伴隨診斷-companion diagnostic

1、目錄思路2伴隨診斷有助于提高治療的安全性和有效性2伴隨診斷給制藥和診斷公司創(chuàng)造利益2伴隨診斷的分類3已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷試劑盒4正在開發(fā)中的Dx4市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿?伴隨診斷市場(chǎng)的推動(dòng)因素9開發(fā)流程（可以選用某種典型產(chǎn)品為案例）9伴隨診斷市場(chǎng)的SWOT分析10開發(fā)伴隨診斷試劑盒的商業(yè)模式11開發(fā)伴隨診斷試劑盒的難點(diǎn)11發(fā)展趨勢(shì)：12伴隨診斷試劑盒調(diào)研報(bào)告思路理論上，應(yīng)該結(jié)合中文綜述，英文綜述，商業(yè)研究報(bào)告，網(wǎng)站搜羅其它信息，對(duì)整個(gè)領(lǐng)域有了解之后，系統(tǒng)的撰寫該報(bào)告。中文綜述：我在CNKI里檢索了下，沒有寫的好的系統(tǒng)性的綜述英文綜述：在pubmed里，輸入“companion diagostic

2、s”，可以看到，基本集中于癌癥領(lǐng)域，有兩篇不錯(cuò)的新的綜述。在本報(bào)告中，主要采用網(wǎng)站搜羅信息的方式。在采用網(wǎng)站檢索時(shí)，用google和google scholarship將檢索到更多的信息。但是，最近google在國(guó)內(nèi)被屏蔽了，很不穩(wěn)定。所以，只檢索到一些信息。伴隨診斷有助于提高治療的安全性和有效性制藥公司在開發(fā)新藥，尤其是抗腫瘤藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)因?yàn)檫z傳因素的影響，藥物對(duì)某些特定的患者人群是有效的，而對(duì)其他人群則無效。過去很長(zhǎng)一段時(shí)間的傳統(tǒng)治療方法是，醫(yī)生通過其直覺和患者用藥史和家族史以及臨床癥狀，先對(duì)患者使用一種藥物，然后觀察患者的反應(yīng)，從而確定是否改變劑量，或嘗試其他治療。這一“反復(fù)試驗(yàn)法”的治

3、療手段不僅提高了治療費(fèi)用，也使患者遭受了不必要的毒副作用，并且效率低下。（修改思路：可以將標(biāo)題中的“治療”改為“靶向治療”，同時(shí)將第一段改成相應(yīng)的內(nèi)容。）伴隨診斷（companion diagnostics，CDx）是一種與特殊藥物相關(guān)聯(lián)的體外診斷技術(shù)（使用的相應(yīng)藥物被稱為伴隨藥物），通過測(cè)量人體內(nèi)蛋白、變異基因的表達(dá)水平，以識(shí)別最佳用藥人群的檢測(cè)手段。CDx能夠提供有關(guān)患者針對(duì)特定治療藥物的治療反應(yīng)的信息，有助于確定能夠從某一治療產(chǎn)品中獲益的患者群體，有助于確定最有可能針對(duì)治療藥物產(chǎn)生響應(yīng)的患者群體。CDx顯而易見的好處是，既可以為病人篩選出有效的治療方案，節(jié)省無效治療的時(shí)間和費(fèi)用，從藥物安

4、全性和療效的角度出發(fā)，也能提高病人服藥的依從性，降低不必要的毒副作用。自從2011年7月，F(xiàn)DA首次發(fā)布了伴隨診斷的審批指南，明確了癌癥藥物與對(duì)應(yīng)分子診斷同時(shí)審查批準(zhǔn)的思路。伴隨診斷市場(chǎng)有許多增長(zhǎng)機(jī)會(huì)，包括越來越多的生物標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)以及藥物及相應(yīng)診斷試劑盒的聯(lián)合開發(fā)。尤其是受到生物標(biāo)記的不斷發(fā)展與使用的推動(dòng)。目前，生物標(biāo)記在藥物發(fā)現(xiàn)與開發(fā)的早期采用，許多生物標(biāo)記正在不斷向伴隨診斷試驗(yàn)開發(fā)。伴隨診斷是一個(gè)新興市場(chǎng)，調(diào)查顯示，目前該領(lǐng)域中大多數(shù)企業(yè)正與制藥公司合作，為其管線藥物開發(fā)伴隨診斷試劑盒。該市場(chǎng)中，主要的參與者包括Dako(安捷倫科技)、Qiagen公司、羅氏、雅培、Ventana醫(yī)療、生

