提高葛根素口服生物利用度劑型的研究進(jìn)展

1、提高葛根素口服生物利用度劑型的研究進(jìn)展2021年1月第19卷第2期?綜述?提高葛根素口服生物利用度劑型的研究進(jìn)展王婷【摘要】探討近幾年葛根素口服生物利用度劑型的研究進(jìn)展,綜述近年來國內(nèi)外有關(guān)葛根素口服劑型的文獻(xiàn)報道,并進(jìn)行總結(jié)概述.藥物的吸收是影響藥物生物利用度的重要因素,其吸收過程與藥物因素,劑型因素,生理因素等有密切關(guān)系.與葛根素懸浮液相比,葛根素各種口服新劑型較大程度上提高了葛根素的生物利用度.關(guān)鍵詞】葛根素;口服;生物利用度;研究中圖分類號】R944【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A文章編號】16744721(2021)01(b)一01702Progressesinoralbi0aVailability

2、enhancingofPuerarinWANGTingCollegeofPharmacy,ZhejiangChineseMedicineUniversityinZhejiangProvince,Hangzhou310053,Chinatureaboutoralformulationsofpuerarin.Drugabsorptionisanimportantfactorinaffectingdrugbioavailability,whicharecloselyrelatedtodrug,formulation,physiologicalfactors,etc.Comparedwiththesu

3、spension,neworalformulationsgreatlyimprovethebioavailabilityofpuerarin.【KeywordsPuerarin;Oral;Bioavailability;Research葛根素為豆科植物野葛中提取的一種黃酮苷,化學(xué)名面的藥理作用-6:質(zhì)過氧化性能,對大鼠急性缺血性心肌損傷起保護(hù)作用.成.治療冠狀動脈疾病:還能增加心肌內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因的表達(dá),提高血清一氧化氮(NO)濃度,改善梗死心肌的代謝.中的膽固醇和膽汁酸排泄.降低血清膽固醇,減緩心血管疾病的進(jìn)展;且能調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和缺氧誘導(dǎo)因子1(H

4、IF一10l的)基因表達(dá),醫(yī)治糖尿病性視網(wǎng)膜病變(DR).抗血栓的作用.產(chǎn)生腸道菌群,抑制二磷酸腺苷(ADP)誘導(dǎo)膠原誘導(dǎo)的血小板聚集,具抗血栓形成作用.降血糖作用.上調(diào)過氧化物酶體增殖物激活受體y(PPARy)溶解度較低,為4.62mg/ml,且滲透性較差,導(dǎo)致口服后難吸收.絕對生物利用度很低,據(jù)報道只有3.75%左右71,在一定題.國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了大量的研究,如從增加其水溶性和脂溶性出發(fā),對葛根素進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾以改善其理化性質(zhì),制成了水溶性的鹽,脂溶性的磷脂復(fù)合物等,均比較成功地促進(jìn)了葛根素的吸收81.除此之外,還采用藥劑學(xué)手段,研制出具高生物利用度的新制劑,如自乳化釋藥系統(tǒng),El服微乳

5、,新劑型的研究作一綜述.1葛根素自乳化釋藥系統(tǒng)研究自乳化釋藥系統(tǒng)(Self-EmulsifyingDrugDeliverySystem.SEDDS)是由油相,外表活性劑以及助外表活性劑或助溶劑形成的均勻混合體系,用水溶液(如仿生胃腸液)稀釋后,在環(huán)境溫度(通常是37)下溫和攪拌,由于外表活性劑的作用自發(fā)乳化形成顆粒微小的O/W型乳劑,粒徑<5m;此外,當(dāng)親水性外表活性劑(水油平衡值HLB>12)的量較高(質(zhì)量分?jǐn)?shù)I>40%),或外表活性劑加上助外表活性劑共同使用,那么能在輕微攪動下制得顆粒更精細(xì)的透明澄清溶液,粒徑<100nmI9-砌.S

