現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題

1、v一、基本情況v二、檢查報告撰寫的幾點說明v三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v四、有關(guān)問題專家討論意見v五、案例討論一、基本情況一、基本情況v截止09年1月-10月底，共GMP現(xiàn)場檢查企業(yè) 109 家次，飛行18家次，注冊生產(chǎn)現(xiàn)場核查36個品種 v新增制劑生產(chǎn)線31條，到期制劑生產(chǎn)線149條，新增原料藥品種24個，到期原料藥83個 二、基本情況二、基本情況v企業(yè)總體檢查情況：整改企業(yè)8家,合格率92.7v檢查組派出情況：檢查組61個，總計256個檢查日 二、檢查報告撰寫的幾點說明二、檢查報告撰寫的幾點說明 自從認(rèn)證中心下發(fā)了自從認(rèn)證中心下發(fā)了藥品藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查報告撰寫指導(dǎo)認(rèn)證現(xiàn)場檢查報告

2、撰寫指導(dǎo)原則原則后，現(xiàn)場檢查報告質(zhì)量有了明顯的提高，內(nèi)容詳細(xì)、后，現(xiàn)場檢查報告質(zhì)量有了明顯的提高，內(nèi)容詳細(xì)、條理清晰、表達清楚，充分反映被檢查企業(yè)實施表達清楚，充分反映被檢查企業(yè)實施GMP的情的情況。如：況。如： H:GMP檢查報告（例一） H:GMP檢查報告（例二） H:GMP檢查報告（例三） H:GMP檢查報告（例四） v一一、對檢查情況與重點核實情況沒有評價，對檢查情況與重點核實情況沒有評價，尤其是委托檢驗情況。尤其是委托檢驗情況。 如如“該公司動物試驗、原子吸收、氣相色譜、該公司動物試驗、原子吸收、氣相色譜、液相色譜（蒸發(fā)光檢測器）、錐入度檢驗委液相色譜（蒸發(fā)光檢測器）、錐入度檢驗委托

3、托市食品藥品檢驗所，企業(yè)按規(guī)定進行市食品藥品檢驗所，企業(yè)按規(guī)定進行了備案，備案件見附件。了備案，備案件見附件?！?中心規(guī)定委托檢驗需抽查三個不同年度連續(xù)20批（不足20批全部檢查）的具體委托檢驗情況，并評價委托檢驗是否符合要求。備案 2、每年的培訓(xùn)培訓(xùn)內(nèi)容不要雷同，不能流于形式 3、廠房與設(shè)施的維護和保養(yǎng)維護和保養(yǎng) （尤其水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定進行監(jiān)測和運行） 、關(guān)鍵設(shè)備等變更情況變更情況 4、再驗證工作要有效開展再驗證工作要有效開展 工藝改進、主要原輔料變更、重要設(shè)備變更要重新進行工藝驗證，水系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)、滅菌設(shè)備、模擬分裝試驗一般是一年進行一次 法律、法規(guī)、規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)修訂時，

4、相關(guān)文件應(yīng)及時修訂；廠房、設(shè)施、工藝、方法、參數(shù)變化時，相關(guān)文件要及時修訂；管理部門檢查提出問題，相關(guān)文件要及時修訂；企業(yè)發(fā)展、轉(zhuǎn)制、機構(gòu)調(diào)整，管理變化，相關(guān)文件要及時修訂。文件執(zhí)行要保持連續(xù)性 6、偏差要進行調(diào)查、分析偏差要進行調(diào)查、分析 偏差包括：生產(chǎn)過程的異常情況、半成品質(zhì)量不合格、環(huán)境條件發(fā)生波動、設(shè)備出現(xiàn)故障、物料平衡超出限度、檢驗結(jié)果不符合要求。投訴、退貨、不合投訴、退貨、不合格處理程序和記錄要應(yīng)成為檢查的重點。格處理程序和記錄要應(yīng)成為檢查的重點。v三、其它問題v1、工藝變更的形式審查 企業(yè)質(zhì)量承諾書v2、動態(tài)檢查應(yīng)包含所有認(rèn)證的劑型（或品種），五年未生產(chǎn)的在報告中說明v3、整改報

5、告包括：缺陷內(nèi)容、產(chǎn)生缺陷的分析、風(fēng)險評估風(fēng)險評估、整改措施、責(zé)任人、完成時間v4、注冊核查的報告三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v1、檢查員報告：重點核實委托檢驗情況：“.到目前為止共委托市藥檢所檢驗四批：紅外光譜法測定苯甲酸鈉鑒別項（批號：20081201）、氣相色譜測定甘草（批號：080802）有機氯農(nóng)藥殘留量、氣相色譜測定薄荷素油（批號：090119）的含量、原子吸收測定白芍（批號：080401）的重金屬及有害元素?！辈荒艹浞终f明五年來委托檢驗的情況，后經(jīng)核實委托檢驗的情況如下：黃芪061202批的含量測定與農(nóng)藥殘留、重金屬及有害元素，白芍061202批的農(nóng)