5、物梅里埃(bioMerieux)、Myriad Genetics、Resonance Health、Leica Microsystems及生命技術(shù)(Life Technologies)。伴隨診斷給制藥和診斷公司創(chuàng)造利益從制藥公司的角度來看，伴隨診斷可提供許多利益，包括下列方面：（1）控制藥物開發(fā)成本生物標(biāo)記和伴隨診斷的使用能夠幫助確定目標(biāo)人群，從而縮小試驗(yàn)規(guī)模，減少藥物失敗率；（2）能夠幫助藥廠獲得理想的臨床數(shù)據(jù)據(jù)國(guó)外相關(guān)報(bào)道，Xalkori在超過50%的適用人群身上表現(xiàn)出顯著療效，該受試群體的一年存活率在77%左右，相較之下，不作患者區(qū)分的常規(guī)治療法，應(yīng)答率則只有10%，這與Xalkori能

6、在短時(shí)間內(nèi)從研發(fā)走向上市是有關(guān)聯(lián)的。以往，利用生物標(biāo)記物確證藥物療效通常放在II期或III期臨床試驗(yàn)，如今則提倡越早使用越好；（3）控制區(qū)分藥物與競(jìng)爭(zhēng)力產(chǎn)品銷售具有伴隨診斷的藥物能夠幫助區(qū)分該產(chǎn)品與其他同類競(jìng)爭(zhēng)力藥物；（4）提高藥物的安全性和有效性提高的安全性有效性將推動(dòng)更多的內(nèi)科醫(yī)生處方該藥物，同時(shí)增加患者依從性（5）減少由于安全問題導(dǎo)致的藥物召回?cái)?shù)量；（6）指揮漲價(jià)更加靶向治療尤其是具有診斷試驗(yàn)的靶向治療能夠指揮漲價(jià)；從診斷公司的角度看，伴隨診斷的增長(zhǎng)將具有下列利益：（1）伴隨診斷在制定治療決策中發(fā)揮的重要性作用日益增加。這將使伴隨診斷公司能夠?qū)ζ洚a(chǎn)品漲價(jià)，增加醫(yī)療保健市場(chǎng)中的診斷占有率；

7、（2）與制藥公司開發(fā)新的合作關(guān)系；（3）使用制藥公司廣泛分布系統(tǒng)擴(kuò)大診斷的可及性伴隨診斷的分類從適應(yīng)癥劃分，伴隨診斷市場(chǎng)可細(xì)分為腫瘤學(xué)、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、炎癥及病毒學(xué)。其中，腫瘤學(xué)是伴隨診斷市場(chǎng)創(chuàng)收最高的疾病領(lǐng)域，目前已開發(fā)了多種伴隨診斷試劑盒用于各類癌癥生物標(biāo)志物的檢測(cè)，該細(xì)分市場(chǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力是靶向性藥物研發(fā)的增長(zhǎng)，需要相應(yīng)的伴隨診斷試劑盒的開發(fā)。從技術(shù)層面劃分，伴隨診斷市場(chǎng)可細(xì)分為免疫組化和分子診斷。其中，分子診斷將成為增長(zhǎng)最快、創(chuàng)收最高的領(lǐng)域，主要是由于實(shí)時(shí)PCR、原位雜交、新一代測(cè)序技術(shù)的廣泛使用。推動(dòng)市場(chǎng)增長(zhǎng)的其他因素，包括分子診斷技術(shù)的進(jìn)步，帶來了準(zhǔn)確性和精確度更高的診斷結(jié)

