ICH-Q1E穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價(中文)

1、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價1簡介1.1、目的本指南的目的是提供如何使用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提出復(fù)檢期或貨架壽命的建議，穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是按著ICH指導(dǎo)原則Q1A基本原理進(jìn)行“新原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗（以下簡稱母指南）產(chǎn)生的。該指南描述了何時以及如何進(jìn)行有限外推能夠提出藥物的復(fù)驗期或貨架壽命，這個復(fù)驗期或貨架壽命是超過長期貯存條件下數(shù)據(jù)觀測范圍的。1.2、背景本指南旨在對母指南提供的穩(wěn)定數(shù)據(jù)進(jìn)行簡要和有限統(tǒng)計分析評價的指導(dǎo)。雖然母指南指出，回歸分析方法是定量分析復(fù)驗期或估計和建議貨架壽命的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)可以接受的方法，建議使用0.25意義水平進(jìn)行批量合并統(tǒng)計測試，它包括一些細(xì)節(jié)。此外母指南沒有覆蓋的情況是多種因素參與全或減少設(shè)

2、計研究。當(dāng)這個指南達(dá)到步驟4，母指南的指標(biāo)評價部分將成為多余的，因此將被刪除。1.3、指導(dǎo)范圍作為母指南的附件，本指南的目的是為基于儲存條件定量和定性測試屬性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評估提出的復(fù)檢期或保質(zhì)期提供一個明確的期望解釋。本指南概述了建立復(fù)驗期或基于單個或多個因子和全部或減少設(shè)計研究的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的貨架壽命的建議。ICHQ6A和Q6B為可接受的標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定提供了指導(dǎo)。2.指導(dǎo)原則2.1、總則正式的穩(wěn)定性研究的設(shè)計與實行應(yīng)該遵循母指南。穩(wěn)定性研究的目的是建立，基于測試至少三個批次的原料藥或產(chǎn)品，復(fù)檢期或貨架壽命和標(biāo)簽存儲指令適用于所有未來的批量生產(chǎn)和包裝在類似情況下的產(chǎn)品。一個系統(tǒng)研究方法，應(yīng)該包括穩(wěn)定

3、信息的介紹和評價，其中酌情應(yīng)該包括，通過物理、化學(xué)、生物、微生物的檢測結(jié)果和特殊劑型的特殊屬性（如口服劑型的溶解速率）。有時還要注意審查質(zhì)量平衡的充分性。應(yīng)該考慮會導(dǎo)致明顯的質(zhì)量不平衡的因素，例如，降解機(jī)制和穩(wěn)定性指示能力，以及分析程序固有的不確定因素。在復(fù)驗期或貨架壽命之內(nèi)的個別批次對未來各批檢測結(jié)果還在驗收標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的影響的不確定度。當(dāng)被證明是沒必要時，本指南中建議的統(tǒng)計方法，可以不作為統(tǒng)計評價的首選。然而，在某些情況下，統(tǒng)計分析可以用于復(fù)驗期和貨架壽命的外推和在其它情況下驗證復(fù)驗期和貨架壽命。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價的基本概念是相同的單與多因素研究和全與簡化設(shè)計研究。正式穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評價，和適當(dāng)?shù)闹С謹(jǐn)?shù)

4、據(jù)應(yīng)該被用于確定可能會影響藥物或產(chǎn)品的質(zhì)量和性能的關(guān)鍵屬性。每一種特性都要進(jìn)行獨立評價，根據(jù)整體評價的結(jié)果達(dá)到明確產(chǎn)品復(fù)驗期和貨架壽命的目的。復(fù)驗期和貨架壽命應(yīng)該不超過任何單一屬性的預(yù)測。附錄A中提供的流程圖和附錄B中提供的一些統(tǒng)計方法，提供了如何分析評價通過一個多因素的全面或簡化設(shè)計研究得到的用于適當(dāng)?shù)亩繙y試屬性的長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。用于數(shù)據(jù)分析的統(tǒng)計方法應(yīng)該包括穩(wěn)定性研究設(shè)計，為復(fù)驗期或貨架壽命提供有效地統(tǒng)計推斷。附錄B還提供如何利用回歸分析復(fù)驗期和貨架壽命，和統(tǒng)計程序確定不同批次或其他因素的數(shù)據(jù)合并的例子。提供進(jìn)一步指導(dǎo)的引用列表，然而例子和參考并不是試圖涵蓋其它合適的統(tǒng)計方法。一般來說，