6、藥殘留、重金屬及有害元素企業(yè)未進行質(zhì)量檢驗，也未進行委托檢驗，已投料生產(chǎn)十全大補酒和調(diào)經(jīng)養(yǎng)血丸”。v涉及條款涉及條款3905*“企業(yè)未按批進行取樣檢驗企業(yè)未按批進行取樣檢驗”。三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v2、有一家企業(yè)“安監(jiān)處委托檢驗備案件中不包括維生素B6的檢測”，審核時叫企業(yè)提供了維生素B6的檢驗原始記錄，發(fā)現(xiàn)計算存在概念性錯誤 v維生素B6檢驗原始記錄v存在問題：v（1）、樣品稱樣量偏小，誤差增大；v（2）、對照品未恒重，只配制1份，未做系統(tǒng)適應(yīng)性試驗；v（ 3）、樣品量采用平均數(shù)（1.08+1.05）/2存在概念性的錯誤，按照上述結(jié)果，計算含量：v11

7、01.36；1102.96，有1份樣品不合格，涉及條款*7507企業(yè)在審核放行中未予發(fā)現(xiàn)。三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v3、檢查報告：某企業(yè)文件規(guī)定純化水的電導(dǎo)率小于5.0us/cm(20),實際記錄的電導(dǎo)率為5.7us/cmv企業(yè)存在以下問題：vA:企業(yè)純化水電導(dǎo)率已超過內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，不能放行使用，應(yīng)進行偏差分析；另外規(guī)定為5.0us/cm電導(dǎo)率已經(jīng)明顯偏高，文件制定不合理；vB：根據(jù)2010版藥典規(guī)定，電導(dǎo)率已不符合純化水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)定為7101*三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v4、檢查員報告：7024 經(jīng)清洗、切片后的梅根片有發(fā)霉

8、、含泥沙等情況。v檢查組沒有進行追蹤，認(rèn)證中心核實了企業(yè)原來的“切梅根崗位操作法”、“膽益寧片崗位操作法”及企業(yè)對存放在中間站的四筐梅根片的狀態(tài)說明，認(rèn)為這四筐梅根片已經(jīng)有霉點，未經(jīng)過檢驗準(zhǔn)備投料，下道提取工序也未確認(rèn)是否合格。涉及條款*7015“生產(chǎn)過程中，不合格的中間產(chǎn)品，應(yīng)明確標(biāo)示并不得流入下道工序”。三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v5、檢查員報告：4902 純化水儲罐及管道清潔規(guī)程內(nèi)容不完整； 企業(yè)建立的純化水儲罐及管道清潔、滅菌標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程中無規(guī)定清潔滅菌周期”；v備注：本記錄隱含了*3403條“儲罐和管道是否規(guī)定清洗、滅菌周期”。 三、現(xiàn)場檢查與審評中

9、存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v6、檢查員報告：7301 用于原料藥琥乙紅霉素生產(chǎn)的WT-25萬能粉碎機清場后還有殘留粉末。v條款7301 每批藥品的每一生產(chǎn)階段完成后應(yīng)由生產(chǎn)操作人員清場，填寫清場記錄。清場記錄內(nèi)容應(yīng)包括：工序、品名、生產(chǎn)批號、清場日期、檢查項目及結(jié)果、清場負(fù)責(zé)人及復(fù)查人簽名。清場記錄應(yīng)納入批生產(chǎn)記錄。（1、現(xiàn)場是否無上次產(chǎn)品、包裝、標(biāo)志、容器具、文件、記錄等。2、已清潔過的操作間、設(shè)備、容器具等是否都有清潔合格標(biāo)志。）三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v條款4902 藥品生產(chǎn)車間、工序、崗位應(yīng)按生產(chǎn)和空氣潔凈度等級的要求制定設(shè)備清潔規(guī)程，

10、內(nèi)容應(yīng)包括：清潔方法、程序、間隔時間，使用的清潔劑或消毒劑，清潔工具的清潔方法和存放地點。v條款*4904 原料藥生產(chǎn)更換品種時，應(yīng)對設(shè)備進行徹底的清潔。在同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一品種，如有影響產(chǎn)品質(zhì)量的殘留物，更換批次時，也應(yīng)對設(shè)備進行徹底的清潔。v（1）、制訂的萬能粉碎機清潔規(guī)程方法是否欠妥，方法是否經(jīng)過驗證；（4902）v（2）該設(shè)備是否為專用設(shè)備，該殘留粉末是否會影響下批產(chǎn)品質(zhì)量；（*4904）v（3）是否存在質(zhì)量管理體系問題；（*7507）三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v7、檢查員報告：3901*“藥材提取用的回收酒精未按原生產(chǎn)品種專用，僅檢測比重一個項目”

