國內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)事例

1、國外發(fā)生的重大藥害事件百余年來,世界上屢屢發(fā)生致死、致殘的藥害事件.回憶這些歷史,可時(shí)時(shí) 提醒我們密切關(guān)注藥品的平安問題,最大限度地減少藥品給人類健康帶來的危 害,使這些悲劇不再重演.1 .含汞藥物與肢端疼痛病國外用汞和汞化合物作為藥物已有1000多年的歷史,在阿拉伯國家應(yīng)用含汞 的軟膏治療慢性皮膚病、麻風(fēng)等.哥倫布遠(yuǎn)航歸來后,歐洲流行梅毒,汞劑成為 治療梅毒的唯一有效藥物.在英聯(lián)邦,嬰兒用的牙粉、尿布漂洗粉中含有汞和汞 化合物,并曾經(jīng)廣泛用甘汞氯化亞汞作為幼兒的輕瀉藥和驅(qū)蟲藥.1893以后,首先在英國,然后在其它國家不斷發(fā)現(xiàn)一些兒童發(fā)生肢端疼痛 病,同時(shí)還有口腔發(fā)炎、牙齦月中脹、流涎、脫發(fā)、

2、牙齒脫落等臨床病癥和體征. 經(jīng)過長期的流行病學(xué)調(diào)查,證實(shí)許多病人是由于使用含汞藥物所致. 僅在英格蘭 和威爾士地區(qū),在1939194孫間死于含汞藥物中毒的兒童就有 585人,其中多 數(shù)是3歲以下的兒童.2 .磺胺鼬劑與腎功能衰竭磺胺類藥于20世紀(jì)30年代問世.1937年秋天,美國田納西州 Massengill公司 用工業(yè)溶劑二甘醇代替乙醇和糖來生產(chǎn)一種磺胺酉也劑,供給該國南方的幾個(gè)州, 用于治療感染性疾病.到這一年910月問,這些地方突然發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭的病 人大量增加.經(jīng)調(diào)查,由于服用這種磺胺酉也劑而發(fā)生腎功能衰竭的有358人,死亡107人.尸檢說明腎臟嚴(yán)重?fù)p害,死于尿毒癥,究其原因,主要是二

3、甘醇在體 內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致.3 .氨基比林與白細(xì)胞減少癥氨基比林是1893年合成的一種解熱鎮(zhèn)痛藥,1897年開始在歐洲上市,約1909 年進(jìn)入美國市場(chǎng).1922年以后,德國、英國、丹麥、瑞士、比利時(shí)和美國等國家 逐漸發(fā)現(xiàn),許多服用過此藥的病人出現(xiàn)口腔炎, 發(fā)熱咽喉痛等病癥.臨床檢驗(yàn)結(jié) 果為白細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞減少癥,調(diào)查證實(shí)二者有因果關(guān)系.最終證實(shí),氨基 比林可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏.從1931年到1934年,僅美國一個(gè)國家死于氨基比林引起 白細(xì)胞減少癥的就有1981人,歐洲死亡200余人.193孫,美國決定把氨基比林從合法藥品目錄中取消,1940年以后,該國這精選種病人迅速減少.在丹麥

4、,從30年代起就完全禁用該藥,在19511957年間調(diào)查 時(shí),沒有再發(fā)生由氨基比林引起的粒細(xì)胞減少癥、白細(xì)胞減少癥.1982年衛(wèi)生部以82衛(wèi)藥字第21號(hào)文公布淘汰氨基比林針劑、 氨基比林片劑及復(fù)方氨基比林 含烏拉坦針劑和復(fù)方氨基比林片劑凡拉蒙.4 .二碘二乙基錫與中毒性腦炎綜合癥1954#,巴黎附近一個(gè)小鎮(zhèn)的藥房,自己研制生產(chǎn)一種含二碘二乙基錫的抗 感染藥物,治療化膿性感染,結(jié)果發(fā)現(xiàn)有270多人出現(xiàn)頭痛、嘔吐、痙攣、虛脫、 視力喪失等中毒性腦炎的病癥,死亡110多人.這是一起未經(jīng)毒理試驗(yàn)評(píng)價(jià)所帶 來的嚴(yán)重教訓(xùn),錫本身無毒,但當(dāng)與有機(jī)碘結(jié)合后,就會(huì)變成劇毒物質(zhì).5 .三苯乙醇與白內(nèi)障三苯乙醇是2