5、某些定量的化學(xué)特性（如，分析，降解產(chǎn)物，防腐劑含量）對藥物或產(chǎn)品可以被假定在長期儲存期間遵循零級動力學(xué)。這些屬性數(shù)據(jù)是適合于線性回歸和混合檢測，如附錄B所示。定性屬性不服從統(tǒng)計分析，微生物特性和一定的定量屬性（如，pH，溶解性）一般不服從附錄B中所描述類型的統(tǒng)計分析。2.2、數(shù)據(jù)表示所有特征數(shù)據(jù)都應(yīng)該以一定的格式出現(xiàn)（如，表格，圖解和描述），對這些數(shù)據(jù)的評價應(yīng)該包括在一定的程序中。如果進(jìn)行統(tǒng)計分析，所用到程序和基本假設(shè)模型應(yīng)該提前聲明和說明理由。應(yīng)該包括統(tǒng)計分析結(jié)果表格表示和長期數(shù)據(jù)的圖形表示2.3、外推程序可以利用超出長期數(shù)據(jù)可用的范圍進(jìn)行有限的外推擴(kuò)展提出復(fù)驗期或貨架壽命，尤其是在加速條件

6、下觀察物明顯變化。任何外推都應(yīng)該考慮到批次放行后可能最壞的情況。外推的做法是使用一個已知的數(shù)據(jù)來推斷未來數(shù)據(jù)集的信息。一個穩(wěn)定的數(shù)據(jù)外推假定相同的變化模式將一致適用于超出可用的數(shù)據(jù)的長期觀測的范圍。因此，利用外推法應(yīng)該合理例如了解降解機(jī)理是什么，任何數(shù)學(xué)模型的擬合優(yōu)度和存在相關(guān)的支持?jǐn)?shù)據(jù)。如果預(yù)期外推超出了長期可用數(shù)據(jù)，那么假設(shè)變化趨勢的正確定至關(guān)重要。比如，在估計回歸曲線或直線內(nèi)的可用數(shù)據(jù)時，數(shù)據(jù)本身提供一種檢查變化趨勢的正確性，統(tǒng)計方法用作檢測假設(shè)曲線或直線的數(shù)據(jù)擬合優(yōu)度。不可以完全利用數(shù)據(jù)內(nèi)部關(guān)系延伸到觀測數(shù)據(jù)長度之外，因此，復(fù)驗期或貨架壽命在外推基礎(chǔ)上確定，通常這要長期數(shù)據(jù)可用就需要進(jìn)

7、行額外的驗證。應(yīng)該注意包括協(xié)議承諾的批時間點符合外推的復(fù)驗期和貨架壽命。2.4復(fù)驗期或貨架壽命的數(shù)據(jù)評價應(yīng)該是藥物或產(chǎn)品在室溫下儲存正式穩(wěn)定性研究所得的數(shù)據(jù)的系統(tǒng)評價應(yīng)該按本章所示方法進(jìn)行。一般情況下，每個屬性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)該順序評估，如果在加速條件下任何一個指標(biāo)，如果在適當(dāng)?shù)闹虚g條件，發(fā)展趨勢和長期變化的趨勢，有顯著變化。在這種情況下可以適當(dāng)?shù)拇_定超出長期數(shù)據(jù)長度的復(fù)驗期或貨架壽命。2.4.1、在加速條件下無明顯變化在加速條件下無明顯的變化發(fā)生，復(fù)驗期或貨架壽命的確定取決于長期和加速數(shù)據(jù)的性質(zhì)2.4.1.1、長期和加速數(shù)據(jù)有很少或沒有隨時間變化或沒有明顯變化長期和加速數(shù)據(jù)幾乎不或不隨時間變化

