注射劑及眼藥水的制備

1、實驗七 注射劑及眼藥水的制備目的要求：1 了解玻璃安瓿質(zhì)量檢查的要求，并學(xué)會玻璃安瓿的質(zhì)量檢查。2 掌握手提式熱壓滅菌器的構(gòu)造及使用方法。3了解灌裝藥液前空安瓿的處理工藝。4通過鹽酸普魯卡因注射液的制備掌握注射劑的制備工藝過程。5熟悉注射劑成品質(zhì)量的檢查方法。6 通過氯霉素眼藥水的制備，掌握眼藥水的一般要求和配制方法。一、玻璃安瓿的質(zhì)量檢查實驗指導(dǎo)：盛裝注射液的安瓿，其表面長期與藥液接觸，互為影響，往往使注射劑質(zhì)量發(fā)生變化，如pH值的改變、沉淀、變色、脫片等。這些現(xiàn)象與玻璃的理化穩(wěn)定性有關(guān)，而玻璃的理化穩(wěn)定性又取決于其化學(xué)組成。玻璃是由SiO2、B2O3、Al2O3、CaO、Na2O、BaO等

2、熔成的固體溶液。目前制造的玻璃，根據(jù)它們的成分，可分為中性玻璃、含鋇玻璃與含鋯玻璃三種。中性玻璃是低硼硅酸鹽玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，用作pH接近中性或弱酸性注射劑的容器。含鋇玻璃和含鋯玻璃，化學(xué)穩(wěn)定性好，可作為pH為堿性注射劑的容器。為了保證注射劑的質(zhì)量，安瓿使用前都必須通過物理和化學(xué)方面的檢查，應(yīng)符合GB4771-84藥用玻璃及其玻璃容器堿溶出量試驗法的有關(guān)規(guī)定。本次實驗著重掌握安瓿化學(xué)穩(wěn)定性檢查的試驗方法。實驗內(nèi)容：（一） 玻璃安瓿的化學(xué)穩(wěn)定性檢查每人取20支空安瓿進行割口、圓口、烘干、然后分別取6支做下列幾項試驗：1 耐酸性能檢查取6支已洗凈烘干后的安瓿分別注入0.01mol/L鹽酸液至正常

3、裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，置熱壓滅菌器內(nèi)，在121,97kpa加熱30分鐘，放冷取出檢查，不得有易見的脫片。2 耐堿性能檢查根據(jù)不同注射劑性質(zhì)的要求，可選擇下列一項進行檢查：另取6支已洗凈烘干安瓿。（1）分別注入0.004%(0.001mol/L)氫氧化鈉溶液至正常裝量，熔封，剔除含有玻璃屑、纖維及白點等異物的安瓿，置熱壓滅菌器內(nèi)，在121,97kpa加熱30分鐘，放冷取出檢查，不得有易見的脫片。（2）用0.3%(0.0075mol/L)氫氧化鈉溶液，照上述方法檢查，不合格安瓿不得超過2%。3 中性檢查（1）濃甲基紅試液的配制：取甲基紅40mg，加乙醇75ml與0.0

4、2mol/L氫氧化鈉液適量（約3.75ml）至其pH為5.2，再加新沸過的冷蒸餾水適量，使成100ml即得。 （2）甲基紅酸性溶液的配制：取上述甲基紅液20ml，加新沸放冷的蒸餾水950ml，加0.02mol/L鹽酸液適量（約3.8ml）至pH為4.2，添加適量新沸過的冷蒸餾水使全量成1000ml即得。（3）檢查法：取6支已洗凈烘干后之安瓿分別注入甲基紅酸性溶液至正常裝量，熔封，置熱壓滅菌器內(nèi)，在121,97kpa加熱30分鐘，放冷取出檢查，安瓿內(nèi)甲基紅酸性溶液的pH值應(yīng)為4.2-6.2。（二）手提式熱壓滅菌器的使用1 手提式熱壓滅菌器的結(jié)構(gòu)包括主體、消毒鍋、蓋、安全閥、放氣軟管、壓力表等。其

