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1、X射線衍射技術(shù)在藥物分析方面的應(yīng)用 張靜 華信學(xué)院10級(jí)資源勘查3班 410417100313摘要 x射線衍射分析技術(shù)是20世紀(jì)50年代末到60年代初進(jìn)入我國(guó),目前廣泛應(yīng)用于我國(guó)的物理、化學(xué)、地質(zhì)、材料、石油、藥學(xué)等方面。X射線衍射分析已成為當(dāng)今藥物研究與開(kāi)發(fā)中普遍應(yīng)用的一種物理分析方法和常規(guī)檢測(cè)技術(shù),他不僅廣泛應(yīng)用于化學(xué)藥物研究領(lǐng)域,而且在中藥研究與質(zhì)量控制方面正發(fā)揮著其他分析技術(shù)不可代替的重要作用。關(guān)鍵字 x射線,化學(xué)藥物,中藥,單晶x射線衍射,多晶x射線衍射,粉末x射線衍射1 前言X射線有兩方面的應(yīng)用,即X射線熒光光譜和X射線衍射。X射線熒光光譜用于檢測(cè)元素分析和元素定量,但其無(wú)法識(shí)別元
2、素價(jià)態(tài)。X射線衍射主要應(yīng)用于兩方面,一方面是單晶衍射,用于多晶型的結(jié)構(gòu)確認(rèn),是國(guó)際上確證多晶型結(jié)構(gòu)的最可靠的方法。另一方面是粉末衍射,即根據(jù)對(duì)粉末供試品作研究得出的一系列晶面間距及相對(duì)衍射強(qiáng)度與標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)或由標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)得到的相應(yīng)數(shù)據(jù),比較進(jìn)行物相鑒別的方法。X射線晶體結(jié)構(gòu)分析是晶體學(xué)中最活躍的研究領(lǐng)域之一。自1913年布拉格測(cè)定了氯化鈉等礦物晶體結(jié)構(gòu),展示了其在空間排列的分子立體結(jié)構(gòu)后,使化學(xué)家對(duì)分子結(jié)構(gòu)的認(rèn)識(shí)開(kāi)始進(jìn)入了“真實(shí)”的微觀世界。這些成就終于使X射線衍射分析打開(kāi)了有機(jī)分子 (特別是生物活性分子)立體結(jié)構(gòu)測(cè)定的大門(mén),為研究以藥物分子結(jié)構(gòu)、藥物的結(jié)構(gòu)改造、新藥的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、藥物的結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系
3、等為目標(biāo)的藥物晶體學(xué)奠定了基礎(chǔ)。此外,在晶型固體化學(xué)藥物研究中,單晶X射線衍射分析技術(shù)不僅能夠提供同質(zhì)異晶(相同物質(zhì),不同晶型)樣品的分子排列規(guī)律,同時(shí)可以給出樣品中結(jié)晶水與各種溶劑的定量數(shù)值,闡明造成固體化學(xué)藥物形成多晶型的原因,為尋找高效低毒的晶型固體化學(xué)藥物,為人們安全用藥提供可靠的技術(shù)保障。在化學(xué)藥物的制藥研究過(guò)程中,粉末X射線衍射技術(shù)主要應(yīng)用于固體狀態(tài)下單一化合物的鑒別與晶型確定、晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)判斷、多種化合物組成的多相體系中的組分分析(定性或定量)。該技術(shù)不需要制備單晶,而且快速、方便,樣品可以回收,是研究藥物多晶型最常用的方法之一。2 x射線分析原理X射線衍射分析是利用晶體形成