8、和沒有或幾乎沒有明顯變化的情況下，藥物或產(chǎn)品的各項屬性指標(biāo)在建議的復(fù)驗期或貨架壽命內(nèi)符合其驗收標(biāo)準(zhǔn)，它可能是顯而易見的。在這種情況下，通常不需要進(jìn)行統(tǒng)計分析，但應(yīng)該提供相應(yīng)的依據(jù)。理由可以是一個對降解機(jī)制或缺乏降解的論述，加速試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)，質(zhì)量守恒或者其它母指南中定義的支持性數(shù)據(jù)。外推可以提出長度超過長期可用數(shù)據(jù)范圍以外的復(fù)驗期或者貨架壽命。擬定的復(fù)驗期或者貨架壽命最長可以是長期可用數(shù)據(jù)的兩倍，但是長期可用數(shù)據(jù)的長度不應(yīng)超過12個月。2.4.1.2、長期或加速數(shù)據(jù)隨時間變化而變化和有顯著變化如果某一屬性的長期或加速數(shù)據(jù)隨時間變化或者自身單因素或各因素之間有明顯變化，長期穩(wěn)定數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析能夠

9、用作建立復(fù)驗期或貨架壽命。在不同批次或者其他因素（如，規(guī)格，裝量，強(qiáng)度）亦或組合因素（如，強(qiáng)度和規(guī)格或者裝量）之間穩(wěn)定性差異較大的情況下，制定復(fù)驗期或者貨架壽命應(yīng)該基于批次、因素、組合因素中所支持的最短周期。當(dāng)其中的差異容易找到影響因素（如，強(qiáng)度）或者不同保質(zhì)期能夠確定由不同內(nèi)因決定時，二者選其一。論述應(yīng)該提供不同產(chǎn)品的整體意義的不同理由。外推建議能夠超過長期可用數(shù)據(jù)；然而，外推程度取決于屬性的長期數(shù)據(jù)是否服從統(tǒng)計分析。*數(shù)據(jù)不服從統(tǒng)計分析（對某些定性屬性或一定程度的定量屬性）當(dāng)提供相關(guān)的數(shù)據(jù)支持時，復(fù)驗期或貨架壽命能夠達(dá)到長期可用數(shù)據(jù)的長度或長度的一半，但是長期可用數(shù)據(jù)不應(yīng)超過6個月。相關(guān)的

10、支持性數(shù)據(jù)包括通過成熟批次（包括密切相關(guān)的處方，比生產(chǎn)稍小的規(guī)?；蛘叻€(wěn)定性批次相似的容器和包裝）考察得到滿意的長期數(shù)據(jù)。*數(shù)據(jù)符合統(tǒng)計分析如果不做統(tǒng)計分析，外推程度應(yīng)該同上所述（例如，何時提供相關(guān)支持性數(shù)據(jù)，復(fù)驗期或者貨架壽命可以達(dá)到長期可用數(shù)據(jù)長度的0.5到1倍，但是長期可用數(shù)據(jù)的長度不超過6個月。）然而，如果做統(tǒng)計分析，它能夠適當(dāng)?shù)奶岢鰪?fù)驗期或者貨架壽命達(dá)到長期可用數(shù)據(jù)長度的兩倍，何時支持通過統(tǒng)計分析的支持性數(shù)據(jù)，盡管提出的復(fù)驗期或貨架壽命不超過長期可用數(shù)據(jù)12個月。2.4.2、加速條件下顯著變化在加速條件下哪里發(fā)生了顯著變化，復(fù)驗期或者貨架壽命的制定取決于中間條件穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，還有長期監(jiān)測

