生產(chǎn)工藝再驗證

1、如何進行再驗證如何進行再驗證 再驗證的概念再驗證的概念 再驗證，系指一項生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設(shè)備或者一種原材料經(jīng)過驗證并在使用一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生漂移漂移而進行的驗證。根據(jù)再驗證的原因，可以將驗證分為下述三種類型： 藥監(jiān)部門或法規(guī)要求的強制性再驗證。 發(fā)生變更時的改變性再驗證。 每隔一段時間進行的定期再驗證。 強制性再驗證強制性再驗證 無菌操作的培養(yǎng)基灌裝試驗（WHO GMP指南的要求） 計量器具的強制檢定（列入國家強制檢定目錄的工作計量器具） 壓力容器 如：鍋爐 滅火器材 此外，一年一次的高效過濾器檢漏也正在成為驗證的必要項目改變性再驗證改變性再驗證 藥品生產(chǎn)過程中，由于

2、各種主觀及客觀的原因，需要對設(shè)備系統(tǒng)，材料及管理或操作規(guī)程做某種變更。有些情況下，變更會對產(chǎn)品質(zhì)量造成主要的影響，因此需要進行再驗證，這類驗證稱為改變性改變性再驗證，如有驗證常設(shè)機構(gòu)，可由該機構(gòu)來判斷發(fā)生變更時是否要再驗證以及再驗證的范圍，變更時的再驗證，應(yīng)和最初驗證一樣，以可能受影響的工序和設(shè)備作為驗證對象。 原料的改變 密度、粘性、粒度、含量等物理性質(zhì)的變更有可能影響物質(zhì)的機械性質(zhì)，其結(jié)果會對產(chǎn)品有不好的影響。 包裝材料質(zhì)量標(biāo)準的改變或產(chǎn)品包裝形式的改變 。西林瓶質(zhì)量標(biāo)準鋁箔改為瓶裝 應(yīng)確認是否對藥品的有效期產(chǎn)生影響 工藝的變更 混合時間，灌裝時間，干燥時間，冷藏時間等變更，是否會對后道工

3、序及產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。 儀器的變更 包括檢測儀器在內(nèi)的各種設(shè)備、儀表或儀器的變更都有可能影響工藝和藥品質(zhì)量。甚至象儀器部件的更換這樣較大的維修保養(yǎng)，也可能影響工藝。 處方改變 標(biāo)準轉(zhuǎn)正后，處方的改變應(yīng)確認是否對產(chǎn)品質(zhì)量有影響。 批量改變 在規(guī)定的灌裝時間里是否能完成、如不能完成應(yīng)確認是否能影響產(chǎn)品質(zhì)量。 設(shè)備或設(shè)施的改變更換或大修 SOP改變。 清洗的時間、順序，清洗使用的工具等崗位SOP改變時，應(yīng)進行清洗的重新再驗證。 常規(guī)試驗數(shù)據(jù)顯示有改變的跡象。如：塵埃粒子監(jiān)測數(shù)據(jù)突然增高，尤其是對無菌制劑廠房，有必要對生產(chǎn)環(huán)境是否適合產(chǎn)品質(zhì)量要求進行再驗證。 意料之外的改變，這種變更多發(fā)生在自檢自查或

4、對工藝數(shù)據(jù)進行定期解析的時候，因此也應(yīng)進行再驗證。 定期再驗證定期再驗證 由于有些關(guān)鍵設(shè)備和關(guān)鍵工藝對產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性起著決定性的作用，如：無菌藥品生產(chǎn)過程中使用的滅菌設(shè)備，關(guān)鍵潔凈區(qū)的空調(diào)凈化系統(tǒng)等，因此，即使是在設(shè)備及規(guī)程沒有變更的情況下也應(yīng)定期進行再驗證。 再驗證的意義再驗證的意義 降低成本 不合格品減少（減少返工成本） 延長設(shè)備壽命（在規(guī)定范圍內(nèi)操作）減少過程中的檢驗。 減少成品檢驗。 法規(guī)方面的成功 文件化的證明 工藝一致性的高度保證 減少或杜絕質(zhì)量索賠。 避免部門之間、管理層和工人之間的摩擦。 給企業(yè)帶來豐厚的回報。如何進行再驗證如何進行再驗證 再驗證原則性問題必須制定再驗證總計

