xué)學(xué)會建議：經(jīng)過嚴(yán)格篩選的至少120名正常人的測定值可以作為TSH正常參考值何謂正常人TPOAb或TgAb陰性無甲狀腺疾病個人史和家族史無甲狀腺腫大未服用任何藥物（雌激素除外）The National Academy of

8、 Clinical Biochemistry (NACB). Thyroid, 2003,13(1): 3-126. 妊娠期特異的TSH參考范圍1Dashe et al. Obstet Gynecol 2005;106:7537.Serum TSH level (mIU/L)Gestational weeks0.74 mU/L妊娠期特異的TSH參考范圍篩查13,737名妊娠6-40周婦女，根據(jù)孕周分組采用第三代TSH測定方法結(jié)果：血清TSH在妊娠第8周開始下降，第10-12周降到最低值0.74 mIU/L，然后逐漸回升Dashe Texas USA1選擇343名妊娠7到39周的婦女TSH應(yīng)用A

9、CS 180免疫分析藥盒測定結(jié)果：同美國DasheN S Panesar, et al. Ann Clin Biochem, 2001, 38: 329-332. 97.5th50th2.5th0.8 mIU/L 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Gestational weeks妊娠期特異的TSH參考范圍Panesar 中國香港1篩查4,094例妊娠20周前的婦女第三代TSH測定方法結(jié)果：血清TSH水平在妊娠第8周下降，第12周降至最低為0.78mIU/L，第16周漸升高Xiaohui Yu, et al. 4th Huaxia Endocrinology Conferen

10、ce, 2006, O23. 50th97.5th0.78 mU/L妊娠期特異的TSH參考范圍中國醫(yī)大一院 沈陽50th97.5th0 8 12 16 20 Gestational weeks50th2.5th97.5th0.78mU/L1 Haddow JE. Et al. J Med Screening 2004,11(4):170-174. Soldin OP, et al. Thyroid, 2004, 14:1084-1090. Xiaohui Yu, et al. 4th Huaxia Endocrinology Conference, 2006, O20. 妊娠早期TSH的范圍在

11、0.08-3 mIU/L之間，均值低于1 mIU/L妊娠期特異的TSH參考范圍三項研究小結(jié)1妊娠期特異的TSH參考范圍建立妊娠特異性TSH參考范圍的意義Dashe et al. Obstet Gynecol 2005;106:7537.1P1: 根據(jù)非妊娠特異性的TSH參考值甲減的診斷率P2: 根據(jù)妊娠特異性的TSH參考值甲減的診斷率 甲減甲減漏診率漏診率 Shan ZY. Eur J Clin Invest. 2009 Jan;39(1):37-42. 妊娠期特異的TSH參考范圍建立妊娠特異性TSH參考范圍的意義1目前尚無廣為認(rèn)可的妊娠期特異TSH參考范圍妊娠早期TSH參考范圍應(yīng)該低于非妊娠

12、人群30-50%正常人TSH參考范圍多為0.5-5.0mIU/L美國甲狀腺學(xué)會(ATA)建議：2.5mIU/L作為妊娠早期TSH正常范圍的上限Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. Hollowell JG, Thyroid, 2005,15:72-76.J Clin Endocrin Metab. 2007妊娠期特異的TSH參考范圍小 結(jié)1目前尚沒有孕期特異性的TT4/FT4參考范圍FT4波動較大，受檢測方法影響TT4濃度增加，在妊娠10周左右后可達(dá)到穩(wěn)定水平，約為非妊娠時的1.5倍Demers LM, Clin Endocrinol (Oxf), 2003,58

13、:138-140. Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53.妊娠期特異的TT4/FT4參考范圍1妊娠期甲減大多數(shù)不表現(xiàn)出臨床癥狀或癥狀被誤認(rèn)為懷孕的正常反應(yīng)由于妊娠期間的生理變化，TSH和T4水平在不同妊娠時期產(chǎn)生波動，并與非妊娠狀態(tài)存在差異應(yīng)采用妊娠特異性的TSH和T4參考范圍來診斷甲減如果采用非特異性的參考范圍，將造成甲減的漏診目前認(rèn)為TSH 2.5mIU/L可作為為妊娠早期TSH正常范圍的上限妊娠期甲減診斷的特殊性1 甲狀腺功能減退癥概況 妊娠期甲狀腺功能減退癥診斷的特殊性 妊娠期甲狀腺功能減退癥的流行病學(xué) 妊娠期甲狀腺功能減退癥的危害 妊娠期甲狀腺功能減退癥的

14、治療 妊娠期甲狀腺功能減退癥的篩查1TPOAb陽性Hollowell JG. J Clin Endocrinol Metab, 2002,87:489-99.12000例妊娠15-18周婦女的篩查結(jié)果TSH 6 mU/L 者有 49 例 (2.5%)亞臨床甲減：43/2000 = 2.15%臨床甲減：6/2000 = 0.3%臨床及亞臨床甲減者中58%抗體陽性Klein RZ et al. Clin Endo 1991Klein研究 19911Klein et al. J. Med Screening 2000妊娠期甲減的患病率Klein研究 20001Shan ZY. Eur J Clin