11、。*接下來的物理變化能夠在加速條件下預(yù)測出來，在中間條件試驗條件下監(jiān)測沒有明顯變化（也應(yīng)該考慮內(nèi)部相互作用，以確定有沒有明顯變化）也可以認(rèn)為沒有明顯變化；（1）如果熔點能夠清楚證明，栓劑軟化設(shè)計在37條件下融化；（2）12各單位的膠囊或者可以明確歸于膠連的凝膠包衣片的溶出度不合標(biāo)準(zhǔn)。然而，相分離的半固體劑型在加速條件下可以調(diào)用中間條件進(jìn)行試驗。2.4.2.1、中間條件試驗無明顯變化如果中間條件試驗無明顯變化，可以進(jìn)行超出長期可用數(shù)據(jù)的外推；然而，外推程度取決于長期數(shù)據(jù)的特性是否符合統(tǒng)計分析。*數(shù)據(jù)不符合統(tǒng)計分析當(dāng)有相關(guān)數(shù)據(jù)支持時，基于不服從統(tǒng)計分析的屬性提出復(fù)驗期或貨架壽命，但提出的復(fù)驗期或者

12、貨架壽命長度不應(yīng)超過長期可用數(shù)據(jù)3個月。*數(shù)據(jù)服從統(tǒng)計分析如果長期數(shù)據(jù)服從統(tǒng)計分析，但是不進(jìn)行相應(yīng)的分析，外推的程度與上述相同。然而，如果進(jìn)行了統(tǒng)計分析，可以適當(dāng)?shù)慕ㄗh復(fù)驗期或貨架壽命達(dá)到長期可用數(shù)據(jù)的0.5或1倍。當(dāng)有相關(guān)數(shù)據(jù)支持和統(tǒng)計分析支持時，其長度不要超過長期可用數(shù)據(jù)長度的6個月。2.4.2.2、中間條件試驗有明顯變化中間條件試驗產(chǎn)生明顯變化的，復(fù)驗期或者貨架壽命不超過長期可用數(shù)據(jù)。此外，可以使用稍短的復(fù)驗期或貨架壽命。如果長期數(shù)據(jù)出現(xiàn)明顯變化，可以利用統(tǒng)計分析對復(fù)驗期或貨架壽命進(jìn)行重新驗證復(fù)檢。2.5、低于室溫下儲存的藥物或產(chǎn)品復(fù)驗期或者貨架壽命的數(shù)據(jù)評價2.5.1、擬冰凍冷藏的藥物

13、或產(chǎn)品來自計劃在冰凍條件下冷藏的數(shù)據(jù)，按著本文提到的一般室溫儲存相同的評價方法進(jìn)行評估，除非在下面的章節(jié)中有明確說明的。附錄A中提供一個決策樹，作為指導(dǎo)的輔助手段。2.5.1.1、擬冷藏的產(chǎn)品在加速條件下無明顯變化在加速條件下無明顯變化的外推復(fù)驗期或貨架壽命可以超過長期可用數(shù)據(jù)。復(fù)驗期或貨架壽命可以達(dá)到長期可用數(shù)據(jù)的0.5到1倍，但是其長度不要超過長期可用數(shù)據(jù)長6個月。2.5.1.2、擬冷藏加速試驗產(chǎn)生明顯變化如果在加速試驗3到6月出現(xiàn)明顯變化的情況，復(fù)驗期或者貨架壽命應(yīng)該基于實際的長期可用數(shù)據(jù)，不能考慮進(jìn)行外推。如果明顯變化的情況出現(xiàn)在加速試驗的前3月，復(fù)驗期或者貨架壽命應(yīng)該基于實際的長期可

14、用數(shù)據(jù)，不能進(jìn)行外推。另外，論述應(yīng)該解決短時間處于非標(biāo)簽儲存條件的影響（如，運輸或處理過程中）。如果適用對未來單一批次藥物或產(chǎn)品的復(fù)驗期應(yīng)該小于3個月。2.5.2 擬冷凍冷藏的藥物或產(chǎn)品對于擬冷凍冷藏的藥物或產(chǎn)品，復(fù)驗期或者貨架壽命應(yīng)該基于長期儲存條件下獲得的真實數(shù)據(jù)。在沒有加速儲存條件對藥物或產(chǎn)品進(jìn)行冰凍儲存，進(jìn)行單批提高溫度檢測（53或者252）以適當(dāng)?shù)臅r間間隔能說明短期標(biāo)簽以外儲存條件的影響（例如，運輸或處理過程）。2.5.3、擬在低于-20儲存的藥物或產(chǎn)品對于擬在低于-20儲存的藥物或產(chǎn)品，復(fù)驗期或貨架壽命應(yīng)該基于在建議長期儲存條件下真實獲得的數(shù)據(jù)和進(jìn)行個別情況評估。2.6一般統(tǒng)計方法