4、的X射線衍射,對(duì)物質(zhì)進(jìn)行內(nèi)部原子在空間分布狀況的結(jié)構(gòu)分析方法。將具有一定波長(zhǎng)的X射線照射到結(jié)晶性物質(zhì)上時(shí),X射線因在結(jié)晶內(nèi)遇到規(guī)則排列的原子或離子而發(fā)生散射,散射的X射線在某些方向上相位得到加強(qiáng),從而顯示與結(jié)晶結(jié)構(gòu)相對(duì)應(yīng)的特有的衍射現(xiàn)象。衍射X射線滿足布拉格(W.L.Bragg)方程:2dsin=n式中:是X射線的波長(zhǎng);是衍射角;d是結(jié)晶面間隔;n是整數(shù)。波長(zhǎng)可用已知的X射線衍射角測(cè)定,進(jìn)而求得面間隔,即結(jié)晶內(nèi)原子或離子的規(guī)則排列狀態(tài)。將求出的衍射X射線強(qiáng)度和面間隔與已知的表對(duì)照醫(yī)學(xué)教育網(wǎng)搜集整理,即可確定試樣結(jié)晶的物質(zhì)結(jié)構(gòu),此即定性分析。從衍射X射線強(qiáng)度的比較,可進(jìn)行定量分析。本法的特點(diǎn)在于
5、可以獲得元素存在的化合物狀態(tài)、原子間相互結(jié)合的方式,從而可進(jìn)行價(jià)態(tài)分析,可用于對(duì)環(huán)境固體污染物的物相鑒定,如大氣顆粒物中的風(fēng)砂和土壤成分、工業(yè)排放的金屬及其化合物(粉塵)、汽車(chē)排氣中鹵化鉛的組成、水體沉積物或懸浮物中金屬存在的狀態(tài)等等。X射線衍射方法具有不損傷樣品、無(wú)污染、快捷、測(cè)量精度高、能得到有關(guān)晶體完整性的大量信息等優(yōu)點(diǎn)。3單晶衍射技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用1)天然產(chǎn)物中微量成分的結(jié)構(gòu)測(cè)定從天然產(chǎn)物中尋找藥物先導(dǎo)化合物是我國(guó)藥物研究中的一條重要途徑,通常從中草藥中提取分離得到微量的有效化學(xué)成分,由于單晶 X射線衍射結(jié)構(gòu)分析僅需一顆適合衍射實(shí)驗(yàn)的單晶體(樣品量小于1mg),即可完成化合物分子立
6、體結(jié)構(gòu)測(cè)定,所以衍射分析技術(shù)在微量成分的結(jié)構(gòu)研究中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。10-Deacetyl-7-epitaxol為天然紫杉醇二萜類(lèi)化合物1,與紫杉醇具有相同的骨架和C13側(cè)鏈基團(tuán),其活性弱于紫杉醇。樣品是從植物中提取的,獲得樣品量很少,所以只能應(yīng)用單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析方法測(cè)定該化合物分子立體結(jié)構(gòu)(圖1),為進(jìn)一步闡明該化合物與紫杉醇結(jié)構(gòu)和藥效活性的差異提供了依據(jù)。圖1 10-Deacetyl-7-epitaxol分子的相對(duì)構(gòu)型圖和立體結(jié)構(gòu)投影圖2)天然產(chǎn)物中全未知化合物的結(jié)構(gòu)測(cè)定隨著提取分離技術(shù)的不斷提高,在自然界中存在的許多新穎結(jié)構(gòu)骨架化合物被不斷發(fā)現(xiàn)。這些全新未知化合物的結(jié)構(gòu)測(cè)定依賴于單晶X
7、射線衍射分析,以闡明其準(zhǔn)確的立體結(jié)構(gòu)特征。目前,國(guó)際化學(xué)界對(duì)發(fā)現(xiàn)的具有新穎骨架類(lèi)型的化合物結(jié)構(gòu),需要應(yīng)用以下兩種方法之一來(lái)證明其結(jié)構(gòu)的存在:(1)利用全合成方法來(lái)證明結(jié)構(gòu);(2)利用單晶 X射線衍射結(jié)構(gòu)分析來(lái)確定結(jié)構(gòu)。龍膽草的根莖入藥歷史悠久,有瀉肝膽實(shí)火、除下焦?jié)駸岬墓π?,臨床上主要用于治療急慢性肝炎、乙型腦炎、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、膽囊炎、胃病等。通過(guò)對(duì)龍膽地上部分的乙醇提取物進(jìn)行研究2,發(fā)現(xiàn)了6種首次在該植物中提取出的組分,并對(duì)其晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析,為該類(lèi)天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征提供了重要依據(jù)。圖2 龍膽草提取化合物6的晶胞堆積圖3)手性藥物絕對(duì)構(gòu)型分析在化學(xué)藥物研究中,有一類(lèi)藥物為手性藥物,確定藥