6、EDDS形成的乳劑粒子細(xì)小,有較大的油/水界面,對那些因溶出度小而影響吸收的藥物而言,SEDDS可提高藥物吸收的速度和程度.提高藥物的生物利用度,而且可降低不穩(wěn)定藥物的水解.QuanDQ等_1】一研究葛根素SEDDS的制備,以油酸為油相,聚山梨酯一80為外表活性劑,1,2一丙二醇為助外表活性劑組成處方.結(jié)果顯示,葛根素SEDDS最正確處方的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為油酸17.5%,聚山梨酯一8O為34.5%,1,2-丙二醇34.5%,該處方溶解葛根素能力較好,載藥量高達(dá)15.60%,乳化能力較強.通過Beagle犬ig給藥實驗,得該處方能明顯增加體內(nèi)吸收葛根素的能力.從而提高生物利用度,絕對生物利用度為24.

7、8%,遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于葛根素溶于2%CMCNa的混懸液.了大分子通過胃腸道上皮細(xì)胞膜時的障礙,易于通過胃腸壁水化層傳遞到吸收部位,有利于提高藥物溶出度和滲透率,藥物能持續(xù)從基質(zhì)中溶出并滲透到吸收部位.于愛華等以偽三元相圖優(yōu)化自微乳處方,研制葛根素固體自微乳制劑,并研究自微乳效率.得優(yōu)化的葛根素固體自微乳處方為:葛根素一吐溫8O一甘油一油酸乙酯一水一微粉硅膠一甘露醇的重量比為1.7:16.6:16.6:1.3:4.0:39.9:19.9,分散后平均粒徑為30nm,10min時的溶出度為94.29%.體外溶出實驗中,5min累積溶出率為85.7%,60min達(dá)96.97%,說明其短時間內(nèi)溶出迅速,完全,有

8、利于藥物體內(nèi)吸收.故自微乳口服后,遇體液在CHINAMODERNMEDlClNE中國當(dāng)代醫(yī)藥17?綜述?胃腸道蠕動下自發(fā)分散成粒徑在10100nmO/W型的微乳,克服了大分子藥物通過胃腸道上皮細(xì)胞膜時障礙,可在胃腸道快速,均勻分布,提高了藥物的溶出度和滲透率.2葛根素口服微乳研究微乳(microemulsion.ME)是由油相,水相,外表活性劑及助外表活性劑以適當(dāng)比例混合形成的一種透明或半透明,低新型藥物載體,口服后經(jīng)淋巴管吸收,克服了首過效應(yīng)及大分子通過胃腸道上皮細(xì)胞膜的障礙.對水溶性,脂溶性及難溶性藥物均有較好的溶解能力.物理穩(wěn)定性較高,因外表張力較低而易于透過胃腸壁的水化層,藥物可直接和

9、胃腸上皮細(xì)胞接觸,促進(jìn)藥物吸收,提高生物利用度.Sandoz公司1995年在德國上市的環(huán)孢素A微乳軟膠囊,其生物利用度為W/O型環(huán)孢素A乳劑軟膠囊(美國藥典22版收載)的170%233%.wuH等以偽三元相圖優(yōu)化處方,制備葛根素微乳體系,以提高葛根素口服生物利用度.葛根素微乳體系處方為:體內(nèi)藥動學(xué)研究說明,葛根素微乳口服后AUC是其懸浮體系可能是葛根素口服給藥的有效途徑.微乳給藥系統(tǒng)可改善淋巴運輸,提高水不溶性藥物的口巴結(jié)循環(huán),SD大鼠淋巴管插管操作,口服3m1葛根素微乳(0.6mg/g,n=6).收集超過8h的淋巴液和血漿,測定葛根素和三酰甘油含量.對照組大鼠(非淋巴插管,n=6)口服相同劑