15、在適當(dāng)?shù)那闆r下，一個適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計方法可以采用原始的程序進(jìn)行分析基本的長期穩(wěn)定數(shù)據(jù)。建立分析的目的，具有高度的置信度，未來所有相同包裝、儲存條件的各批樣品在整個復(fù)驗期或者貨架壽命內(nèi)定量屬性一直符合標(biāo)準(zhǔn)。相同的方法也應(yīng)該適于各批次的驗證或者延長各批次的復(fù)驗期或貨架壽命?；貧w分析被認(rèn)為是對定量屬性的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行評價和建立復(fù)驗期或貨架壽命合適的方法。屬性與時間之間的自然關(guān)系確定了數(shù)據(jù)是否能轉(zhuǎn)化成線性回歸分析。通常這種關(guān)系可以通過線性或非線性算術(shù)或邏輯函數(shù)描述。有時一個非線性回歸預(yù)測能夠更好的反應(yīng)真實的關(guān)系。一個合適的復(fù)驗期或貨架壽命的估算方法是分析定量屬性回歸曲線平均值最早的95%置信極限與認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)的

16、相交點做對應(yīng)的時間。對于已知隨時間減少的屬性，低于95%的單側(cè)置信限應(yīng)該與接收標(biāo)準(zhǔn)比較。對于已知對時間增加的，高于95%的單側(cè)置信限應(yīng)該與接受標(biāo)準(zhǔn)比較。對于屬性隨時間增加或減少的或它們的趨勢未知，兩側(cè)95%置信限應(yīng)該與可接受標(biāo)準(zhǔn)的上下限比較。分析數(shù)據(jù)用到的分析方法應(yīng)該考慮到穩(wěn)定性研究設(shè)計以對復(fù)驗期或貨架壽命的提出進(jìn)行有效地統(tǒng)計判斷。當(dāng)與相應(yīng)的統(tǒng)計檢測相結(jié)合后，以上方法的描述用于評估單一批次或多個批次的復(fù)驗期或貨架壽命。統(tǒng)計方法的例子分析全部，括號或矩陣設(shè)計的穩(wěn)定數(shù)據(jù)包括附錄B。目前引用的文獻(xiàn)在附錄B6中可以找到。3.附錄附錄A：用于估計藥物或產(chǎn)品復(fù)驗期或貨架壽命的數(shù)據(jù)評價決策樹（不包括冰凍產(chǎn)品

17、）不全是不全是二者是二者是是否是否否是是否全是不全是全是不全是把所有屬性的所有儲存條件的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)列成表格然后單獨進(jìn)行評價加速試驗是否有明顯變化長期數(shù)據(jù)是否是很小或無變化無明顯變化通常不必要進(jìn)行統(tǒng)計分析Y=2X但是小于X+12月如果冷藏Y=1.5X但是小于X+6是否要冷藏儲存中間條件是否有明顯變化是否在前3月有明顯變化不可以外推；使用較短的復(fù)驗期或貨架壽命如果長期數(shù)據(jù)變化明顯要進(jìn)行溶劑分析不可以外推；使用較短的復(fù)驗期或貨架壽命如果長期數(shù)據(jù)變化明顯要進(jìn)行溶劑分析長期數(shù)據(jù)符合并進(jìn)行統(tǒng)計分析如果支持統(tǒng)計分析Y=1.25X但是小于X+3月如果支持統(tǒng)計分析有數(shù)據(jù)支持Y=1.5X但是小于X+6長期數(shù)據(jù)符合

