嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療

1、嚴(yán)重創(chuàng)傷后全身性炎癥反應(yīng)綜合征及免疫調(diào)節(jié)治療 03-11-03 17:39:00 作者：周建大 羅成群編輯：snowflake嚴(yán)重創(chuàng)傷后機(jī)體免疫功能表現(xiàn)為雙向性改變。一方面表現(xiàn)為以吞噬功能和白細(xì)胞介素-2（IL- 2）等產(chǎn)生降低為代表的免疫受抑狀態(tài)；另一方面表現(xiàn)出以全身性炎癥反應(yīng)綜合征為特征的過 度炎癥反應(yīng)。正是這二方面共同作用構(gòu)成了創(chuàng)傷后機(jī)體免疫功能紊亂，誘發(fā)多器官功能不全綜合癥（Multiple Organ Dysfunction Syndrome,MODS）。下面就全身性炎癥反應(yīng)綜合征和免疫調(diào)節(jié)治療作一綜述。一、全身性炎癥反應(yīng)綜合征全身性炎癥反應(yīng)綜合征（Systemic Inflamma

2、tory Response Syndrome,SIRS）這一個新的臨床概念是近年來的研究熱點(diǎn)。其基本病理變化是機(jī)體內(nèi)促炎抗炎自穩(wěn)失衡所致的、伴有免疫防御功能下降的、持續(xù)不受控制的炎癥反應(yīng)1。（一） SIRS的定義SIRS指的是由感染、燒傷、創(chuàng)傷、手術(shù)、胰腺炎以及缺血一再灌注等多種因素引起的一種全身性炎癥反應(yīng)，并具有以下兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上的體癥：體溫38或36；心率90次/分；呼吸20次/分或PaCO24.3kPa；白細(xì)胞數(shù)12.010.9L或4.010.9/L或幼稚細(xì)胞10%2。它不一定均由致病菌引起，許多非感染因素也可以引起SIRS。其中伴有微生物存在或侵入正?；铙w組織而引起炎癥者能稱為感染，S

3、IRS伴有嚴(yán)重感染時稱之為膿毒癥3。（二） 關(guān)于SIRS發(fā)生機(jī)制及假說經(jīng)過多年的研究，人們已知內(nèi)毒素是全身性炎癥反應(yīng)（SIR）的觸發(fā)劑，其后有多種細(xì)胞因子參與SIR的最初啟動，其中TNF-、IL-1、IL-6、IL-8為最有影響的介質(zhì)，有作者將這些介質(zhì)稱之為前炎癥介質(zhì)（Pre-inflammatory factor），而TNF-、IL-1既為原發(fā)性前炎癥介質(zhì)，又是激發(fā)繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的趨化因子4。炎癥啟動后激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生眾多的繼發(fā)性炎癥介質(zhì)，加重SIR的瀑布效應(yīng)，這種持續(xù)高水平的細(xì)胞因子可進(jìn)一步發(fā)展為MODS5。同時，體內(nèi)存在一種與之對抗的抗炎機(jī)制，稱之為代償性抗炎反應(yīng)綜合征（Compens at

4、ory Anti-inflammatory Response Symdrome,CARS）。參與抗炎反應(yīng)的重要介質(zhì)包括IL-4 、IL-10、IL-13，轉(zhuǎn)化生長因子-（TGF-）、集落刺激因子（CSF）、可溶性TNF受體（sTNFR） 、IL-1受體拮抗物（IL-1RA）等。如果抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生過多，往往會造成免疫功能受抑，促使感染和其它并發(fā)癥增加。Schwartz根據(jù)嚴(yán)重創(chuàng)傷后過度炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)的關(guān)系分為三種情況：一種是病人經(jīng)過一段時期的全身性炎癥反應(yīng)后，其免疫調(diào)節(jié)過程逐漸恢復(fù)；另一種是病人在嚴(yán)重創(chuàng)傷早期即刻出現(xiàn)SIRS，后又急劇轉(zhuǎn)為多臟器功能衰竭階段（MOF），甚至死亡；第三種情況是

5、創(chuàng)傷后立即呈現(xiàn)CARS，其代償特點(diǎn)為免疫調(diào)節(jié)過程逐漸趨于平衡。在上述病程反應(yīng)過程中，均有激發(fā)細(xì)胞因子的分泌，其中TNF-起著核心作用，它可誘發(fā)IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，并由此進(jìn)一步激發(fā)炎癥連鎖反應(yīng)9。眾多細(xì)胞 因子相互作用形成一個復(fù)雜的生物化學(xué)網(wǎng)絡(luò)，有的起上調(diào)作用，有的起下調(diào)作用，導(dǎo)致所謂的“瀑布效應(yīng)”，從而加重了細(xì)胞的損傷10。（三） 內(nèi)源性介質(zhì)1.內(nèi)毒素：G細(xì)菌壁外膜由許多蛋白和脂多糖（LPS）組成，LPS由O抗原多糖、內(nèi)、外核心和類脂A四個區(qū)域組成，其中類脂A是LPS的生物活性成份。LPS是通過多種受體（如CD14、CD1118和脂蛋白凈化劑受體）與哺乳動物細(xì)