8、果，同時(shí)這些方法的應(yīng)用也降低了檢測(cè)成本。根據(jù)其目的/用途，市場(chǎng)上可用的伴隨診斷可分為：（1）敏感試驗(yàn)是確定從基因方面易于產(chǎn)生特定疾病的患者，推薦使用預(yù)防藥物；（2）監(jiān)查試驗(yàn)是根據(jù)藥物不良反應(yīng)的發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)，測(cè)定患者對(duì)特定藥物/劑量選擇的敏感性；（3）選擇試驗(yàn)是確定使用藥物可取得療效的患者分組人口。根據(jù)是否與伴隨藥物互相協(xié)調(diào)開發(fā)，可分為共同開發(fā)的伴隨診斷和售后伴隨診斷。（1）共同開發(fā)試驗(yàn)是與藥物互相協(xié)調(diào)開發(fā)的。在這種情況中，伴隨診斷與研究藥物同時(shí)開發(fā)。在藥物臨床研究過程中，識(shí)別、確認(rèn)并使用生物標(biāo)記。在這些情況中，診斷可與伴隨藥物同時(shí)得到批準(zhǔn)。這些伴隨診斷通常被批準(zhǔn)為組合產(chǎn)品，但不一定都是這種情況。赫

9、賽汀、爾必得舒和維克替比是伴隨診斷試驗(yàn)與藥物同時(shí)獲得批準(zhǔn)的其中一些藥物。（2）售后試驗(yàn)是在藥物流入市場(chǎng)后對(duì)藥物標(biāo)簽開發(fā)/增加的試驗(yàn)。診斷和藥物是單獨(dú)開發(fā)的試驗(yàn)。診斷和藥物時(shí)單獨(dú)開發(fā)的。這些實(shí)驗(yàn)包括批準(zhǔn)用于上市藥物以改善藥物用途的伴隨診斷。售后試驗(yàn)還包括在獲得藥物批準(zhǔn)前獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)的診斷試驗(yàn)。已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)的伴隨診斷試劑盒伴隨診斷市場(chǎng)相對(duì)較新，但是發(fā)展迅速。第一個(gè)伴隨診斷人類表皮生長(zhǎng)因子受體（Her2）/中性粒細(xì)胞（neu）實(shí)驗(yàn)于1998年獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)，同時(shí)乳腺癌藥物赫賽汀獲得批準(zhǔn)。美國(guó)FDA官網(wǎng)顯示，截至2014.5.27，已有20個(gè)伴隨診斷試劑盒被批準(zhǔn)用于臨床，請(qǐng)見附件中的EXCEL表。

10、/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/InVitroDiagnostics/ucm301431.htm例如，2012年7月，凱杰的therascreen KRAS RGQ PCR Kit通過了美國(guó)FDA的審批，該檢測(cè)能探知轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的基因突變，篩選出適合禮來抗癌藥愛必妥（Erbitux）的治療患者。正在開發(fā)中的CDx下面列舉的是2011年時(shí)，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)查研究中心總結(jié)的正在研發(fā)中的藥物診斷組合清單。（思路：應(yīng)該將統(tǒng)計(jì)時(shí)間更新到現(xiàn)在，因?yàn)闀?huì)有許多新的產(chǎn)品出現(xiàn)，也會(huì)有許多產(chǎn)品變成已上市）伴隨診斷市場(chǎng)的S

11、WOT分析優(yōu)勢(shì)：（1）醫(yī)療保健行業(yè)的興趣增加；（2）控制藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)成本；（3）提高藥物安全性；（4）減少與不良藥物時(shí)間相關(guān)的住院治療和費(fèi)用；（5）根據(jù)藥物的安全性和有效性，幫助對(duì)患者人群進(jìn)行分層，實(shí)現(xiàn)個(gè)人化醫(yī)療的工具，能夠幫助提高患者的依從性。劣勢(shì)：（1）附加治療費(fèi)用；（2）要求內(nèi)科醫(yī)生掌握伴隨診斷有效性方面的大量知識(shí)；（3）與化學(xué)產(chǎn)品生產(chǎn)相比，診斷領(lǐng)域以前一直都是被低估的科學(xué)領(lǐng)域，營(yíng)銷成本增加；（4）診斷領(lǐng)域通常不被投資者注意，利益相關(guān)者之間的誘因極為不一致，快速發(fā)展的市場(chǎng)出現(xiàn)新的競(jìng)爭(zhēng)者。機(jī)會(huì)：（1）增加藥物相關(guān)的診斷銷售額的機(jī)會(huì)；（2）腫瘤學(xué)和感染疾病治療的一些正在研發(fā)的藥物，提供伴隨