5、主體及蓋采用鋁合金的鑄件，消毒鍋采用鋁板壓制成，總重量12公斤，消毒鍋直徑28厘米，深28厘米，容積約18升。2 使用方法（1）將欲消毒物品包扎后放入消毒桶內(nèi)的篩板上。（2）在主體內(nèi)加水3升。（3）將消毒桶放入主體內(nèi)，此時水不應(yīng)該倒入消毒桶內(nèi)，蓋上軟管插入消毒桶的槽內(nèi)，蓋上的螺栓緊固槽應(yīng)與主體的螺栓槽對正，然后順序地將相對方位的翼形螺母均勻旋緊，使蓋與主體密合。（4）將消毒器放在熱源上加熱，開始時將放氣閥放在垂直開放位置，消毒器內(nèi)空氣會隨著加熱由此閥孔逸出，當水煮沸時有一股較急蒸汽沖出，將放氣閥關(guān)閉，此時消毒器內(nèi)壓力隨著繼續(xù)加熱而上升，在壓力表上指示出來。當器內(nèi)壓力至所需范圍時，適當調(diào)整熱源，

6、使之維持恒壓，并開始計算時間。（5）待滅菌時間到達，除去熱源，使其自然冷卻，待壓力回復(fù)到零時，將放氣活門打開，待氣放完，開啟蓋子。注意：熱壓滅菌器為受壓容器，使用時務(wù)必謹慎細致以免發(fā)生危險事故。二、鹽酸普魯卡因注射劑的制備實驗指導(dǎo)：注射劑是一類供皮下、肌肉、靜脈、脊髓等注射的滅菌溶液。具有奏效迅速等優(yōu)點。注射劑的生產(chǎn)和質(zhì)量都有別于其他制劑，要求更為嚴格，以保證用藥安全、有效。對注射劑的基本質(zhì)量要求是：（1） 無菌（2） 無熱原（3） 含量合格（4） pH合格（5） 澄明度合格（6） 穩(wěn)定無毒性（7） 等滲為達到上述要求，制備時應(yīng)盡量在避菌、避塵的條件下進行，原料藥品及溶媒應(yīng)嚴格要求，滅菌操作應(yīng)

7、確實掌握溫度、時間以達到完全滅菌要求。實驗內(nèi)容：（一） 2%鹽酸普魯卡因注射液的制備處方：鹽酸普魯卡因 2.0g氯化鈉 0.5g注射用水 加至 100ml制法：取氯化鈉加注射用水約90ml，溶解后加入鹽酸普魯卡因使溶，用稀鹽酸調(diào)節(jié)pH 至4.2-4.5，加注射用水到100ml。用3號垂熔玻璃漏斗過濾澄明，灌注于2ml安瓿中，熔封，100，30分鐘滅菌，檢漏。注：1.鹽酸普魯卡因注射液水溶液不穩(wěn)定，易發(fā)生水解，水解反應(yīng)受溶液pH值影響很大，屬于酸堿催化反應(yīng)，在pH 2.3以上為OH -催化，PH 2.3以下為H+催化。鹽酸普魯卡因水溶液最穩(wěn)定pH值為3.4。由于鹽酸普魯卡因注射液滅菌后水解產(chǎn)生對

8、氨基苯甲酸，使溶液pH值下降，在生產(chǎn)上控制pH值為4.2-4.4。 2. 除pH值外，加熱亦能促進鹽酸普魯卡因的水解。鹽酸普魯卡因注射液通常用10030分鐘滅菌，溫度增高或滅菌時間延長，都會引起注射液變黃。由于鹽酸普魯卡因分子結(jié)構(gòu)中含有伯胺基，水解后產(chǎn)生對氨基苯甲酸，在酸性溶液中加熱脫羧生成苯胺，苯胺氧化生成有色物質(zhì)。 對氨基苯甲酸在PH值6時脫羧最快，故本品pH值不能超過6。光線以及銅、鐵、鎘、鈷等金屬離子能促進其氧化。（二） 成品質(zhì)量檢查1澄明度檢查將檢漏合格之安瓿沖洗干凈后用干布擦凈，放在澄明度檢查燈下，目視檢查，不得有易見到的玻璃屑、纖維、白點等。結(jié)果記錄于表：檢查總支數(shù)廢 品 支 數(shù)