6、胞膜結(jié)合而起作用的。脂多糖結(jié)合蛋白（LBP）與LPS的類脂A結(jié)合，促進(jìn)中性白細(xì)胞和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞的調(diào)理作用，其誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-的能力是單一LPS的1000倍。CD14是LBPLPS復(fù)合物的受體之一，是一種55kD的蛋白，當(dāng)CD14與LPS/LBP復(fù)合物結(jié)合后即能激 發(fā)細(xì)胞生物活性，使信號向胞內(nèi)傳遞，并最終導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄事件的發(fā)生，如引發(fā)炎癥放大反應(yīng)等。實(shí)驗(yàn)證明，CD14缺陷小鼠對高濃度LPS或低濃度LPS加D-Gal預(yù)處理均有顯示抵抗。而LPS通過非CD14依賴途徑發(fā)揮生物學(xué)功能時，通常需要超常規(guī)的高濃度。2.TNF-：機(jī)體受到創(chuàng)傷或感染刺激后，TNF-是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生最早的和最起核

7、心作用的炎癥介質(zhì)，它最初來源于腹膜和內(nèi)臟的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞11，其后，作為人體內(nèi)最大的巨噬細(xì)胞群Kuffer細(xì)胞在TNF-的生成中發(fā)揮了重要作用。盡管其半衰期很短，約14分18分鐘。但它的短暫出現(xiàn)是誘發(fā)機(jī)體代謝和血流動力學(xué)明顯變化，促進(jìn)炎癥介質(zhì)生成，導(dǎo)致炎性因子“瀑布效應(yīng)”的“元兇”；同時，TNF-也是一種肌肉分解的主要誘導(dǎo)劑，它能促使肝內(nèi)蛋白質(zhì)、氨基酸作為能量消耗而導(dǎo)致惡病質(zhì)的形成；TNF-還可激活凝血及補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)粘附分子、前列腺素E2、血小板刺激因子（PAF）、糖皮質(zhì)激素（GC）等的釋放和表達(dá)12。 03-11-03 17:39:00 作者：周建大 羅成群編輯：snowfla

8、ke3.白介素：TNF-的分泌可誘發(fā)IL-1、IL-6、IL-8以及繼發(fā)性炎癥介質(zhì)的釋放。IL-1最初主要由被激活的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，分為兩種類型：IL-1和IL-1。多數(shù)IL-1以其前體形式存在于細(xì)胞液內(nèi)，少數(shù)以其生理活性形式存在于細(xì)胞膜上。IL-1主要存在于血 循 環(huán)中，能誘導(dǎo)出與TNF-相似的生理和代謝改變13，能與TNF-產(chǎn)生相互協(xié)同作用14。IL-1在循環(huán)中的半衰期大約6分鐘，作為局部炎癥介質(zhì)，它的作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及TNF-明顯。但在創(chuàng)傷時，IL-1通過刺激下丘腦前部的前列腺激動中樞而誘導(dǎo)典型的炎癥發(fā)熱反應(yīng)。另外，IL-1還可通過垂體釋放-內(nèi)啡呔和增加中樞鴉片類受體數(shù)目15。IL-6

9、來源于所有經(jīng)過TNF-和IL-1誘導(dǎo)的細(xì)胞和組織，其中包括腸管組織。創(chuàng)傷60分鐘內(nèi)即可見循環(huán)中IL-6增高，4小時6小時后達(dá)高峰，持續(xù)10天左右。IL-6既有致炎作用又有抗炎作用16。它是機(jī)體創(chuàng)傷和修復(fù)過程中一種重要的急性期反應(yīng)介質(zhì)，在創(chuàng)傷和炎癥過程中，IL-6不僅激活中性粒細(xì)胞，而且還能延遲吞噬細(xì)胞對衰老和喪失功能的中性粒細(xì)胞的吞噬，從而加劇了創(chuàng)傷后炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生17；IL-6也能通過促進(jìn)sTNFRs和IL-1R2的釋放，減弱TNF-和IL-1的作用，并起到抗炎癥作用18。IL-6的大量釋放對患者是一個危險信號19。IL-8由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，它的表達(dá)和激活與IL-6相關(guān)，它并不像TNF-和IL