12、診斷開發(fā)的機(jī)會(huì)；（3）新的合作關(guān)系和商業(yè)模式，制藥公司和診斷公司開發(fā)新的合作關(guān)系以及進(jìn)入新市場(chǎng)的機(jī)會(huì)；（4）新生物標(biāo)記的開發(fā)，用于新伴隨診斷開發(fā)；（5）分子診斷的增長(zhǎng)，分子診斷的增長(zhǎng)，受治療診斷開發(fā)和成功的推動(dòng)。威脅：（1）管理指南不明確，主要市場(chǎng)內(nèi)外的管理指南不協(xié)調(diào)，但相信，隨著制藥和診斷公司在臨床試驗(yàn)中使用更多的生物標(biāo)記以及開發(fā)伴隨診斷，管理方法將更加明確，更加易于使用；（3）藥物治療發(fā)現(xiàn)的轟炸式模式使收入地位高于學(xué)術(shù)和其他研究合伙人合作的；（4）伴隨診斷的可及性可能限制伴隨藥物的銷售額，復(fù)雜的商業(yè)模式和商業(yè)合作關(guān)系，補(bǔ)償問題，快速發(fā)展的市場(chǎng)出現(xiàn)新的競(jìng)爭(zhēng)者。市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿χ袊?guó)醫(yī)藥市場(chǎng)調(diào)查研究

13、中心對(duì)于2016年至2021年總體伴隨診斷市場(chǎng)的銷售預(yù)測(cè)如下圖所示。在預(yù)測(cè)期間，銷售額將繼續(xù)增加，截至2021年，伴隨診斷器材和診斷試驗(yàn)服務(wù)的世界市場(chǎng)價(jià)值估計(jì)將達(dá)到114億美元。相當(dāng)于2015年至2021年的復(fù)合年增長(zhǎng)率為22.0%。美國(guó)市場(chǎng)是2010年世界上最大的伴隨診斷市場(chǎng)，銷售額超過5.4億美元。緊跟其后的是日本市場(chǎng)，銷售額為1.3億美元。第三大市場(chǎng)是德國(guó)市場(chǎng)。在歐洲，德國(guó)是最大的伴隨診斷市場(chǎng)，然后依次是法國(guó)、意大利、西班牙和英國(guó)。以下系列表格所示為2011年至2012年期間伴隨診斷七大市場(chǎng)以及中國(guó)和印度市場(chǎng)預(yù)測(cè)。預(yù)測(cè)，2011年至2021年期間，所有七大主要市場(chǎng)銷售額都將獲得增長(zhǎng)。這將

14、歸因于上市伴隨診斷數(shù)量的增加，以及同期臨床對(duì)先行試驗(yàn)的采用。同時(shí)，該市場(chǎng)才剛引起關(guān)注，因此在2011年至2012年將實(shí)現(xiàn)強(qiáng)勁增長(zhǎng)。所有發(fā)達(dá)國(guó)家市場(chǎng)都將實(shí)現(xiàn)總體增長(zhǎng)，2015年至2021年間的復(fù)合年增長(zhǎng)率將在7.0%到16.0%之間。在預(yù)測(cè)期內(nèi)，中國(guó)和印度都將實(shí)現(xiàn)增長(zhǎng)。2010年中國(guó)的伴隨診斷市場(chǎng)價(jià)值估計(jì)為0.49億美元，世界市場(chǎng)占有率為3.8%。中國(guó)制藥市場(chǎng)迅速擴(kuò)大，其推動(dòng)力是國(guó)家經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，個(gè)人收入的增加以及國(guó)家醫(yī)療系統(tǒng)的改進(jìn)，尤其是醫(yī)療保健范圍的擴(kuò)大。盡管私人醫(yī)療保健領(lǐng)域規(guī)模不大，但中國(guó)政府正對(duì)公共醫(yī)療保險(xiǎn)實(shí)施廣泛改革。中國(guó)最大的健康問題之一就是癌癥，尤其是胃癌、肝癌和肺癌。中國(guó)人口日趨