15、Invest. 2009 Jan;39(1):37-42. 妊娠期甲減的患病率中國醫(yī)大一院 20091 甲狀腺功能減退癥概況 妊娠期甲狀腺功能減退癥診斷的特殊性 妊娠期甲狀腺功能減退癥的流行病學(xué) 妊娠期甲狀腺功能減退癥的危害 妊娠期甲狀腺功能減退癥的治療 妊娠期甲狀腺功能減退癥的篩查1臨床甲減：TSH , FT4 亞臨床甲減：TSH , FT4 TPOAb陽性能造成危害的甲減類型1妊娠期甲減的危害 貧血 心臟疾患 產(chǎn)后出血 先兆子癇 胎盤早剝 流產(chǎn) 早產(chǎn) 低體重 先天畸形 死胎 圍產(chǎn)期死亡 智力發(fā)育受損 對母親 對后代1臨床/亞臨床甲減與妊娠并發(fā)癥“母體甲狀腺功能減退與妊娠并發(fā)癥增加有關(guān), 與

16、亞臨床甲狀腺功能減退癥相比，臨床甲狀腺功能減退癥的風(fēng)險更大”LaFranchi et al, Thyroid 20052004年美國亞特蘭大“母體甲狀腺功能對妊娠和后代影響”研討會1臨床甲減比亞臨床甲減發(fā)生上述的并發(fā)癥危險更大亞臨床甲減妊娠并發(fā)癥的危險性是否升高結(jié)論不一Stephen H. LaFranchi et al. Thyroid 2005, 15(1):60-71.臨床/亞臨床甲減與妊娠并發(fā)癥1 亞臨床甲減(SCH) 臨床甲減自發(fā)性流產(chǎn)5,7 10-70% 60%妊娠性高血壓/先兆子癇1,2,4,6 0-17% 0-44%胎盤早剝2,3,4,6,7 0% 0-19%死產(chǎn)1,2,3,6

17、 0-3% 0-12%貧血2,3 0-2% 0-31%產(chǎn)后出血2,3,4 0-17% 0-19%早產(chǎn) (LBW)2,3,7 0-9% 20-31%Montoro et al, Ann Intern Med 1981;Davis et al, Obstet Gynecol 1988; Leung et al, Obstet Gynecol 1993; Wasserstrum et al, Clin Endocrinol 1993; Glinoer, Thyroid Today, 1995;Allan et al, J Med Screen 2002; Abalovich et al, Thyro

18、id 2002臨床/亞臨床甲減與妊娠并發(fā)癥1亞臨床甲減患者 n = 404臨床/亞臨床甲減與妊娠并發(fā)癥1TPOAb陽性與妊娠并發(fā)癥TPOAb陽性與流產(chǎn)間有明確的關(guān)聯(lián)1Haddow研究 1999Haddow et al. 1999, NEJM.臨床/亞臨床甲減與后代智力發(fā)育1 對妊娠12周的婦女進(jìn)行FT4檢測，并在嬰兒出生后10個月時對其神經(jīng)精神系統(tǒng)的發(fā)育進(jìn)行評價妊娠12周時FT4水平位于5個百分位點和10個百分位點以下的孕婦，其后代神經(jīng)精神系統(tǒng)評分較其他的孩子分別低14.1和7.4分FT4水平位于10個百分位點以下的孕婦其后代出現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)發(fā)育障礙的危險性是FT4水平位于10個百分位點以上孕

19、婦分娩嬰兒的5.8倍Pop et al. 1999, JCEMPop研究 1999臨床/亞臨床甲減與后代智力發(fā)育1* 病例組為妊娠12周時T4減低的女性Pop et al. 2003, Clin EndoPop研究 2003臨床/亞臨床甲減與后代智力發(fā)育1中國醫(yī)大一院 2009臨床/亞臨床甲減與后代智力發(fā)育1中國醫(yī)大一院 2009TPOAb陽性與后代智力發(fā)育A1：甲功正常 50IU/ml20 mIU/L L-T4平均增加 75-100g/kg/d依據(jù)妊娠特異的TSH正常范圍調(diào)整L-T4劑量，目前認(rèn)為補充L-T4糾正甲減的目標(biāo)值可為：妊娠早期 TSH低于2.5 mIU/L妊娠中晚期 TSH低于3

20、.0 mIU/L J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1-s47. 中國甲狀腺疾病診治指南妊娠前確診臨床甲減的治療 1即刻治療，L-T4 2.0g/kg/d越早治療，獲益越大甲減治療的目標(biāo)值同妊娠前診斷臨床甲減者 J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1-s47. 中國甲狀腺疾病診治指南妊娠期間診斷臨床甲減的治療 1治療的安全性L-T4與人體自身合成的甲狀腺激素結(jié)構(gòu)完全一致妊娠和哺乳期都可以使用服用恰當(dāng)劑量L-T4的甲減患者妊娠并發(fā)癥發(fā)生率與正常妊娠女性沒有差異L-T4可透過胎盤，完全或補充供應(yīng)胎兒所需的甲狀腺激素，無甲狀腺