9、成品數(shù)成品率漏氣焦頭纖維玻璃白點合計2測定pH值應(yīng)為4.2-4.5。3 含量測定本品應(yīng)含鹽酸普魯卡因（C13H20O2N2HCl=272.78），為標示量的95%105%。操作步驟：精密量取本品2ml，加中性醇3至5ml，酚酞指示液1滴，以0.1mol/L氫氧化鈉溶液滴定至粉紅色。計算：1ml0.1mol/LNaOH溶液相當于0.02728g 鹽酸普魯卡因。樣品所須滴定液1.46ml±5%為1.39-1.53ml。百分含量mol/L.VNaOH×13.644 安瓿的印字和包裝每支安瓿上印清品名、規(guī)格、主藥含量及批號，然后裝盒。三、氯霉素眼藥水的制備實驗指導(dǎo)：滴眼劑是專用于眼

10、部的液體制劑，大部分為真溶液，少數(shù)為混懸液。一般作眼部的殺菌、消炎、收斂、擴瞳、局麻、保護等用。由于眼部組織柔嫩，敏感的特點，滴眼劑有如下的質(zhì)量要求：（1） 為澄明溶液，無玻璃屑。（混懸劑的滴眼劑粒徑要求小于15um）。（2） 與淚液等滲（3） pH除個別為了保護主藥穩(wěn)定性和增加主藥溶解度而稍有出入外，一般為5.5-7.8。（4） 無菌，應(yīng)符合藥典無菌檢查標準，因眼用溶液為多劑量劑型，為防止使用過程中的污染，常需加入防腐劑。（用于眼外傷和眼手術(shù)一類的則不允許加入防腐劑）。為保證眼用溶液的無菌要求，可采用下述方法（1） 主藥性質(zhì)穩(wěn)定者配濾的眼用溶液滅菌分裝。（2） 主藥不耐熱的，采用無菌操作制備

11、。（3） 用于眼部手術(shù)和眼外傷制劑，必需制成單劑量制劑，進行滅菌。氯霉素在結(jié)晶狀態(tài)下很穩(wěn)定，干燥粉末密閉二年，抗菌效力幾乎不變。溶液煮沸5小時，效價幾乎無顯著影響，但在顯著堿性pH>8或酸性下水解較快。在弱酸性水溶液中較穩(wěn)定，最穩(wěn)定pH為6。此外，氯霉素可被磷酸鹽、醋酸鹽等催化水解，因此本品常用硼酸鹽為緩沖液，pH為6左右。據(jù)報導(dǎo)，氯霉素在pH6時，100加熱30分鐘，隨后迅速冷卻，分解約3-4%；115加熱30分鐘則分解15%。在25pH=6時，K=7.5×10-9秒，t1/2=3個月。為此，本實驗采用硼酸鹽作緩沖液，使pH達6左右，并與淚液等滲，配制方法采用溶液過濾后滅菌，

12、再采用無菌操作柜進行無菌分裝，本品有效期為三個月。實驗內(nèi)容：一、0.25%氯霉素眼藥水 處方：氯霉素 0.25g硼酸 1.90g硼砂 0.052g尼泊金 0.1g蒸餾水 加至100ml二、制法（一）容器處理1玻璃眼藥水瓶，玻管及玻璃容器等，先用洗滌劑洗刷干凈，瀝干水分，然后用清潔液浸泡，水洗，再用蒸餾水淋洗，最后160滅菌1小時，避菌貯藏。 2橡皮塞和橡皮管處理：用1%鹽酸煮沸15分鐘，取出用水捏洗數(shù)次，再用1%碳酸鈉煮沸15分鐘，捏洗數(shù)次，漂凈，用蒸餾水淋洗，再加蒸餾水煮沸30分鐘，備用。滌綸紙逐張分開后，用蒸餾水煮沸半小時，最后以濾清的注射用水漂洗至凈，浸泡備用。 3無菌操作柜用新潔爾滅（1：1000）消毒好備用。手用肥皂洗凈后，再用新潔爾滅浸泡。（二）配制1配液稱取硼酸，硼砂置洗凈的容器中，加注射用水約90ml，加熱至4043，攪拌使完全溶解，然后加入氯霉素和尼泊金使溶解，加水至全量，3號垂熔漏斗過濾，濾液用250ml鹽水瓶收集，收集好后，立即蓋上滌綸紙，塞好橡皮塞，用紗布扎好，10030分鐘滅菌。測