15、老齡化，這些癌癥的發(fā)病率日益增加。西醫(yī)和診斷工具在中國(guó)得到了廣泛認(rèn)可。因此，2011年至2021年中國(guó)的伴隨診斷市場(chǎng)將飛速增長(zhǎng)。截至2015年，市場(chǎng)價(jià)值將為1.39億美元，2010年至2015年的復(fù)合年增長(zhǎng)率將為23.0%。截至2012年，中國(guó)伴隨診斷市場(chǎng)將達(dá)到7.41億美元，2010年至2021年的復(fù)合年增長(zhǎng)率將為28.0%。腫瘤學(xué)是伴隨診斷發(fā)展的前鋒在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，癌癥的異質(zhì)性必然需要靶向治療方法。市場(chǎng)上已經(jīng)出現(xiàn)了一小部分臨床批準(zhǔn)的靶向治療。發(fā)現(xiàn)患有癌癥的患者已經(jīng)從靶向治療法的可用性中獲益，例如avastin、herceptin和gleevec。這些靶向治療法幫助控制疾病惡化，改善了許多患者

16、的生活質(zhì)量。與不同類型癌癥治療的傳統(tǒng)治療法相比，靶向治療法已經(jīng)呈現(xiàn)出了重大市場(chǎng)發(fā)展。但是，仍然有一些靶向治療藥物無效的情況，或是表現(xiàn)出嚴(yán)重副作用。伴隨診斷試驗(yàn)有助于提高現(xiàn)有靶向治療法與研發(fā)靶向治療法的安全性和有效性。使用伴隨診斷對(duì)患者進(jìn)行分層，有助于確定治療藥劑的目標(biāo)人群。除了患者受益外，伴隨診斷試驗(yàn)還能夠幫助控制不斷上漲的醫(yī)療保健成本。腫瘤學(xué)領(lǐng)域是靶向治療法發(fā)展的前鋒。腫瘤學(xué)靶向治療法已經(jīng)吸引了許多大型和小型制藥公司與生物技術(shù)公司的興趣。從診斷開發(fā)商的角度來看，確定靶向治療生物標(biāo)記相對(duì)簡(jiǎn)單，可以將生物標(biāo)記開發(fā)到伴隨診斷中。腫瘤學(xué)是生物標(biāo)記發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用的最大治療領(lǐng)域。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，對(duì)于生物標(biāo)記發(fā)

17、現(xiàn)和特性無創(chuàng)方法的使用日益增加。這是一些癌癥腫瘤很難進(jìn)行活組織檢查迫切要求。據(jù)美國(guó)臨床試驗(yàn)登記處（由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院提供服務(wù)）所述，2010年對(duì)登記處進(jìn)行的調(diào)查表明，有6000多項(xiàng)研究報(bào)告了一些“生物標(biāo)記”，約有40%的研究是關(guān)于腫瘤學(xué)領(lǐng)域。腫瘤學(xué)領(lǐng)域生物標(biāo)記的廣泛研究將推動(dòng)該指示的伴隨診斷發(fā)展。開發(fā)伴隨診斷試劑盒的商業(yè)模式合伙模式診斷和制藥公司合作，診斷公司為制藥公司臨床研發(fā)藥物開發(fā)伴隨診斷?？梢允且韵潞献鳎号R床研發(fā)中的某種特殊藥物；診治療領(lǐng)域開發(fā)的治療；在藥物臨床試驗(yàn)中使用有效的伴隨診斷試驗(yàn)。獨(dú)立模式一些診斷公司可能有充足的資源和能力獨(dú)立開發(fā)伴隨診斷。這些公司能夠開發(fā)下列伴隨診斷：上市藥