10、-1那樣能顯著的影響血流動力學(xué)，但可誘導(dǎo)中性多形核白細(xì)胞（PMN）和淋巴細(xì)胞的趨化20。因此，有作者把IL-8視為MODS的危險性指標(biāo)19。-INF在創(chuàng)傷6小時內(nèi)由Th細(xì)胞經(jīng)激活而產(chǎn)生，維持8天左右21。它可增強(qiáng)內(nèi)毒素對抗巨噬細(xì)胞的作用，增加TNF-、IL-1、IL-6的釋放和粘附分子的表達(dá)；促進(jìn)PMN和巨噬細(xì)胞的吞噬活力。拮抗粒-單細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）；誘導(dǎo)IL-2、IL-12、IL-18R產(chǎn)生22。4.繼發(fā)性炎癥介質(zhì)：繼發(fā)性炎癥介質(zhì)包括內(nèi)皮素（ET）-1、一氧化氮（NO）、前列腺素（PGI2）、前列腺素E2（PGE.2）激肽、反應(yīng)性氧族和血小板活化因子（PAF）等。其中大部分可

11、誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，造成血流動力學(xué)改變和器官損傷；也可直接誘導(dǎo)靶器官中細(xì)胞凋亡，引起器官功能衰竭。在這過程中，粘附分子發(fā)揮了相當(dāng)重要的作用。（四） SIRS的進(jìn)程SIRS可分為三期。第一期是機(jī)體受到損傷后發(fā)生局部反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞因子，激發(fā)炎癥反應(yīng)， 促進(jìn)創(chuàng)口修復(fù)和征集網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)細(xì)胞。第二期主要是少量細(xì)胞因子進(jìn)入血循環(huán)引起局部增強(qiáng)反應(yīng)，巨噬細(xì)胞和血小板聚集，細(xì)胞因子再生產(chǎn)。第一急性反應(yīng)可因前炎癥介質(zhì)分泌減少或釋放內(nèi)源性拮抗劑而被控制，如果這種穩(wěn)定狀態(tài)被打破，即進(jìn)入第三期SIRS，再繼續(xù)發(fā)展，故MODS在所難免。二、免疫調(diào)節(jié)治療創(chuàng)傷后的免疫反應(yīng)不僅有眾多的細(xì)胞因子和受體參與，而

12、且常遭受微生物及其毒素的直接損害。長期以來人們僅依賴抗菌藥物直接殺滅或抑制微生物的生長繁殖，并未對免疫紊亂狀態(tài) 進(jìn)行調(diào)理治療，致使不少SIRS患者仍循著MODS的方向發(fā)展。通過近年來的研究，人們提出了多種免疫治療方案，著重于阻斷炎癥瀑布反應(yīng)和保護(hù)細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能。其總體策略：用多價抗體和補(bǔ)體受體中和內(nèi)毒素或外毒素，避免過量巨噬細(xì)胞受刺激而激活；下調(diào)中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，阻止炎癥細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生；恢復(fù)創(chuàng)傷應(yīng)激后嚴(yán)重受損的細(xì)胞介導(dǎo)免疫功能4,23。其具體免疫調(diào)節(jié)治療方法有：1.抗內(nèi)毒素和外毒素抗體中和毒素的炎癥激發(fā)作用：抗內(nèi)毒素抗體應(yīng)用較早，即利用致病菌制成與許多不同種類G-細(xì)菌起交叉反應(yīng)

13、的抗內(nèi)毒素（mAb），結(jié)合內(nèi)毒素的類脂A部分而發(fā)揮中和其毒性作用。目前已制成鼠mAbE5和HA-1A兩種，并已用于臨床試驗(yàn)。殺菌/滲透性增強(qiáng)蛋白（BPI）與LBP具有較高同源性，為一種小分子蛋白，與LPS的親和力遠(yuǎn)大于LBP，并對G-細(xì)菌外膜有特異性的結(jié)合能力；BPI-LPS復(fù)合物既可防止巨噬細(xì)胞的激活，對動物內(nèi)毒素血癥模型起保護(hù)作用；當(dāng)BPI與細(xì)菌外膜結(jié)合后，又發(fā)揮其毒性致細(xì)菌生長停止和不可逆性破壞及溶解。在類似的實(shí)驗(yàn)中也證明BPI對致死性G-細(xì)菌感染具有保護(hù)作用。 03-11-03 17:39:00 作者：周建大 羅成群編輯：snowflake2.抗細(xì)胞因子療法：它是近年來的研究熱點(diǎn)之一。

14、根據(jù)其作用原理不同，可分為：用細(xì)胞因子抗體，可溶性受體及受體抗拮抗劑阻止TNF、IL-1和IL-6等的損傷作用。其中TNF-抗體、sTNFR、IL-1RA、sIL-1R均已進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，取得了一定的臨床試驗(yàn)，取得了一定的臨床效果；拮抗體。IL-4、IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）和PGE2等均可抑制TNF-基因的表達(dá)，尤以IL-10的作用更為顯著24。而TNF-的許多病理損害效應(yīng)由其受體TNFRI-P55和TNFR-P75所介導(dǎo)，如秋水仙鹼能阻斷TNF與受體結(jié)合，進(jìn)而阻斷病理損害的發(fā)生。IL-1受體能阻斷脂多糖的作用，大劑量應(yīng)用對G-細(xì)菌感染和內(nèi)毒素血癥動物具有保護(hù)能力。應(yīng)用持