5、0世紀(jì)50年代后期,美國默利爾公司生產(chǎn)的一種降膽固醇藥物. 1961年,著名的MaycE院報(bào)告,在服用此藥的16例病人中,有6人出現(xiàn)皮膚枯燥、 頭發(fā)脫落、白內(nèi)障等病癥,以后其他醫(yī)院也有類似報(bào)告.在強(qiáng)大的輿論壓力下, 該公司于1962年被迫宣布停止該藥的生產(chǎn)并從市場(chǎng)上撤回產(chǎn)品.由于該藥品的不良反響潛伏期長,有些病人在停藥一年后還會(huì)發(fā)病, 估計(jì)在幾十萬服藥者中,發(fā) 生白內(nèi)障的約有1000多人.6 .氯碘羥唾Clioquinol與SMON氯碘羥唾是193孫上市的抗阿米巴藥物,后來發(fā)現(xiàn)它能防治旅行者腹瀉,迅 速風(fēng)行許多國家,包括日本.50年代后期,日本醫(yī)生發(fā)現(xiàn)有許多病人患亞急性脊 髓視神經(jīng)病簡稱SMO

6、N,患者可有雙足麻木、刺痛、無力、癱瘓、失明等病癥.由于各地報(bào)告的類似病例越來越多,日本厚生省于 1967年撥出?？?成立專 門委員會(huì)對(duì)該病的病因進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查.委員會(huì)里包括微生物學(xué)、藥理學(xué)、神 經(jīng)病學(xué)、神經(jīng)病理學(xué)、流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)及其它臨床學(xué)科等方面的專家64人.4年以后,到1971年,才查清氯碘羥唾與SMON的因果關(guān)系.據(jù)統(tǒng)計(jì),日本各地因 服用此藥而患SMON的有1100夠人,死亡幾百人.到1972年,日本各地都有受害者向法院提起訴訟,據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),受理此案 的有32個(gè)地方法院,7個(gè)高等法院.到1979年,各地法院先后作出判決,盡管這 是在質(zhì)量檢驗(yàn)合格、正常用法用量情況下的藥品不良反響,

7、有關(guān)制藥企業(yè)仍要適 當(dāng)進(jìn)行賠償.由于這個(gè)事件有關(guān)企業(yè)共賠償患者1195億日元,按當(dāng)時(shí)匯率計(jì)算約 7億多元人民幣.7 .孕激素與女嬰外生殖器男性化精選許多地方曾廣泛應(yīng)用孕激素來防治流產(chǎn).1950年,美國霍普金斯大學(xué)醫(yī)院的 醫(yī)生發(fā)現(xiàn),一些女性患兒的外生殖器像男孩, 但化驗(yàn)?zāi)蛑袥]有男性激素,手術(shù)探 查時(shí)腹腔內(nèi)卻是女性的內(nèi)生殖器.這個(gè)現(xiàn)象報(bào)告以后,別的醫(yī)院也發(fā)現(xiàn)類似情況. 經(jīng)過流行病學(xué)調(diào)查證實(shí),這是由于患兒母親懷孕期間曾應(yīng)用孕激素保胎.1939年1950年在美國發(fā)現(xiàn)這樣的病人達(dá)600多例.8 .己烯雌酚與少女陰道癌己烯雌酚也是一種廣泛用于治療先兆流產(chǎn)的藥物.19661969年間,美國波 士頓市婦科醫(yī)院