8、物手性基團(tuán)構(gòu)型是需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題,手性問(wèn)題會(huì)直接影響藥物的療效與毒副作用。我國(guó)今年即將頒布的手性創(chuàng)新藥物指導(dǎo)原則中明確規(guī)定:“手性藥物分子絕對(duì)構(gòu)型測(cè)定的直接方法為單晶 X射線衍射結(jié)構(gòu)分析”。對(duì)于一般非手性創(chuàng)新藥物而言,也要求有單晶X射線衍射結(jié)構(gòu)分析結(jié)果,這表明單晶 X射線衍射技術(shù)在我國(guó)新藥研究中發(fā)揮著重要作用。利用手性試劑測(cè)定分子絕對(duì)構(gòu)型:利用手性試劑(如D型或 L型酒石酸等)與被測(cè)藥物樣品形成共晶化合物,以手性試劑的已知構(gòu)型為參照,即可獲得待測(cè)藥物分子的絕對(duì)構(gòu)型。例如:利用L型蘇糖酸試劑,測(cè)定了諾氟沙星藥物分子的絕對(duì)構(gòu)型,圖3所示為分子絕對(duì)構(gòu)型圖與分子立體結(jié)構(gòu)投影圖。圖3 諾氟沙星分子和L
9、型蘇糖酸分子的絕對(duì)構(gòu)型圖(a)與分子立體結(jié)構(gòu)投影圖(b)京尼平是天然植物中存在的生物可降解分子,具有很低的細(xì)胞毒性和生物兼容性,其各種性能指標(biāo)明顯優(yōu)于目前常用的化學(xué)交聯(lián)劑戊二醛,可以用于生物勃合劑、傷口敷裹、骨骼和神經(jīng)修復(fù)與重生等。通過(guò)單晶X射線衍射法測(cè)定其晶體結(jié)構(gòu)3,發(fā)現(xiàn)分子中的三個(gè)手性中心分別為C3(S)、C2(S)和C1(R)構(gòu)型,且分子內(nèi)形成了多個(gè)氫鍵。這些為進(jìn)一步研究藥物分子的藥效及理化性質(zhì)奠定了基礎(chǔ)。圖4 京尼平的晶體結(jié)構(gòu)圖4)固體藥物晶型分析化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物,可因結(jié)晶條件不同而得到不同的晶型,這種現(xiàn)象稱為多晶型。藥物的晶型不同,其物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度和溶出速度均有不同。
10、在一定溫度與壓力下,多晶型中只有一種是穩(wěn)定型,溶解度最小,化學(xué)穩(wěn)定性好,而其他晶型則為亞穩(wěn)定型,它們最終可轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。但由于從亞穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型的過(guò)程通常比較緩慢,因此許多結(jié)晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。亞穩(wěn)定型的溶解度大,故溶出速度也較快,一般來(lái)講,亞穩(wěn)定型的生物利用度高,為有效晶型,而穩(wěn)定晶型藥物往往低效甚至無(wú)效。因此,藥物多晶型的研究已經(jīng)成為新藥開(kāi)發(fā)和審批,藥物的生產(chǎn)和質(zhì)量控制以及新藥劑型確定前設(shè)計(jì)所不可缺少的重要組成部分4。沙利度胺是一種具有2種晶型的藥物,單晶 X射線衍射分析發(fā)現(xiàn)1:沙利度胺形成多晶型的原因是由于分子間作用力與分子排列規(guī)律差異造成的 (如圖5所示)。圖5 沙利度胺藥物結(jié)構(gòu)