10、量的葛根素微乳,隨后靜脈滴注葛根素注射液.結(jié)果顯示,口服葛根素的總體生物利用度,在淋巴管插管大鼠中,僅16%有效促進(jìn)葛根素腸吸收,通過改善淋巴運輸,以微乳配方優(yōu)化淋巴靶向給藥系統(tǒng).積,提高難溶于水的藥物的生物利用度,還可以提高其溶解型藥物,研究口服微乳處方篩選,并對其結(jié)果進(jìn)行質(zhì)量評價.查閱文獻(xiàn)選取不同極性空白微乳,考察不同處方空白微乳的葛根素最大載藥量,考察載藥和矯味劑對微乳穩(wěn)定性影響,確定了葛根素I=1服微乳的2個最優(yōu)處方,對其進(jìn)行質(zhì)量評價.得處方B(油酸,吐溫一80/1,2-丙二醇/水)載藥微乳為淡黃色澄清液體,平均粒徑為61.59nm,葛根素載藥量為21.06mg/ml;處方G(油酸乙酯

11、/聚氧乙烯氫化蓖麻油/1,2一丙二醇/水)載藥微乳為無色澄清液體,平均粒徑為23.09nm,葛根素載藥量為21.73m#ml.優(yōu)選的空白微乳能增加葛根素的溶解度,且載藥量大,質(zhì)量穩(wěn)定.3葛根素固體脂質(zhì)納米粒研究固體脂質(zhì)納米粒(solidlipidnanoparticles.SLN)開展于脂,三酰甘油等為載體材料,將藥物包裹或內(nèi)嵌于類脂核中,18中國當(dāng)代醫(yī)藥CHINAMODERNMEDlCINE2021年1月第19卷第2期理相容性好,毒性低的類脂材料為載體,對人體的毒副作用小,室溫及體溫下呈固態(tài)粒子,固體基質(zhì)可以控制藥物從(如抗生素,肽類,蛋白類,酶類藥物)等制成口服SLN,可保護(hù)藥物,從而提高

12、藥物生物利用度,減少不規(guī)那么吸收.LuoCF等【191研究單劑量灌胃葛根素固體脂質(zhì)納米粒(PUESLNs)的藥代動力學(xué),及葛根素在大鼠體內(nèi)的組織分布和相對生物利用度,以液相色譜電噴霧串聯(lián)質(zhì)譜法測定血漿SLNs給藥后的Cmax顯著高于其懸浮液(0.33-+0.05)Ixg/ml與(0.16-+0.06)Ig/ml,P<O.O1.PUESLNs給藥后的Tmax顯著高于其懸浮液的Tmaxf(40-+0)min與(110.00-+15.49)min,P<0.O1.葛根素懸浮液及PUESLNs給藥后的AUCo為(0.80-+0.23)mg?h/L和SLNs口服后,在靶器官如心

13、臟和大腦的藥物濃度也增加,故SLNs可提高葛根素的口服生物利用度.由于固體脂質(zhì)納米粒具有高生理相容性,可控制藥物釋放及工業(yè)化大生產(chǎn)等優(yōu)點,故采用溶劑乳化擴散法制備葛根晨睿等201采用溶劑擴散法制備PueSLN,并考察其形態(tài),粒藥脂質(zhì)時,制得的Pue鏡下呈球形或近球形,分布均勻,平均粒徑為160nm,包封率達(dá)80%85%,平均Zeta電位為一35.43mV.4葛根素口服脂質(zhì)體研究脂質(zhì)體(1iposomes)是一種類似于生物膜結(jié)構(gòu)的雙分子層微小囊泡,可包裹水溶性和脂溶性藥物,主要材料是磷脂要成分,為機體內(nèi)源性物質(zhì),故具良好的生物相容性和可降解性,且無毒,無免疫原性;同時,其組成結(jié)構(gòu)和生物細(xì)胞相服脂