18、并進(jìn)行統(tǒng)計分析加速數(shù)據(jù)是否是很小或無變化無明顯變化如果支持統(tǒng)計分析有數(shù)據(jù)支持Y=2X但是小于X+12如果是冷藏Y=1.5X但是小于X+6如果有數(shù)據(jù)支持Y=1.5X但是小于X+6如果是冷藏Y=1.25X但是小于X+3附錄B：統(tǒng)計方法用于穩(wěn)定性數(shù)據(jù)分析的例子下面描述的線性回歸是一個統(tǒng)計方法和程序的實例，統(tǒng)計方法和程序在這些實例中能夠分析定量屬性的符合線性回歸的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和提出驗收標(biāo)準(zhǔn)。B1單批數(shù)據(jù)分析在某些情況下，屬性和時間的關(guān)系呈現(xiàn)出線性關(guān)系。圖1a表示出了產(chǎn)品的用于分析的回歸直線和標(biāo)簽規(guī)定的105%和95%的上下限，還表示出了長期12月的數(shù)據(jù)。在本例子中，兩側(cè)95%的置信限因為不知道含量是會雖

19、時間升高還是降低，都可能會用到。低于95%的置信限與標(biāo)準(zhǔn)接收的最低限相交在30個月。因此，建議的保質(zhì)期支持到24月，這也是2.4和2.5節(jié)統(tǒng)計分析建議的長度。當(dāng)屬性的數(shù)據(jù)只分析了接收上限或接受下限時，相應(yīng)的回歸直線建議的95%單側(cè)置信限。圖1b所示，長期12月中降解產(chǎn)物的回歸直線，接受的標(biāo)準(zhǔn)不超過1.4%。單側(cè)95%單側(cè)置信限相交在31月。因此，建議的保質(zhì)期支持到24月，這也是2.4和2.5節(jié)統(tǒng)計分析建議的長度。如果上面的方法用到了，定量屬性的值（如，含量，降解產(chǎn)物）的預(yù)測將由95%置信水平和可接受標(biāo)準(zhǔn)結(jié)束為復(fù)驗期或保質(zhì)期。如果定量屬性的接收標(biāo)準(zhǔn)為獨立變量，置信限度應(yīng)該使用各自獨立的值（如，復(fù)

20、雜劑型的含量均一度）。前面描述的方法當(dāng)采用B2到B5節(jié)所介紹的統(tǒng)計檢測，可以估算單一、獨立或多批的復(fù)驗期或貨架壽命。B2 分析單因素，全設(shè)計的數(shù)據(jù)對于一種藥物或藥物產(chǎn)品提供一種強(qiáng)度和一種規(guī)格或裝量，復(fù)驗期或保質(zhì)期通?；谧钌?批穩(wěn)定性數(shù)據(jù)建立。在分析這類數(shù)據(jù)是能夠考慮使用兩種方法。第一種檢測方法（混合檢測）目的的決定了不同批次的數(shù)據(jù)是否能夠總體估計單一的保質(zhì)期。第二種檢測方法的目的決定了全部批次的數(shù)據(jù)支持建立有效期。B2.1 混合批次檢測B2.1.1 分析協(xié)方差合并前幾批的數(shù)據(jù)估計復(fù)驗期或保質(zhì)期，初步的分析檢測應(yīng)該確定不同批次的回歸曲線具有共同的斜率和時間零點。協(xié)方差分析能夠利用測試中不同批次

21、回歸曲線之間的斜率差異，此時時間認(rèn)為是協(xié)變量，由于在正式穩(wěn)定性研究中樣品量有限，每一個這樣的檢測應(yīng)該進(jìn)行顯著水平在0.25的補(bǔ)充預(yù)期如果假設(shè)檢驗的斜率不相等（例如，在批間有顯著不同的斜率），此時所有批次的數(shù)據(jù)相結(jié)合被認(rèn)為是不合理的。獨立批次穩(wěn)定性研究的復(fù)驗期或保質(zhì)期應(yīng)該使用獨立的截距，使用獨立的斜率還要匯總所有的數(shù)據(jù)計算均方差。應(yīng)用B1的方法提出。應(yīng)該采用所有批次中復(fù)驗期或保質(zhì)期最短的。如果檢測的截距不同，但是斜率相同（例如，各批之間有顯著的截距差，但沒有顯著的斜率差異），斜率相同的數(shù)據(jù)可以為了某一共同目的結(jié)合。獨立批次的復(fù)驗期或保質(zhì)期應(yīng)該使用共同的斜率和不同的截距利用B1中提到的方法進(jìn)行估算