15、續(xù)血液濾過和腎臟替代療法可部分清除細(xì)胞因子，對改善SIRS和MODS大有益處25。但這僅是一種非選擇性方法，意義尚待進(jìn)一步探索。3.其他炎癥介質(zhì)的拮抗治療：磷脂酶A2單抗、花生四烯酸衍生物、環(huán)氧化酶制劑、粘附抑制劑和脫顆粒抑制劑（氧苯砜）等均處于實(shí)驗(yàn)階段，尚無最后定論。用IFN-、粒細(xì)胞集 落刺激因子（G-CSF）、IL-12等可預(yù)防膿毒癥的發(fā)生。其次，IFN還可通過正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制促進(jìn)IL-12的合成，從而促進(jìn)Th1類細(xì)胞因子的產(chǎn)生和維護(hù)嚴(yán)重創(chuàng)傷病人的體內(nèi)免疫平衡。還有關(guān)于進(jìn)行ET-1/NO比值調(diào)節(jié)維持體內(nèi)免疫平衡的報道。4.非類固醇藥物治療：布洛芬和消炎痛等可減少PGE2的產(chǎn)生，改善抗原提呈

16、和維護(hù)淋巴細(xì)胞的IL-2、-IFN產(chǎn)生，促進(jìn)IL-2R表達(dá)，下調(diào)巨噬細(xì)胞啟動的急性期反應(yīng)，以恢復(fù)創(chuàng)傷后的免疫抑制。5.免疫調(diào)節(jié)性激素治療：免疫促進(jìn)激素減少，或免疫抑制類激類（類固醇激素、腎上腺激素等）增強(qiáng)是創(chuàng)傷誘導(dǎo)免疫抑制的重要原因。故可從整體水平調(diào)節(jié)內(nèi)分泌和免疫平衡、促進(jìn)某些免疫調(diào)節(jié)性激素分泌，間接調(diào)節(jié)創(chuàng)傷病人的細(xì)胞免疫功能26。如雄激素參與了創(chuàng)傷一出血后的免疫抑制機(jī)制，應(yīng)用睪酮拮抗劑可予以防止，由此可減少膿毒癥的易感 性。又如應(yīng)用氧氯普胺可促進(jìn)垂體前葉分泌催乳素，從而降低血漿中GC水平，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)27。6.免疫營養(yǎng)調(diào)節(jié)治療：傳統(tǒng)的營養(yǎng)療法并不能降低嚴(yán)重創(chuàng)傷病人的并發(fā)癥和死亡率。現(xiàn)代研

17、究證實(shí)，在營養(yǎng)食品中添加精氨酸、谷氨酰胺、微量元素、-3脂肪酸和維生素等可以改變和/或調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，提高細(xì)胞免疫水平，促進(jìn)傷口愈合28。其中谷氨酰胺對許多器官和組織有特殊的營養(yǎng)作用，可降低高代謝反應(yīng)，保持和恢復(fù)腸道屏障的結(jié)構(gòu)和功能，改善免疫功能以及提高細(xì)胞的抗氧化能力。7.擬胸腺藥物治療：如異丙肌甙和戊肽TP-5等能調(diào)理細(xì)胞免疫功能，使淋巴細(xì)胞增殖、活性增強(qiáng)以及IL-2、IL-2R、IFN等細(xì)胞免疫促進(jìn)成分合成29。8.中醫(yī)中草治療：運(yùn)用中醫(yī)理論的“活血化瘀”“清熱解毒”方劑進(jìn)行免疫調(diào)理治療。研究較多的有人參、黃芪、金銀花、大黃、虎杖等。已證實(shí)其對細(xì)胞免疫功能和創(chuàng)傷后免疫抑制方面調(diào)理作用明顯，但對全身性炎癥反應(yīng)的研究尚不多見，且無統(tǒng)一病例選擇標(biāo)準(zhǔn)，有待進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究。此外，近期在調(diào)節(jié)靶細(xì)胞信號傳導(dǎo)研究中，發(fā)現(xiàn)很多活化蛋白酶可進(jìn)一步激活胞漿中的轉(zhuǎn)錄因子，從而影響多種炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)途徑。其中研究較多的有抗轉(zhuǎn)錄因子（Nuchear Factor-kB, NF-kB），它廣泛存在于體內(nèi)各種細(xì)胞中，是調(diào)控多種細(xì)胞因子、化學(xué)因子、生