8、在短時(shí)間里遇到8個(gè)十多歲的女病人患陰道癌,比同齡組二十世 紀(jì)以來報(bào)道的陰道癌總數(shù)還多.通過流行病學(xué)調(diào)查,證實(shí)這種情況與患者的母親 在懷孕期服用己烯雌酚保胎有關(guān),服藥婦女所生的女兒患此癌的危險(xiǎn)性比不服此 藥的大132倍.在這8個(gè)病例以后,其它醫(yī)院也陸續(xù)有所報(bào)道.到 1972年,各地共收集到91 名825歲的陰道癌患者,其中49名患者的母親在懷孕期間肯定服用過己烯雌酚. 這個(gè)案例說明,己烯雌酚的這種不良反響要在幾年、十幾年甚至二十年后在下一 代身上才暴露出來.9 .黃熱病疫苗與病毒性肝炎1942年,美國軍隊(duì)里曾普遍接種黃熱病疫苗,結(jié)果在接受預(yù)防注射的 300萬 軍人中,有2800夠人發(fā)生傳染Tt肝

9、炎,死亡62人.調(diào)查發(fā)現(xiàn),在177批黃熱病疫 苗中有9批疫苗的血清中混進(jìn)了患傳染性肝炎已痊愈的志愿者的血清.10 .沙利度胺反響停與海豹肢畸形反響停是1957年首先在德國上市的,因它能治療孕婦的妊娠嘔吐,上市后不 久就被推廣到十幾個(gè)國家.1961年10月,三位德國醫(yī)生在當(dāng)時(shí)西德的婦產(chǎn)學(xué)科會(huì) 議上報(bào)告了一些海豹肢畸形兒的病例,引起了大家的重視,以后其它地方也有報(bào) 告.通過長時(shí)間的流行病學(xué)調(diào)查,證實(shí)這種畸形與患者的母親在懷孕期間服用反響停 有關(guān).調(diào)查發(fā)現(xiàn),該藥在17個(gè)國家里共引起海豹肢畸形1萬多人,僅當(dāng)時(shí)的西德 就有6000多人,日本在1981年前發(fā)現(xiàn)309人.止匕外,該藥還引起有時(shí)能威脅生命 的

10、多發(fā)性神經(jīng)炎130夠例.11 .二硝基酚致眼及骨髓損害20世紀(jì)30年代初期美國流行“藥物減肥,在美國、歐洲局部國家、巴西等 國許多婦女使用二硝基酚做為減肥藥.至M937年,人們發(fā)現(xiàn)這些國家的白內(nèi)障患精選者大量增加,調(diào)查發(fā)現(xiàn)這些患者均使用過二硝基酚. 二硝基酚致白內(nèi)障失明占總 用藥人數(shù)的1%,致骨髓抑制177人,死亡9人.12 .醋酸鎧中毒20世紀(jì)20年代,兒童頭癬特別多,當(dāng)時(shí)尚無抗真菌藥物.皮膚科醫(yī)生使用醋 酸鎧治療.鎧是最毒的金屬之一,服用后可引起脫發(fā),嘔吐、痙攣、癱瘓、昏迷 甚至死亡.19301963在各國一些患者用藥后近半數(shù)慢性中毒,死亡萬余人.13 .非那西丁致嚴(yán)重腎損害非那西丁系解熱

11、鎮(zhèn)痛藥,195孫以后歐洲許多國家,特別是瑞士、當(dāng)時(shí)的西 德和捷克、斯堪的納維亞國家突然發(fā)現(xiàn)腎臟病人大量增加,經(jīng)過調(diào)查證實(shí)主要是 由于服用非那西丁所致.這種病例歐洲報(bào)告了 200咖,美國報(bào)告了 100例,加拿 大報(bào)告了 45例,有幾百人死于慢性腎功能衰竭. 有關(guān)國家政府采取緊急舉措,限 制含非那西丁的藥物出售.此后,這類腎臟損害病人的數(shù)目就明顯下降. 但是也 有證據(jù)說明,有的病人即使停用非那西丁長達(dá) 8年以后,還可因腎功能衰竭而死 亡.14 .心得寧事件心得寧為抗心律失常藥.1968197處在美國至少有2257人因服用心得寧而 出現(xiàn)毒性反響,致眼-皮膚-粘膜綜合征.1974年Helix等人在英國