14、質(zhì)體因具有服用方便,副作用少等優(yōu)勢,而越來越受到人們的重視.顧一珠等21_用薄膜分散一超聲法制備葛根素脂質(zhì)體,并用超濾法別離游離藥物測定包封率,觀察脂質(zhì)體的微觀形態(tài)與粒徑分布;HPLC測定脂質(zhì)體大鼠121服后血漿中的藥物含50300nm;葛根素脂質(zhì)體對其水溶液的相對生物利用度為168%,故可知脂質(zhì)體對葛根素12I服吸收有顯著促進(jìn)作用.脂質(zhì)體用殼聚糖包覆后,可延長藥物在吸收部位的滯正交設(shè)計優(yōu)化制備工藝中影響脂質(zhì)體包封率的主要因素;分別對未包覆脂質(zhì)體和包覆脂質(zhì)體的粒徑分布,微觀形態(tài),Zeta體均為圓形,包覆前后平均粒徑分別為220.7nm和632.6nm,2021年1月第19卷第2期Zeta電位分

15、別為一14.44mV和+35.61mV.包封率分別為50.6%和51.1%.說明逆相蒸發(fā)法可以制備包封率較高且圓整,平藥物的透膜吸收,且殼聚糖具生物黏附性,能延長藥物在吸收部位的滯留時間而提高藥物的生物利用度.5探討難溶性藥物數(shù)量龐大,尤其是天然藥物的有效成分多為難溶性,提高難溶性藥物的溶解度,改善其溶出度,促進(jìn)藥物是能提高弱水溶性及脂溶性藥物生物利用度的很有前途的載體系統(tǒng).尤其對那些在水中不穩(wěn)定,生物利用度又低的藥結(jié)構(gòu),粒徑,微粒外表電荷,體內(nèi)行為等仍然不很清楚,需要進(jìn)一步研究.微乳可能兼有增加藥物外表積,提高藥物溶解度,促進(jìn)藥物吸收等多種作用,但微乳需要使用大量的對人用.口服SLN可保護(hù)藥

16、物,提高藥物生物利用度,減少不規(guī)體生理環(huán)境的相互作用還有待研究,對于在分子水平上正確認(rèn)識SLN的結(jié)構(gòu)以及它在體內(nèi)和體外的動力學(xué)還有大量的工作要做.脂質(zhì)體雖然具有其他劑型不可比較的種種優(yōu)點,但也表現(xiàn)出缺乏:由于一般構(gòu)成脂質(zhì)體膜的主要成分為天然磷脂,其分子中均含有不飽和脂肪酸鏈,易氧化水解成過氧化物,丙醛脂肪酸及溶血卵磷脂等,后者可進(jìn)一步水解成甘降低,促進(jìn)藥物滲漏,因而滯留性變異差易產(chǎn)生聚集而沉淀,且產(chǎn)生毒性.改善藥物的溶解性,提高藥物的生物利用度是醫(yī)藥學(xué)面利用度的研究已相當(dāng)成熟,而探討中藥活性成分口服吸收機制,合理選擇給藥途徑,劑型和適宜技術(shù)控制藥物溶出,釋放具有指導(dǎo)意義.但是,目前關(guān)于中藥活性

17、成分口服吸收機制及其體內(nèi)過程尚未深人研究,還有待進(jìn)一步的突破.【參考文獻(xiàn)】acuteischemicmyocardialinjuryinratsJ.Phytomedicine,2007,14(10):652658.ocardiumofratwithmyocardialinfarctionJJ.BiolPharmBull,2006,29(5):945950.oxideconcentrationandmyocardialeNOSexpressioninratswithmy-ocardialinfarction/J.JAsianNatProdRes,2021,10(34):373381.?綜述?te

18、rolandenhancesthoracicaortaendothelialnitricoxidesynthaseexpressionindietinducedhypercholesterolemierats.JJ.LifeSci,2006,79(4):324330.retinopathyinrats/J.MolBiolRep,2021,36(5):11291133.tion,adiponectinexpression,andantioxidantresponsein3T3-L1cells叨.Biofaetors,2021,36(6):459467.7】馬家驊,楊明,曹世棟,等.葛根素的提取和

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