手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

1、手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則手性藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則的內(nèi)容模塊 1、概述部分：手性研究很重要 2、合成部分：手性原料藥合成過(guò)程中手性中心的引入方式及其與其他研究間的關(guān)聯(lián)度 3、分析部分：手性藥物結(jié)構(gòu)確證及建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4、制劑部分：處方篩選和確定過(guò)程中，如何避免手性構(gòu)型發(fā)生變化一、概述部分（概念和重要性） 1、概念： 三維結(jié)構(gòu)的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質(zhì)，正如人的左右手之間的關(guān)系，稱(chēng)之為手性，具有手性的化合物即稱(chēng)為手性化合物手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 2 2、重要性：、重要性： 1、藥物的藥理作用完全或主要由其中的一個(gè)

2、對(duì)映體產(chǎn)生。如S-萘普生的鎮(zhèn)痛作用比其R異構(gòu)體強(qiáng)35倍 2、兩個(gè)對(duì)映體具有完全相反的藥理作用。如新型苯哌啶類(lèi)鎮(zhèn)痛藥-哌西那朵的右旋異構(gòu)體為阿片受體的激動(dòng)劑，而其左旋體則為阿片受體的拮抗劑。 3、一個(gè)對(duì)映體有嚴(yán)重的毒副作用。如驅(qū)蟲(chóng)藥四咪唑的嘔吐副作用即由其右旋體產(chǎn)生。 4、兩個(gè)對(duì)映體的藥理作用不同，但合并用藥有利。5、兩個(gè)對(duì)映體具有完全相同的藥理作用。如普羅帕酮的兩個(gè)對(duì)映體即具 有相同的抗心率失常作用 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則結(jié)論：具有手性中心的藥物，不進(jìn)行手性研究是不行的。 手性藥物藥學(xué)研究的基本思路 手性藥物藥學(xué)研究的基本思路為：除了要遵循已有的各項(xiàng)藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則外，還需要針對(duì)手性

3、藥物的特點(diǎn)進(jìn)行研究。 結(jié)構(gòu)確證研究與原料藥制備工藝間的關(guān)系 對(duì)于通過(guò)化學(xué)合成制備的手性藥物來(lái)說(shuō)，在確證其立體構(gòu)型時(shí)，應(yīng)充分利用從制備工藝中所獲取的信息，為結(jié)構(gòu)確證提供必要線索，從而使結(jié)構(gòu)確證研究更容易進(jìn)行。在鑒定立體異構(gòu)體雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)時(shí)，也可以結(jié)合制備工藝中各步反應(yīng)的機(jī)理與可能的副反應(yīng)來(lái)綜合分析，確定雜質(zhì)的可能結(jié)構(gòu)范圍后，再選擇一些針對(duì)性強(qiáng)的結(jié)構(gòu)確證方法加以驗(yàn)證，以減少雜質(zhì)結(jié)構(gòu)確證研究的工作量，降低其難度手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則質(zhì)量研究及標(biāo)準(zhǔn)制訂與其它研究間的關(guān)系 1. 與制備工藝間的關(guān)系 質(zhì)量研究時(shí)應(yīng)結(jié)合制備工藝，分析工藝中可能產(chǎn)生的手性雜質(zhì)，確定須在質(zhì)量研究中分析檢測(cè)的目標(biāo)雜質(zhì)，然后根據(jù)

4、這些雜質(zhì)是屬于非對(duì)映異構(gòu)體還是對(duì)映異構(gòu)體，選取合適的分析方法，并且有針對(duì)性的進(jìn)行這些雜質(zhì)的檢測(cè)方法的驗(yàn)證工作 2. 與穩(wěn)定性研究間的關(guān)系 質(zhì)量研究應(yīng)對(duì)穩(wěn)定性研究中采用的手性分析方法進(jìn)行全面的驗(yàn)證工作，以保證分析方法的立體專(zhuān)屬性。其次，根據(jù)穩(wěn)定性研究中手性雜質(zhì)的變化情況，判斷手性藥物的立體構(gòu)型在各種環(huán)境因素的影響下，以及放置過(guò)程中是否穩(wěn)定，是否有外消旋化現(xiàn)象的產(chǎn)生，從而確定是否需在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中控制這些手性雜質(zhì)。 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則三、原料藥的制備 手性藥物作為一類(lèi)特殊的化學(xué)藥物，對(duì)其制備工藝的研究首先需要遵循化學(xué)藥物制備工藝研究的指導(dǎo)原則，然后才能考慮其特殊性。在進(jìn)行制備工藝研究時(shí)，手性