12、醫(yī)學(xué)雜志上發(fā) 表關(guān)于心得寧可引起眼-皮膚-粘膜綜合病變的報(bào)道,隨后不久,各地陸續(xù)報(bào)道類 似的病例,在明確了因果關(guān)系后,終于在197就停止出售心得寧.這是在100萬/ 年病人的世界范圍內(nèi)廣泛用藥多年后才發(fā)現(xiàn),給人類帶來了深刻的教訓(xùn).15 .替馬沙星事件替馬沙星是第三代唯喏酮類藥物,由美國Abbott公司生產(chǎn),經(jīng)過大量研究認(rèn) 為無嚴(yán)重不良反響,于1991年首次在瑞典上市,1992年在美國上市.截止1992 年6月FDA攵到了 318例不良反響報(bào)告,包括：溶血性貧血、彌漫性血管內(nèi)凝血、 急性腎衰、肝損傷、低血糖等.這些嚴(yán)重不良反響的發(fā)生率相當(dāng)于其它唾喏酮類 藥物的4倍.該品種在美國上市僅4個(gè)月,收到

13、8例肝肝損傷、低血糖休克報(bào)告, 死亡3人,即迅速從市場(chǎng)上撤除該品種.藥廠被迫在1996年6月宣布停止銷售替馬 沙星.該事件暴露出該藥開發(fā)時(shí)受試的人群樣本太少, 許多嚴(yán)重的不良反響難以發(fā) 現(xiàn)；同系物的開發(fā)放寬了平安性試驗(yàn)；治理過程不嚴(yán)的問題等.16 .拜斯亭事件精選2001年8月8日,拜耳公司宣布：即日起從全球醫(yī)藥市場(chǎng)除日本外主動(dòng)撤 出其降膽固醇藥物拜斯亭西立伐他汀.拜耳公司做出這一決定的主要原因是 由于有越來越多的報(bào)告證實(shí),拜斯亭單用及和吉非羅齊聯(lián)合使用時(shí),出現(xiàn)了肌肉 無力和致死性橫紋肌溶解的副反響.橫紋肌溶解是一種罕見的潛在威脅生命的不 良反響,開始的病癥為肌肉無力、疼痛,嚴(yán)重的可能引起腎臟

14、損害.拜斯亭于1997年上市,199處進(jìn)入中國市場(chǎng).自拜斯亭推入市場(chǎng)后,全世界 80多個(gè)國家有超過600萬患者使用該藥,美國FDA攵到31例因拜斯亭引起橫紋肌溶 解導(dǎo)致死亡的報(bào)告,其中在12例報(bào)告中患者聯(lián)合使用了吉非羅齊.全球共有 52 例因服用拜斯亭產(chǎn)生橫紋肌溶解所致的死亡報(bào)告.據(jù) FD凝料記錄,拜斯亭引起 致死性橫紋肌溶解反響顯著多于已經(jīng)上市的其它同類產(chǎn)品,且多發(fā)生在大劑量及 和吉非羅齊等其它降脂藥物的聯(lián)合使用中.國內(nèi)發(fā)生的嚴(yán)重藥品不良反響事例我國是藥品不良反響的重災(zāi)區(qū),每年約有 5001000萬住院病人發(fā)生藥品不 良反響,其中嚴(yán)重的事件可達(dá)2550萬件,約19.2萬人死于藥品不良反響.以