11、。據(jù)檢查員反映酒精通過蒸餾塔回收，標(biāo)準(zhǔn)只規(guī)定比重一個項目，但未區(qū)分毒性藥材與非毒性藥材的酒精提取液v中心認(rèn)為應(yīng)合并到7501，回收酒精按要求修訂中間品的標(biāo)準(zhǔn)，同時企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格區(qū)分毒性藥材與非毒性藥材生產(chǎn)設(shè)備或進行清洗驗證； 三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v8、檢查員報告：3202 結(jié)晶罐用于消毒的純蒸汽管道表面欠保溫層，應(yīng)改為3101v條款內(nèi)容：v 3202 潔凈室(區(qū))內(nèi)設(shè)備保溫層表面是否平整、光潔、有顆粒性物質(zhì)脫落。v 3101 設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求、易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯和減少污染。v 本缺陷描述的

12、是“純蒸汽管道表面沒有保溫層”，不符合要求。這是設(shè)備選型方面的問題，不是“保溫層”存在的缺陷。三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v9、檢查員報告：2401潔凈區(qū)內(nèi)的稱量室和備料室捕塵設(shè)施效果欠佳。捕塵器沒有捕塵罩，不能有效捕塵。v7002 生產(chǎn)中應(yīng)有防止塵埃產(chǎn)生和擴散的措施。v2401 廠房必要時應(yīng)有防塵及捕塵設(shè)施。v備注：2401側(cè)重于設(shè)備的有無，而效果好壞應(yīng)套用7002（適當(dāng)?shù)木彌_間、壓差、設(shè)直排風(fēng)或減少循環(huán)風(fēng)量等）。三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題三、現(xiàn)場檢查與審評中存在的問題v10、檢查員報告：1901潔凈區(qū)物料入口緩沖間兩側(cè)無防止同時打開的聯(lián)鎖裝置。v條款：1

13、901不同空氣潔凈度等級的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料出入，是否有防止交叉污染的措施。v備注：只要有其他措施也可，如有透明玻璃可觀察到人員進出或使用報警器等措施均可，不一定硬性要求廠家安裝聯(lián)鎖裝置。四、有關(guān)問題專家討論意見四、有關(guān)問題專家討論意見v1、銀杏葉片的銀杏內(nèi)酯含量測定用示差折光檢測器代替蒸發(fā)光散射器，是否可行？v專家會審意見：對已檢驗的批次，企業(yè)必須進行方法學(xué)驗證，檢驗結(jié)果進行比對（至少三批），并根據(jù)驗證結(jié)果進行風(fēng)險評估來確定；同時企業(yè)應(yīng)具備法定標(biāo)準(zhǔn)的檢驗?zāi)芰Α?四、有關(guān)問題專家討論意見四、有關(guān)問題專家討論意見v2、丁硼乳膏的金黃色葡萄球菌衛(wèi)生學(xué)檢查未按注冊標(biāo)準(zhǔn)檢驗，是否可行？v專家

14、會審意見：該產(chǎn)品采用122型水楊酸鈉型樹脂交換處理，現(xiàn)已不適用，改成藥典方法符合法規(guī)的相關(guān)要求；只要按照2005年版藥典的規(guī)定的方法進行驗證，未經(jīng)驗證的檢驗方法是不被認(rèn)可的。四、有關(guān)問題專家討論意見四、有關(guān)問題專家討論意見v3、企業(yè)在未取得批準(zhǔn)文號前生產(chǎn)他克莫司原料藥及其膠囊，采用未取得文號的原料生產(chǎn)膠囊？v專家會審意見： “只要上述產(chǎn)品不用于上市銷售，不違反相關(guān)法規(guī)” 。檢查組在報告中明確其生產(chǎn)工藝與注冊工藝一致，企業(yè)承諾僅作為驗證用，不計劃上市銷售。四、有關(guān)問題專家討論意見四、有關(guān)問題專家討論意見v4、原料藥精制用乙醇回收后委托試劑廠加工問題。v專家會審意見：（1）、企業(yè)用他廠回收的工業(yè)乙醇進行原料藥的精制涉及條款*3901項；（2）、經(jīng)本企業(yè)回收純化的，并經(jīng)質(zhì)量檢驗合格后回收的溶媒，可用于同一品種生產(chǎn)，但用于精制工序應(yīng)進行雜質(zhì)分析，制定安全可控的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并控制回收次數(shù)。四、有關(guān)問題專家討論意見四、有關(guān)問題專家討論意見v5、原料藥精制用溶媒有乙醇改為甲醇，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)同時變更的問題。v專家會審