5、藥物的一個(gè)特殊點(diǎn)即在于：在研究與制備過(guò)程中需要隨時(shí)關(guān)注手性中心的變化，并控制其光學(xué)純度。 （一）、直接從起始原料或試劑中引入 終產(chǎn)品的光學(xué)純度主要取決于以下兩個(gè)方面：起始原料或試劑的光學(xué)純度；后續(xù)反應(yīng)過(guò)程是否會(huì)影響到已有的手性中心，從而產(chǎn)生外消旋化的可能性及程度。 在進(jìn)行工藝研究時(shí)，對(duì)引入手性中心后的每步反應(yīng)的中間體中的立體異構(gòu)體雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。如沒(méi)有發(fā)生外消旋化，則只需根據(jù)工藝優(yōu)化與驗(yàn)證的結(jié)果，在制備工藝中嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)即可；如可能會(huì)發(fā)生部分外消旋化，則除了需嚴(yán)格控制工藝操作參數(shù)外，還需采用可靠的指標(biāo)對(duì)中間體的光學(xué)純度進(jìn)行控制，即對(duì)該步反應(yīng)中間體中的立體異構(gòu)手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則

6、（二）通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成 1、首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng) 2、在工藝研究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo) 3、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過(guò)程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （二）通過(guò)不對(duì)稱(chēng)合成 1、首先應(yīng)盡可能查閱相關(guān)的文獻(xiàn)資料，充分了解所用不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的反應(yīng)機(jī)理、反應(yīng)條件、立體選擇性等，以選取合適的反應(yīng) 2、在工藝研

7、究中應(yīng)對(duì)該步不對(duì)稱(chēng)反應(yīng)的工藝操作參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化，對(duì)產(chǎn)物的立體異構(gòu)體進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測(cè)，確定反應(yīng)的工藝條件與反應(yīng)產(chǎn)物的光學(xué)純度控制指標(biāo) 3、引入手性中心后，進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)時(shí)仍可能產(chǎn)生外消旋化，故同樣需要根據(jù)終產(chǎn)品質(zhì)控的難度分別采用不同的過(guò)程控制方式，來(lái)綜合控制終產(chǎn)品的光學(xué)純度。手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （三）消旋體的拆分 采用手性拆分試劑與外消旋的中間體或終產(chǎn)品反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體，分離純化得到所需的非對(duì)映異構(gòu)體，再去掉手性拆分試劑，從而得到所需的手性藥物 1、采用光學(xué)純度盡可能高的拆分試劑 2、盡量純化與拆分試劑反應(yīng)所得的非對(duì)映異構(gòu)體，因?yàn)檫@是控制成品光學(xué)純度的重要步驟手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原

8、則四、結(jié)構(gòu)確證 手性藥物結(jié)構(gòu)確證的總體原則：應(yīng)注意確證手性藥物分子的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)各手性中心的絕對(duì)構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚。對(duì)于單一的立體異構(gòu)體，只需確證其絕對(duì)構(gòu)型；而對(duì)于立體異構(gòu)體的混合物，需要對(duì)各立體異構(gòu)體的立體構(gòu)型及相互間的比例進(jìn)行確證手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則四、結(jié)構(gòu)確證 （一）手性藥物結(jié)構(gòu)確證的基本原則 手性藥物結(jié)構(gòu)確證的總體原則：應(yīng)注意確證手性藥物分子的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)各手性中心的絕對(duì)構(gòu)型是R還是S均應(yīng)確證清楚。對(duì)于單一的立體異構(gòu)體，只需確證其絕對(duì)構(gòu)型；而對(duì)于立體異構(gòu)體的混合物，需要對(duì)各立體異構(gòu)體的立體構(gòu)型及相互間的比例進(jìn)行確證手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （二）手性藥物立體構(gòu)型確證

9、的主要方法 1X射線衍射法（XRD） 由于單晶X射線衍射法可以獨(dú)立確定分子的絕對(duì)構(gòu)型，所以在其他相關(guān)信息比較缺乏的情況下，如要確證手性藥物的絕對(duì)構(gòu)型，建議采用單晶X射線衍射法 (由于單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析對(duì)象僅為一顆晶體，樣品缺少普遍性，仍需其他方法佐證手性藥物樣品立體構(gòu)型的一致性，或?qū)λ幬飿悠愤M(jìn)行粉末X射線衍射實(shí)驗(yàn)，用單晶結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)理論計(jì)算手性藥物立體構(gòu)型的粉末X射線衍射圖譜，將粉末X射線衍射實(shí)驗(yàn)值與理論計(jì)算值比較，當(dāng)二者一致時(shí)即可確定手性藥物的立體構(gòu)型。此外，在藥物中尚有15%左右的樣品由于各種原因不易形成單晶體，從而在一定程度上限制了本方法的使用） 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （二）手性