22、。應(yīng)該采用所有批次中復(fù)驗期或保質(zhì)期最短的。如果相等的斜率和截距檢測不違背0.25顯著水品的結(jié)果（例如，不同批次之間不同的斜率和截距沒有顯著變化），所有批次的數(shù)據(jù)可以合并。單一批次的的保質(zhì)期可以使用B1中描述的方法通過合并數(shù)據(jù)估算出來，應(yīng)用到所有批次。因為回歸線的置信區(qū)間變得狹窄，通過合并批次數(shù)據(jù)的增加，所以通過合并數(shù)據(jù)估算出來的保質(zhì)期通常比獨立批次的長。上面的集中檢測應(yīng)該符合真確的順序，比如斜率檢測要在截距檢測之前。最簡化的模型可以選擇保質(zhì)期的估算（例如，獨立斜率，獨立截距的共同斜率或獨立斜率的共同截距）B2.1.2 其他方法除以上描述的可以估算復(fù)驗期或保質(zhì)期的統(tǒng)計程序。比如，如果比同批次斜率

23、的差值或平均保質(zhì)期是可以事先確定的，用于評估平均保質(zhì)期或斜率等價的程序可以用于確定數(shù)據(jù)的合并。然而，這樣一個程序應(yīng)該具有前瞻性的定義、評價、判斷，在適當(dāng)?shù)那闆r下還要有監(jiān)督機(jī)制的討論。如果適用，可以使用模擬研究證明選擇替代程序的適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計性。B2.2 評價是否所有的批次都支持所提出的復(fù)驗期或保質(zhì)期這種方法的目的是評價是否有些批次的復(fù)驗期或保質(zhì)期比估算的短。獨立批次的復(fù)驗期或保質(zhì)期應(yīng)該首先用B1描述的方法利用獨立斜率和獨立截距和所有數(shù)據(jù)合并計算的均方差進(jìn)行估算。如果每一批確定的復(fù)驗期或保質(zhì)期都長，估算的復(fù)驗期或保質(zhì)期可以認(rèn)為是合適的，其次在2.4節(jié)和2.5節(jié)中提到的外推指導(dǎo)。一般不需要進(jìn)行合并測試

24、或最簡化模式。然而，如果一個或多個估算的復(fù)驗期都比建議的短，合并檢測確定于是否可以和較長復(fù)驗期或保質(zhì)期的進(jìn)行合并?；蛘撸贐2.1.1描述的合并過程中利用該方法，如果發(fā)現(xiàn)該批次的回歸曲線具有共同的斜率，基于共同斜率不同截距確定的保質(zhì)期都比建議的長，一般沒有必要繼續(xù)檢測合并的截距。B3多因素全設(shè)計的數(shù)據(jù)分析藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性在多因素全設(shè)計的研究匯中應(yīng)該雖不同因素有一定程度的差異。在分析這類數(shù)據(jù)時可以考慮使用兩種方法，第一種方法（組合檢測）的目的是確定不同因素組合的數(shù)據(jù)是否總體組合估計單一的復(fù)驗期或保質(zhì)期。第二種方法確定是否所有因素組合數(shù)據(jù)支持提出的復(fù)驗期或保質(zhì)期。B3.1組合檢測來自不同組合因素的

25、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)除非支持統(tǒng)計組合測試，否則不要進(jìn)行組合B3.1.1只有批因素的組合檢測如果每一種組合因素都單獨考慮，穩(wěn)定數(shù)據(jù)只能進(jìn)行合并批次的檢測，對于非批因素組合的復(fù)驗期或保質(zhì)期可以利用B2描述的程序進(jìn)行單獨估計。比如對于藥物產(chǎn)品可以利用的兩個濃度和四個規(guī)格通過濃度規(guī)格組合因素得到的8組數(shù)據(jù)，可以依次得到8各獨立的保質(zhì)期。如果想要單獨的保質(zhì)期，應(yīng)該綜合各因素得到最短保質(zhì)期作為產(chǎn)品的保質(zhì)期。盡管，該方法沒有利用個組合因素的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，因此，一般而言得到的保質(zhì)期都比B3.1.2節(jié)方法得到的短。B3.1.2綜合所有因素和因素組合的檢測如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是來源于所有因素和所有因素組合的檢測，結(jié)果顯示數(shù)據(jù)能夠組合

