腎上腺髓倌[瘤 --- 嗜鉻細胞瘤(Pheochromocytoma

1、腎上腺髓質(zhì)腫瘤 - 嗜鉻細胞瘤(Pheochromocytoma 組織來源1. 90%嗜鉻細胞瘤來自單側(cè)或雙側(cè)的腎上腺髓質(zhì)組織的嗜鉻細胞(chromaffin cells)。2. 10%嗜鉻細胞瘤來自非惡性腫瘤: 分佈在腎上腺和全身身體上會分泌catechol的組織。   流行病學(xué)80%的嗜鉻細胞瘤發(fā)生在成人, 其餘的發(fā)生在兒童。在兒童, 大約2040%的病人是兩側(cè)的或多發(fā)的。發(fā)生在兒童的嗜鉻細胞瘤的惡性潛力仍不清楚。  病因?qū)W1. 病因不明。  2. 與其它的內(nèi)分泌腫瘤有關(guān), 最值得注意的是多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤第二型(MEN II)或是有家族性但不屬於多發(fā)性內(nèi)分泌腫

2、瘤(familial von Hippel-Lindau disease)。  組織病理學(xué)1. 多數(shù)的嗜鉻細胞瘤是良性的。2. 只有10%是惡性, 而且最後在異位、非嗜鉻的組織(ectopic、nonchromaffin tissue)復(fù)發(fā):如同其它的內(nèi)分泌腫瘤一樣, 惡性的定義由腫瘤的行為決定而不是組織學(xué)。唯一能證明惡性的是轉(zhuǎn)移到肝、肺、骨或其他非交感神經(jīng)鏈的區(qū)域(nonsympathetic chain area)。其他證明惡性的證據(jù)有: (i) flow cytometric analysis of DNA: 出現(xiàn)aneuploid或tetraploid預(yù)後差, (ii) 測量

3、血清中NSE(neuro-specific enolase), 所有良性嗜鉻細胞瘤的NSE都正常, 50%的惡性嗜鉻細胞瘤的NSE會上升。特徵的區(qū)別良性嗜鉻細胞瘤惡性嗜鉻細胞轉(zhuǎn)移(Metastases) + 腫瘤重量(公克)< 200 > 500 發(fā)生率(%) 50-90 10-50 血管侵犯(Vascular invasion)+包膜侵犯(Capsular invasion)+有絲分裂(Mitoses)± + 細胞核多形性(Nuclear pleomorphism)+ 染色體套數(shù)(Ploidy)diploid hyperdiploid, triploid 壞死(Necr

4、osis)± + Tumors with neuropeptide Y gene expression + Proportion of p't with elevated serum levels of     neuron-specific enolase(%) + 3. 嗜鉻細胞瘤會產(chǎn)生許多荷爾蒙:a) catecholamine: 焦慮發(fā)作、陣發(fā)性高血壓、持續(xù)性高血壓b) ACTH: 同時伴有庫興氏癥候群c) somatostatind) calcitonine) oxytocinf) vasopressin 診斷1.

5、詳細病史:嗜鉻細胞瘤的癥狀與徵象來自catecholamines(epinephrine或norepinephrine或兩者)的過量釋放, 這在大多數(shù)的病人引起高血壓, 可以是陣發(fā)性的(72%)或持續(xù)性的(47%)。少見地, 病人會表現(xiàn)不典型或較輕微的癥狀, 包括頭痛、神經(jīng)質(zhì)、心悸、噁心、虛弱、食慾不振(anorexia)、臉紅(flushing)、頭昏眼花(dizziness)、短氣(shortness of breath)。這些發(fā)作可能很少發(fā)生, 使得立即診斷是困難或甚至不可能。在這些發(fā)作之間的血壓可以是正常的, 病人常常被歸類為"功能性的(functional)"。其