10、藥物立體構(gòu)型確證的主要方法 2圓二色譜（CD ） 該項(xiàng)測(cè)試的原理主要是通過(guò)測(cè)定光學(xué)活性物質(zhì)（待測(cè)物）在圓偏振光下的Cotton效應(yīng)，根據(jù)Cotton效應(yīng)的符號(hào)獲得藥物結(jié)構(gòu)中發(fā)色團(tuán)周?chē)h(huán)境的立體化學(xué)信息，并與一個(gè)絕對(duì)構(gòu)型已知的與待測(cè)藥物結(jié)構(gòu)相似化合物的Cotton效應(yīng)相比較，即可能推導(dǎo)出待測(cè)物的絕對(duì)構(gòu)型。 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 （二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法 3、旋光光譜（ORD） 通過(guò)比較相關(guān)化合物（藥物）的旋光性，可得到手性藥物的相對(duì)構(gòu)型信息。4、核磁共振法（NMR） 4.1 NOESY或NOE差譜 4.2 通過(guò)測(cè)定手性衍生物的NMR來(lái)確定其絕對(duì)構(gòu)型。 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)

11、原則 （二）手性藥物立體構(gòu)型確證的主要方法 3、旋光光譜（ORD） 通過(guò)比較相關(guān)化合物（藥物）的旋光性，可得到手性藥物的相對(duì)構(gòu)型信息。4、核磁共振法（NMR） 4.1 NOESY或NOE差譜 4.2 通過(guò)測(cè)定手性衍生物的NMR來(lái)確定其絕對(duì)構(gòu)型。 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 五、制劑處方及工藝 通過(guò)對(duì)手性藥物的前期研究工作，已基本確定手性藥物立體構(gòu)型的穩(wěn)定情況，如其穩(wěn)定的PH范圍，固態(tài)及液態(tài)下構(gòu)型穩(wěn)定情況，對(duì)光、熱、空氣等因素的穩(wěn)定情況等。這些是手性藥物制劑劑型選擇時(shí)需要考慮的重要因素。例如，研究顯示手性藥物在溶液狀態(tài)下立體構(gòu)型不夠穩(wěn)定，可發(fā)生外消旋化，則不宜選擇注射劑、口服溶液等液體劑型 手

12、性藥物處方篩選及工藝研究的重點(diǎn)是通過(guò)選擇適宜的輔料和工藝條件，避免引起手性藥物立體構(gòu)型的轉(zhuǎn)變。研究中應(yīng)通過(guò)相應(yīng)的驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)證明選擇的處方及制備工藝不會(huì)引起手性藥物立體構(gòu)型的變化手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （一）質(zhì)量研究 1、研究項(xiàng)目的確定 在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過(guò)程確定研究項(xiàng)目。鑒別、光學(xué)純度檢查和含量測(cè)定等項(xiàng)目的取舍可統(tǒng)籌考慮，反映藥物立體化學(xué)特征 2、分析方法及其選擇 3、分析方法的驗(yàn)證 方法的驗(yàn)證應(yīng)參照分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)于光學(xué)純度檢查方法的驗(yàn)證，立體專(zhuān)屬性是考察的重點(diǎn)手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （一）質(zhì)量研究 1、研究項(xiàng)目的確定 在質(zhì)量研究中要綜合考慮藥物研發(fā)的全過(guò)程確定研究項(xiàng)目。鑒別、光學(xué)純度檢查和含量測(cè)定等項(xiàng)目的取舍可統(tǒng)籌考慮，反映藥物立體化學(xué)特征 2、分析方法及其選擇 3、分析方法的驗(yàn)證 方法的驗(yàn)證應(yīng)參照分析方法驗(yàn)證的技術(shù)指導(dǎo)原則，對(duì)于光學(xué)純度檢查方法的驗(yàn)證，立體專(zhuān)屬性是考察的重點(diǎn)手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 4、定量方式 手性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 六、質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) （二）質(zhì)量