15、下 是幾例發(fā)生在我國的影響較大的事件.1 .四咪哇TMS引發(fā)遲發(fā)性腦病20世紀(jì)70年代以后,全國各地相繼出現(xiàn)一種病因未明腦炎. 至80年代,該腦 炎發(fā)病數(shù)猛增,人群發(fā)病率達(dá)11.35/10萬福州市,1981年,遍布全國見圖1. 至198科全國報(bào)告病例已逾2萬,但僅福州市1981年發(fā)病率就達(dá)11.35/10萬,可 見實(shí)際發(fā)病數(shù)遠(yuǎn)超出報(bào)告病例數(shù), 估計(jì)受害人數(shù)上百萬,并一度成為神經(jīng)科的主 要危重癥,僅次于中風(fēng).1976年該病被命名為“散發(fā)性腦炎散腦.1982年全國“腦炎座談會(huì) 認(rèn)為該病可能為一組多病因的腦炎綜合征, 涉及原發(fā)性病毒性腦炎和過敏反響性 脫髓鞘腦炎.但由于缺乏流行病學(xué)群體性研究的論證,

16、 既難以肯定,又無切實(shí)有 效的預(yù)防對(duì)策.為查明“原因不明脫髓鞘腦炎的病因,溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科鄭榮遠(yuǎn)領(lǐng)導(dǎo)的“腦炎研究組,運(yùn)用流行病學(xué)方法,開展了溫州市該腦炎的病因研究；歷時(shí)十多年時(shí)間,在較大規(guī)模的人群中,實(shí)施了多工程的系列流行病學(xué) 研究,最終確認(rèn)服用驅(qū)蟲藥TMS口LMS左旋咪唾是該腦炎的病因,為該病的預(yù)精選 防與限制找到了對(duì)策.2 .藥物性耳聾據(jù)二.年三月第一次全國“愛耳日宣傳材料,我國有聽力語言殘疾人 1770萬,占全國人口的16.77%,其中七歲以下聾兒達(dá)80萬,老年性耳聾有949萬, 每年新生聾兒3萬余名.聽力障礙嚴(yán)重影響著這一人群的社會(huì)交往和生活質(zhì)量.據(jù)調(diào)查,在全國1770萬聽

17、力語言殘疾人聾啞人中,由于用藥不當(dāng)造成的約占 據(jù)20%并以每年2-4萬人的速度遞增.目前已發(fā)現(xiàn)能引起聽神經(jīng)損害、導(dǎo)致耳 聾的藥物有百多種,藥品的不良反響和耳毒性藥物致聾問題已引起全社會(huì)的重 視.耳毒性藥物致聾不僅威脅著成年人的健康和生活,而且威脅著成千上萬的兒童,危害著祖國的下一代和國家的未來.3 .乙雙嗎咻誘發(fā)白血病乙雙嗎咻通過抑制人體細(xì)胞的分裂繁殖, 從而到達(dá)治療牛皮癬的目的.自20 世紀(jì)80年代初批準(zhǔn)生產(chǎn)以來,由于治療牛皮癬見效很快,價(jià)格也廉價(jià),有不少廠 家在生產(chǎn).乙雙嗎咻是一種免疫抑制劑,能抑制 DNA勺合成,很容易引發(fā)白血病,是一 種極強(qiáng)烈的致白血病的細(xì)胞毒藥物. 它在治療牛皮癬的同