6、它罕見的表現(xiàn)是: 多重器官系統(tǒng)衰竭、發(fā)高燒、腦病變(encephalopathy)、血管不穩(wěn)定(vascular instability)。 2. 理學(xué)檢查常常是正常的, 但可能表現(xiàn)出與過多的catechols或腹部腫塊有關(guān)的生理學(xué)發(fā)現(xiàn)。大多數(shù)病人是瘦瘦的。當(dāng)catechols持續(xù)釋放時, 他們可能出現(xiàn)顫抖, 併有過度出汗、呼吸急促和心跳過速也常常出現(xiàn)。發(fā)作可以藉由各種刺激而突然發(fā)生, 例如運動; 感情創(chuàng)傷; 身體受傷; 因排尿、打噴嚏、咳嗽引起腹腔內(nèi)壓力增加; 喝酒。最重要的是辨識出在麻醉, 任何手術(shù), 或肉體壓力期間的發(fā)作, 在發(fā)作以後, 病人常常覺得特別虛弱。 3.

7、在血漿和尿液中的catecholamine濃度上升(E, NE, VMA, total metanephrines)a) Urine Catecholamines:     單次測定尿液VMA和測定24小時尿液Metanephrines就足以排除95%以上的病人。    Mayo Clinic指出: 併用VMA和Metanephrines的敏感性就有98%。b) Plasma Epinephrine, Norepinephrine    當(dāng)測定尿液VMA和Metanephrines無法得到結(jié)論時

8、必須測定Plasma catecholamine。 有分泌Catechol腫瘤的病人, 壓倒性的多數(shù)有Norepinephrine上升; 儘管少見, 有些病人有Epinephrine上升。c) Clonidine suppression test    在非常少數(shù)的情況, 可能需要以clonidine來抑制Catecholamines來確立嗜鉻細胞瘤的生化學(xué)上的診斷。d) dopa, dopamine, 和homovanillic acid(HVA)在嗜鉻細胞瘤病人的尿液排泄很少上升。  4. chromogranin A 在嗜鉻細胞

9、瘤的病人, chromogranin A也會上升。    手術(shù)前腫瘤定位(Localization)1. 超音波(Echo)、電腦斷層(CT)、核磁共振(MRI)常規(guī)合併使用這些技術(shù)可以看到小到2公分的腎上腺腫瘤。Mayo Clinic指出: 電腦斷層的陽性預(yù)測價值95%(電腦斷層有問題的話, 95%的確有問題), 電腦斷層的陰性預(yù)測價值100%(電腦斷層沒有問題的話, 100%沒有問題)。 2. 動脈攝影: 要避免嗜鉻細胞瘤是多血管的腫瘤, 90%可以用選擇性動脈攝影看到, 但是動脈攝影可能促發(fā)高血壓危機, 所以要避免。  3. I

10、131-MIBG: 特異性98-100%, 敏感性85%從0.4公克到63公克以Epinephrine或Norepinephrine為主的腫塊都同樣可以看到。  4. 上腔靜脈(SVC)和下腔靜脈(IVC)靜脈導(dǎo)管的靜脈取樣 幫助定位腎上腺外(extra-adrenal)的腫瘤, 這些腫瘤傾向?qū)ｉT製造noradrenaline, 當(dāng)有強烈證據(jù)存在有製造Norepinephrine的嗜鉻細胞瘤, 而非侵犯性的檢查找不到病灶時要考慮這個方法。 靜脈取樣(Venous sampling)的正常範(fàn)圍是 VMA < 6.8mg/d, TMN < 0.9mg/d。 

11、; 分期系統(tǒng) 沒有已經(jīng)確立的分期系統(tǒng)。  預(yù)後Mayo Clinic(1974): 良性和惡性腫瘤手術(shù)切除後的整體復(fù)發(fā)率是9.8%; 惡性腫瘤的5年存活率44%。 手術(shù)前準(zhǔn)備(Preoperative  preparation)1. 在手術(shù)切除腫瘤以前, 病患必須有一段無癥狀的期間。 2. Phenoxybenzamine(a-blocker) ± Propranodol(ß-blocker):a) 通常手術(shù)前12週開始給 Phenoxybenzamine(10) 1-2# tidqid; 如果阻斷效果很好, 幾乎所有catechol