5、劃和驗證計劃，并按計劃實施驗證。（WHO GMP和合資、獨資企業(yè)做的好）有完整的驗證文件并經(jīng)過批準。必須根據(jù)有關(guān)法規(guī)及用戶的要求建立驗證合格的標(biāo)準，標(biāo)準應(yīng)當(dāng)量化，應(yīng)當(dāng)以量化的標(biāo)準來評估驗證的結(jié)果。再驗證方案應(yīng)包括驗證目的、方法、合格標(biāo)準和安裝確認方案（IQ）、運行確認方案（OQ）和性能確認方案（PQ）（周期性再驗證無安裝確認方案（IQ）。 產(chǎn)品驗證的批號不得少于3個批次，所生產(chǎn)產(chǎn)品必須符合驗證方案中規(guī)定的合格標(biāo)準。此外，產(chǎn)品驗證所用的系統(tǒng)、設(shè)備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均必須是經(jīng)過驗證的。定期進行預(yù)防性維修及校正/校驗并有相應(yīng)記錄是進行再驗證的重要條件。廠房、設(shè)施及各種系統(tǒng)的竣工圖應(yīng)當(dāng)

6、準確并及時更新。儀器、儀表、計量器具的校驗是再驗證的前提條件，防止驗證數(shù)據(jù)發(fā)生漂移時無法追蹤。設(shè)備、計算機、工藝、公用工程及儀器儀表均須按批準的操作規(guī)程操作。原輔包裝材料、半成品及成品的定量試驗方法必須經(jīng)過驗證。再驗證的相關(guān)數(shù)據(jù)應(yīng)與前驗證數(shù)據(jù)對比，并寫出兩次驗證的結(jié)論性材料，如發(fā)生數(shù)據(jù)漂移，應(yīng)做合理分析。再驗證前的培訓(xùn)也很重要。 再驗證工作程序再驗證工作程序 各部門應(yīng)在每年年初提出項目再驗證工作計劃，提交企業(yè)驗證主管部門，待匯總后，由驗證主管部門提交驗證委員會批準。 驗證計劃批準后，由驗證主管部門根據(jù)驗證計劃制定驗證總計劃并成立驗證小組。 驗證小組應(yīng)在驗證工作開始前一個月，將全套有關(guān)驗證資料、

7、文件等交驗證主管部門。 驗證主管部門負責(zé)人批準后，交驗證小組。 驗證主管部門復(fù)核認為基本具備再驗證要求后，組織有關(guān)部門編寫再驗證方案。如遇有資料不完備時，驗證主管部門應(yīng)向該研發(fā)部門催要資料直至完備。 驗證主管部門組織編寫再驗證方案，交驗證委員會，經(jīng)驗證委員會討論批準后的驗證方案，由驗證主管部門組織實施。 驗證主管部門按照項目不同組織不同的驗證小組。產(chǎn)品、工藝再驗證參加人員 設(shè)備再驗證參加人員 潔凈廠房再驗證參加人員 水系統(tǒng)再驗證參加人員 包裝材料再驗證參加人員 驗證主管部門按照批準的驗證方 案組織驗證小組進行驗證工作 組織有關(guān)部門對驗證小組人員進 行培訓(xùn) 組織協(xié)調(diào)驗證小組開展驗證工作收集驗證數(shù)

8、據(jù)、資料、信息、記 錄等 組織編寫驗證報告 驗證主管部門將驗證報告交驗證委員會批準 驗證主管部門將再驗證的所有文件、記錄、資料、圖片等整理后存檔 再驗證的管理再驗證的管理 所有再驗證工作應(yīng)按批準的工作程序進行 一份完整的再驗證資料應(yīng)包括如下文件 驗證計劃 驗證總計劃 驗證方案 驗證報告 驗證記錄 驗證批準文件（計劃、方案、報告） 驗證小組成員名單驗證結(jié)論 再驗證文件須指定專人整理歸檔 例例1 1：輸液系統(tǒng)驗證總計劃：輸液系統(tǒng)驗證總計劃1.引言2.大輸液生產(chǎn)系統(tǒng)概述2.1 公用系統(tǒng)說明2.1.1 空調(diào)系統(tǒng)2.1.2 水系統(tǒng)2.1.3 空氣壓縮系統(tǒng)2.2 大輸液所使用的設(shè)備和需驗證的 方式2.2.