18、物；其他制藥公司正在開發(fā)的研發(fā)藥物。一站式服務(wù)模式一些制藥公司，例如羅氏公司和雅培公司，具有內(nèi)部診斷部門，有能力和資源內(nèi)部開發(fā)伴隨診斷和伴隨藥物。內(nèi)部伴隨診斷能力能夠以下列方式實(shí)現(xiàn)：現(xiàn)有的內(nèi)部診斷部門；診斷公司收購(gòu)；與工具供應(yīng)公司合作引入診斷專業(yè)知識(shí)。開發(fā)流程及我能發(fā)揮作用的地方（修改思路：可以選用某種典型產(chǎn)品為案例，描述這一系列過程）根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)的不同，F(xiàn)DA將醫(yī)療器械分為三類（，），類風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)最高。對(duì)類產(chǎn)品（占7%左右），實(shí)施的是上市前許可，企業(yè)在進(jìn)行注冊(cè)和列名后，須實(shí)施GMP并向FDA遞交PMA（Premarket Application）申請(qǐng)（部分類產(chǎn)品還是PMN）。伴隨診斷試劑盒屬于

19、第三類。美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）以及歐洲醫(yī)藥管理局（EMA）對(duì)伴隨診斷的用途進(jìn)行了分類：I類（需要/必要），II類（推薦），III類（僅供參考）。 CDx產(chǎn)品從概念產(chǎn)生到上市的主要流程見下表。我能在其中所起的作用也陳述在下表中。關(guān)于CDx產(chǎn)品從概念產(chǎn)生到上市的詳細(xì)流程見下圖。CDx產(chǎn)品開發(fā)上市的主要階段我能發(fā)揮作用的地方Concept：確認(rèn)是否值得開發(fā)該產(chǎn)品從臨床需求和市場(chǎng)需求等方面進(jìn)行調(diào)研工作Feasibility & Planning：確認(rèn)項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)，確認(rèn)計(jì)劃和需求是切實(shí)際的調(diào)研項(xiàng)目中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，分析計(jì)劃可行性design & development：設(shè)計(jì)并開發(fā)產(chǎn)品

20、，確認(rèn)產(chǎn)品開發(fā)完畢，可以用于驗(yàn)證尋找CDx檢測(cè)的靶對(duì)象，分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果（靈敏度、特異性、準(zhǔn)確性等）launch readiness：確認(rèn)產(chǎn)品已為上市做好準(zhǔn)備想學(xué)習(xí)如何為上市做好準(zhǔn)備Commercialization：確認(rèn)產(chǎn)品結(jié)果重現(xiàn)性好，進(jìn)行商業(yè)化能分析產(chǎn)品結(jié)果重現(xiàn)性的問題。想學(xué)習(xí)如何進(jìn)行商業(yè)化。開發(fā)伴隨診斷試劑盒的難點(diǎn)難點(diǎn)一：選擇特異性和靈敏度俱佳的測(cè)試指標(biāo)難點(diǎn)二：高質(zhì)量的樣品標(biāo)準(zhǔn)和一致的樣品收集和保存過程，對(duì)于獲取高質(zhì)量的樣本，從而得到準(zhǔn)確可靠、重現(xiàn)性好的結(jié)果，是非常重要的。下表列舉了樣品收集過程中會(huì)對(duì)結(jié)果帶來影響的因素（Lim et al Analytical Chem. 2011, 83

21、 8-13）。Procedure* *Variability impacts on. Patient posture Blood volume, biomarker density, selective isolation of specific sizes of biomarkers Venipuncture site Composition of biomarker Syringe/needle type Gas permeability, platelet activation, hemolysis Tube additives Composition on biomarkers, side reactions between biomarkers & additives Tube fill volume Hemolysis, concentration of tube additives Tourniquet duration Blood volume, biomarker density, selective isolation of biomarker sizes Storage conditions Platelet activation, stability of components Freeze thaw Platelet act