26、，單一復(fù)驗期或保質(zhì)期要比通?；讵毩⒁蛩亟M合得到的更長。復(fù)驗期或保質(zhì)期之所以會長，是因為所得到的回歸線的置信限隨著批次、濃度、裝量和規(guī)格等組合因素的增加而變窄。B3.1.2.1協(xié)方差分析分析協(xié)方差能夠利用各因素和因素組合之間回歸線斜率和截距差異。該過程的目的決定了來源于多因素組合的數(shù)據(jù)是否能夠組合預(yù)測單一復(fù)驗期或保質(zhì)期。完整的統(tǒng)計模型應(yīng)該包括斜率和截距所有的主要影響和相互影響，和隨機(jī)測量誤差的長期反應(yīng)。如果能夠判斷更高級的相互作用很小，一般在模型中不需要不包括這些因素。有時候初始時間點從成品劑型和包裝形成之前的分析結(jié)果，完整包裝可以不包括容器的截距項，因為結(jié)果通常是不同規(guī)格和包裝。綜合測試應(yīng)該

27、具體說明各因素和因素組合之間是否存在顯著差異。通常綜合檢測應(yīng)該按照正確的順序進(jìn)行，先檢測斜率后檢測截距，先檢測相互作用后檢測主要作用。比如，檢測可以從斜率開始，然后是截距中最高的相互作用繼續(xù)進(jìn)行斜率然后是截距簡單的主要影響。當(dāng)發(fā)現(xiàn)所有剩余項都具有統(tǒng)計意義時，能夠用于估計保質(zhì)期的最簡化的模型。所有檢測應(yīng)該使用適當(dāng)?shù)娘@著性水平。任何涉及批次的項目推薦使用0.25的顯著水平，不涉及批次的使用0.05顯著水平。如果綜合檢測顯示來自不同因素組合的數(shù)據(jù)能夠進(jìn)行組合，那批次的保質(zhì)期能夠使用B1中描述的組合數(shù)據(jù)進(jìn)行估計。如果組合測試顯示來自特定因素或因素組合的數(shù)據(jù)不能合并，可以有兩種選擇：（1）模型中剩余的所

28、有因素和因素組合進(jìn)行每一個水平上的復(fù)驗期估計，（2）在其中選擇復(fù)驗期最短的作為單一復(fù)驗期B3.1.2.2其他方法與之前描述的方法不同的另一些方法。比如，一個評估等價斜率的適當(dāng)?shù)某绦蚧蛘呃么_定數(shù)據(jù)合并得到平均復(fù)驗期。然而，這樣的程序應(yīng)該事前進(jìn)行定義，評價，適當(dāng)?shù)呐袛嗪驮谶m當(dāng)?shù)那闆r下進(jìn)行有監(jiān)督機(jī)構(gòu)的討論。如果有理由，這種模型研究應(yīng)該使用選擇替代程序具有統(tǒng)計適當(dāng)統(tǒng)計特性的理由進(jìn)行證明。B3.2評價是否所有的因素組合都支持復(fù)驗期該方法建立的目的是評價是否存在某些因素組合具有比建議的保質(zhì)期更短的保質(zhì)期。統(tǒng)計模型應(yīng)該按著B3.1.2.1描述的進(jìn)行構(gòu)思，提出每一種因素和因素組合以及每一個水平上的保質(zhì)期。如果每一個保質(zhì)期都比建議的保質(zhì)期長，則認(rèn)為沒有必要進(jìn)一步建立模型，建議的保質(zhì)期通常應(yīng)該按著指南2.4和2.5節(jié)進(jìn)行估算。如果出現(xiàn)一個或幾個估算的保質(zhì)期比建議的保質(zhì)期短，模型可以按照B3.1.2.1描述的建立