21、功能的胎兒的臍帶血中L-T4水平大約是母體的1/3僅有極少量L-T4進(jìn)入乳汁1“甲減女性仍然能夠懷孕，但是不孕的發(fā)生率較高，輔助生殖失敗也更容易發(fā)生。早期或晚期產(chǎn)科并發(fā)癥的危險性增高。產(chǎn)科并發(fā)癥與臨床和亞臨床甲減均有關(guān)。早期應(yīng)用足量甲狀腺激素治療顯著降低產(chǎn)科并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度”2007年美國內(nèi)分泌學(xué)會“妊娠期和產(chǎn)后甲狀腺功能異常的處理指南” J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1-s47. 治療的有效性1臨床甲減不恰當(dāng)?shù)奶娲委熀笈R床甲減恰當(dāng)替代治療Abalovich et al, Thyroid 2002治療的有效性1Haddow et al. 19

22、99, NEJM.L-T4 治療的有效性1如果調(diào)整L-T4劑量或TSH3.0mIU/L，每2-4周測定TSH達(dá)標(biāo)的時間越早越好（最好在妊娠8周之內(nèi)）TSH達(dá)標(biāo)以后，每6-8周監(jiān)測TSH、TT4和FT4L-T4應(yīng)當(dāng)避免與離子補充劑、含離子多種維生素、鈣劑和黃豆食品等同時攝入，應(yīng)間隔4小時以上分娩后L-T4劑量降至妊娠前水平，并在產(chǎn)后6周復(fù)查TSH治療期間的注意事項 J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1-s47. 中國甲狀腺疾病診治指南11999年，AACE建議在妊娠早期常規(guī)進(jìn)行TSH的檢測，對TSH升高的婦女給予L-T4治療 2004年，美國內(nèi)分泌學(xué)、婦產(chǎn)科

23、學(xué)、優(yōu)生優(yōu)育學(xué)“母體甲狀腺功能對妊娠和后代影響”專題研討會，ATA專家共識：妊娠期亞臨床甲減對母體和胎兒的不良影響證據(jù)不足，需要妊娠期亞臨床甲減治療對后代智力影響的前瞻性研究證據(jù)妊娠期亞臨床甲減的治療AACE. Endocr Pract 1999;5:367368.American Thyroid Association. Thyroid 2005; 15:77-79.12007年，美國內(nèi)分泌學(xué)會 “妊娠期和產(chǎn)后期甲狀腺疾病的臨床實踐指南”：已有研究顯示亞臨床甲減對妊娠女性和后代都有不良影響。甲狀腺激素治療對改善產(chǎn)科結(jié)局有效，但是否能夠影響后代長期的神經(jīng)智力發(fā)育還不清楚。但是，考慮到潛在利益大

24、于弊，指南制訂組推薦對亞臨床甲減女性進(jìn)行甲狀腺激素替代治療妊娠期亞臨床甲減的治療Abalovich M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92: s1-s47. 1亞臨床甲減治療的有效性 亞臨床甲減不恰當(dāng)?shù)奶娲委熀髞喤R床甲減恰當(dāng)替代治療Abalovich et al, Thyroid 20021尚沒有指南推薦或反對對此種情況進(jìn)行治療已有研究提示L-T4治療能夠改善妊娠并發(fā)癥尚需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)妊娠期TPOAb的治療1TPOAb陽性治療的有效性 Negro R, et al. JCEM 2006.115 名婦女TSH正常且TPOAb抗體陽性 (1

25、:100)者被隨機(jī)分為L-T4 治療組和未治療的對照組治療組L-T4 劑量 TSH 2 mU/L 1 g/kg/d TPO 抗體滴度 1:1500 1 g/kg/d 1TSH mIU/LNegro R, et al. JCEM 2006.TPOAb陽性治療的有效性 1*Negro R, et al. JCEM 2006.TPOAb陽性治療的有效性 1 甲狀腺功能減退癥概況 妊娠期甲狀腺功能減退癥診斷的特殊性 妊娠期甲狀腺功能減退癥的流行病學(xué) 妊娠期甲狀腺功能減退癥的危害 妊娠期甲狀腺功能減退癥的治療 妊娠期甲狀腺功能減退癥的篩查1國際上這方面的研究狀況怎樣？2000-2004: ACOG, ATA, AACE, TES （共識） 結(jié)論 “目前沒有足夠的證據(jù)支持對妊娠婦女（或計劃妊娠的婦女）進(jìn)行常規(guī)篩查”，而且這些組織不支持推薦篩查 2005: ATA, AACE, TE