12、引起的癥狀與徵象都可以被這個藥物控制。主要的毒性是輕微而暫時的鎮(zhèn)靜作用。b) 若在給予Phenoxybenzamine之後, 病人仍然有明顯的心跳過速(tachycardia)或心絞痛 (angina), 再加給 Inderal 80120mg qd。要注意的是: ß-blocker絕不可在a-blocker之前給予, 以免造成高血壓危機。c) 手術(shù)期間要不要繼續(xù)使用Phenoxybenzamine和Propranodol?雖然有些麻醉科醫(yī)師和外科醫(yī)師喜歡在手術(shù)期間繼續(xù)使用, 但是有些麻醉科醫(yī)師覺得必須在手術(shù)前5天就停藥, 然後在手術(shù)中以nitropprusside輸注來控

13、制病人的血壓。 3. 或者給予 a-methylparathyrosine(Metyrosine)其他a-blocker均可: Prazosin(selective a1)；Labetelol(a & ß)。  手術(shù)(Surgery)1. 手術(shù)切除(exploration and resection)是唯一的治療方法, 必須立即而且積極。 2. 轉(zhuǎn)移疾病: 必須嘗試去除所有可能位置的腫瘤(debulking), 這樣先做減量手術(shù)之後針對無法切除的病灶給予較有效的化療可以使病人活得較久。 3. 復(fù)發(fā):  必須積極手術(shù)治

14、療, 因為這樣切除的病人曾報告活過20年。  4. 化療和電療在輔助性治療沒有地位, 只保留給局部侵犯性、轉(zhuǎn)移、和無法開刀的病灶。  追蹤依據(jù)病史, 理學(xué)檢查, catecholamine, q3mx1y q6mx1y qy (若其中有出現(xiàn)不正常安排MIBG)。  復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的嗜鉻細胞瘤1. 惡性嗜鉻細胞瘤的內(nèi)科治療保留給腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移、或手術(shù)時無法定位、或病人因為內(nèi)科問題無法接受剖腹探查:a) 支持性的藥物治療(抗高血壓): Phenoxybenzamine    可以預(yù)防嚴(yán)重高血壓, 尤其是未曾治療或正在接受化療的病人。因為轉(zhuǎn)移的嗜

15、鉻細胞瘤傾向長得很慢, 這時的死亡和病痛直接與長期catechol長期分泌產(chǎn)生的心臟血管的併發(fā)癥有關(guān), 長期口服Phenoxybenzamine 30100mg qd 在某些病人可以達到長期的癥狀緩解。b) a-methylparathyrosine(Metyrosine):     一種實驗性藥物, 可抑制tyrosine hydroxylase, 直接抑制catechol合成, 此為合成catecholamine的速率限制步驟。c) 控制心率不整: ß-blocker d) 控制高血壓: ACE inhibitor; Calciu

16、m channel blocker   2. 再次手術(shù) 3. 化學(xué)治療: 經(jīng)驗太少a) 單一化療: Streptozocin    因為它對胃腸道的neuroendocrine tumor效果好, 可使73%的病人尿液VMA減少及腫瘤縮小, 但沒證據(jù)可以增加存活。b) 複方化療: Cyclophosphamide + Vincristine + Dacarbazine     美國國立癌癥研究所(1988)採用 CYC, VCR, DTIC(750, 1.4, 600x2 /m2) q3w。 此處方對神經(jīng)母細胞瘤(neuroblastoma)反應(yīng)率有80%, 而嗜鉻細胞瘤和神經(jīng)母細胞瘤兩者在功能上及生物學(xué)上相似, 故將此處方移用於嗜鉻細胞瘤。有53%的病人腫瘤縮小, 79%病人尿液VMA減少, 反