9、1 KJCS-2A型超聲波洗塞機驗證方式為再驗證2.2.2 XCQ-IV型超聲波洗瓶機驗證方式為再驗證2.2.3 XGI.DME-0.6型機動門滅菌柜驗證方式為再驗證2.2.4 PSM2000水浴滅菌柜驗證方式為再驗證2.2.5 HGS灌裝機驗證方式為前驗證2.2.6 氮氣系統(tǒng)為前驗證。2.3 輸液生產(chǎn)線認證品種復(fù)方甘草酸 單銨注射液工藝說明。2.3.1 工藝2.3.2 工藝流程見工藝驗證方案3.驗證職責(zé)3.1驗證委員會職責(zé)3.2驗證小組職責(zé)4.驗證所采用的文件及可接受的標(biāo)準4.1空氣凈化系統(tǒng)4.2水系統(tǒng)4.3壓縮空氣系統(tǒng)4.4大輸液生產(chǎn)設(shè)備 5.驗證原則要求5.1再驗證可以參照前驗證的數(shù)據(jù)5

10、.2驗證時間按驗證進度計劃表規(guī)定的執(zhí)行6.附錄6.1 附錄（一）復(fù)方甘草酸單銨注射液工藝流程圖6.2 附錄（二）驗證時間進度計6.3 附錄（三）大輸液生產(chǎn)車間平 面圖6.4 附錄（四）空調(diào)系統(tǒng)圖6.5 附錄（五）水系統(tǒng)工藝流程圖6.6 附錄（六）壓縮空氣系統(tǒng)圖 例例2：PSM2000水浴滅菌器再驗證方案水浴滅菌器再驗證方案 概述驗證目的驗證職責(zé)1.驗證小組組長職責(zé)2.驗證小組成員及其職責(zé)2.1 驗證小組成員姓名和所在部門2.2 驗證小組成員職責(zé)滅菌操作基本步驟驗證依據(jù)標(biāo)準及采用的文件培訓(xùn)驗證內(nèi)容1.設(shè)備運行確認 2.設(shè)備性能確認2.1 空載熱分布試驗2.1.1 儀表校正2.1.2 測試過程2.

11、1.2.1 探頭擺放方式和位置圖2.1.2.2 水浴滅菌器連續(xù)運行三次2.1.2.3 合格標(biāo)準：確定出腔室內(nèi)可能存在的冷點。2.1.3 結(jié)果分析及評價 2.2 滿載熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗2.2.1 儀表校正 2.2.2 滅菌器內(nèi)裝載的物品類型：100ml瓶裝復(fù)方甘草酸單銨注射液滿載和五支生物指示劑。 2.2.3 滿載熱分布、熱穿透、生物指示劑試驗程序2.2.3.1 探頭擺放方式和位置2.2.3.2 生物指示劑放置位置2.2.3.3 開啟滅菌器，連續(xù)運行三次，以檢查其重現(xiàn)性。2.2.3.4 運行結(jié)果2.2.3.5 合格標(biāo)準：a.最高溫差和最低溫差均不大于2.5b.所有點F0值均應(yīng)大于8c.所有生物指示劑均應(yīng)滅死2.2.4 結(jié)果分析及評價2.3 驗證結(jié)果及評價3.確定再驗證周期 例例3： 工藝用水系統(tǒng)再驗證方案工藝用水系統(tǒng)再驗證方案概述再驗證目的再驗證范圍 再驗證職責(zé)1 再驗證小組組長職責(zé)2 再驗證小組成員及其職責(zé)3 培訓(xùn)驗證內(nèi)容1.儀器儀表校驗2.制水崗位操作基本步驟3.水系統(tǒng)運行確認3.1 水系統(tǒng)運行確認所需文件資料3.2水系統(tǒng)運行操作參數(shù)的確認3