18、時(shí),除了對(duì)表皮細(xì)胞具 有抑制作用外,對(duì)骨髓的造血細(xì)胞等也有抑制作用, 常見的毒副作用為：白血球 減少、血小板下降和肝腎功能損害.但它的潛伏期較長,一般為3個(gè)月到15年,所以患者一般發(fā)覺不到它的危害,等真的得了白血病時(shí),為時(shí)已晚.我國牛皮癬患者數(shù)千萬,每年都有局部患者因使用乙雙嗎咻導(dǎo)致白血病, 這 是一個(gè)數(shù)量驚人的群體.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院月中瘤中央的張茂宏教授曾聯(lián)合省內(nèi)18家醫(yī)院建立協(xié)作組,總結(jié)了自1984年到1992年3月間,因乙雙嗎咻治療銀屑病引 起的相關(guān)性白血病病例.令他們吃驚的是,最終統(tǒng)計(jì)結(jié)果竟然有140例之多,其中男性90例、女性50例,患者以20至50歲之間最多.乙雙嗎咻早在198成就

19、被世界衛(wèi)生組織宣布為禁用藥物.國家衛(wèi)生部從上世 紀(jì)80年代初開始收集不良反響報(bào)告,乙雙嗎咻是近 20年來報(bào)告例數(shù)最多的5種藥 品之一.從199處開始,國家藥監(jiān)局每半年就對(duì)列入“黑名單的藥物組織專家 進(jìn)行審核,由于乙雙嗎咻等藥物因上報(bào)資料不全故在此前未被列入禁藥.2001年12月,乙雙嗎咻被列入國家藥品不良反響監(jiān)測(cè)中央第一期通報(bào)名單. 由于使用乙雙嗎咻治療銀屑病可能會(huì)引起白血病的信息被通報(bào)后,經(jīng)專家們進(jìn)一步評(píng)價(jià),SFD/F2002年10月正式發(fā)文,決定停止使用該品種.精選4 .龍膽瀉肝丸導(dǎo)致腎損害龍膽瀉肝丸中的關(guān)木通含馬兜鈴酸, 馬兜鈴酸造成的腎損害,醫(yī)學(xué)上最初報(bào) 道于1964年,因其只是個(gè)例,

20、所以未引起醫(yī)務(wù)界的重視.199孫,比利時(shí)醫(yī)學(xué)界 發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導(dǎo)致腎病,國外將其稱為“中草藥腎病.北京中日友好醫(yī)院腎內(nèi) 科199孫10月收治第一例馬兜鈴酸腎病病人,此后共有 100多例此類患者入院, 其中最多的就是服用龍膽瀉肝丸導(dǎo)致的腎損害病人；北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院等亦屢次有此類病例報(bào)告.針對(duì)此情況,國家食品藥品監(jiān)督治理局下發(fā)通知,自200孫3月1日起對(duì)含關(guān) 木通的“龍膽瀉肝丸嚴(yán)格按處方藥治理,后于4月2日取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn),要求將含關(guān)木通的藥品采用木通代替.5 .酮康唾引發(fā)中毒性肝損害酮康唾又稱里素勞,為廣譜抗真菌藥之一,但可明顯引發(fā)中毒性肝損害：口 服后出現(xiàn)惡心、乏力、食欲不振,皮

21、膚及鞏膜黃染；外用部位呈現(xiàn)皮膚紅月中、瘙 癢加劇,特別是以往有肝炎病史或飲酒者, 可加重病情.發(fā)生此現(xiàn)象者以大于40 歲的女性居多,療程越長發(fā)病率越高,病死率也很高.19861992年酮康口坐治療 甲癬、腳癬,引起肝損害22例,死亡3例.6 . 20世紀(jì)80年代乙亞胺治療月中瘤,誘發(fā)白血病66例.7 .上世紀(jì)8090年代,蝮蛇抗栓酶臨床應(yīng)用后引起過敏反響、頭暈、肢體 疼痛和急性腎衰竭等500余例.8 . 19891991年,環(huán)抱霉素引起肝臟毒性30余例.9 . 90年代,感冒通治療感冒引起血尿60余例,大局部病例為兒童.藥害歷史事件的啟示國內(nèi)外類似的藥品不良反響危害事件還有不少.限于當(dāng)時(shí)的歷史條件,這些事件的產(chǎn)生,有的是由于法規(guī)不健全,未經(jīng)