11、圖:(a)分子結(jié)構(gòu)圖;(b)分子立體結(jié)構(gòu)投影圖;(c)不同晶型的晶胞堆積圖5)生物大分子結(jié)構(gòu)測(cè)定蛋白質(zhì) X射線晶體學(xué)是分析蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)最有效的方法,目前已經(jīng)測(cè)定了分子量達(dá)到近百萬(wàn)的病毒蛋白質(zhì)和核糖體結(jié)構(gòu)。由于蛋白質(zhì)結(jié)晶比較脆弱,而且晶胞較大,通常使用同步輻射光源獲得高分辨的衍射結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。Shinya5測(cè)定了一個(gè)含有十個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu),并且將晶體結(jié)構(gòu)與溶液中的分子結(jié)構(gòu)作了比較,分別考察了晶體結(jié)構(gòu)中極性基團(tuán)、疏水性基團(tuán)之間的相互作用,及水溶液中不同基團(tuán)的相互作用(如圖6所示)。圖6 A蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu);B蛋白質(zhì)在水溶液中的結(jié)構(gòu);C晶體中的主要作用力;D水溶液中基團(tuán)間的相互作用4 X射線粉末衍
12、射技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用早在20世紀(jì)70年代,美國(guó)藥典就將粉末 X射線衍射技術(shù)列為固體藥物的檢測(cè)分析方法。目前我國(guó)藥典也收載了該分析技術(shù),主要是應(yīng)用于有機(jī)化學(xué)藥物的檢測(cè)分析。1)單一化合物的鑒別單一化合物的粉末X射線衍射譜的形成取決于兩個(gè)因素:組成分子的化學(xué)元素與分子在晶胞的排列方式。為標(biāo)示粉末X射線衍射圖譜,通常使用兩個(gè)主要參數(shù):表示衍射線在空間分布的衍射角或晶面間距與衍射線的強(qiáng)度。對(duì)于給定的單一晶型化合物,其粉末X射線圖譜具有專(zhuān)屬性和指紋性,對(duì)創(chuàng)新藥物及缺乏對(duì)照品的固體類(lèi)新藥,以此可以建立藥物樣品的標(biāo)準(zhǔn)X射線衍射譜圖6。2)固體化學(xué)藥物純度鑒別固態(tài)下藥物樣品的純度檢測(cè)也是藥物質(zhì)量控制的重要
13、環(huán)節(jié)。每種藥物均有不同的純度要求,純度指“化學(xué)純度”和“晶型純度”,粉末X射線衍射分析技術(shù)可給出被測(cè)藥物的“化學(xué)純度” 和“晶型純度”的定量結(jié)果。與晶型狀態(tài),掌握組成藥物制劑的各種輔料成分與含量。此外,需要對(duì)被測(cè)藥物樣品進(jìn)行定量的X射線衍射分析,方可獲得原料藥物及其制劑的標(biāo)準(zhǔn)含量曲線,從而計(jì)算固體藥物制劑中原料藥成分含量。圖7為吲哚美辛純晶型樣品與含有微量雜質(zhì)成分樣品的粉末 X射線衍射圖譜,從中可以觀察到微量雜質(zhì)衍射峰的存在。圖7 吲哚美辛純晶型樣品與含有微量雜質(zhì)成分樣品的粉末X射線衍射圖3)中藥材真?zhèn)舞b別中藥中含有數(shù)十乃至上百種化學(xué)成分,由于目前對(duì)于中藥尚沒(méi)有有效的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和整體的定量檢
14、測(cè)分析方法,所以制約了中藥的發(fā)展及全面走向世界。為此,需要在繼承已延續(xù)數(shù)千年的傳統(tǒng)中藥宏觀鑒定結(jié)果的前提下,引入能夠再現(xiàn)其整體結(jié)構(gòu)的現(xiàn)代物理分析技術(shù)。應(yīng)用粉末 X射線衍射分析技術(shù),可以在微觀世界再現(xiàn)中藥整體結(jié)構(gòu)特征。粉末 X射線衍射分析技術(shù)在中藥鑒定分析中有著獨(dú)特的優(yōu)勢(shì):(1)實(shí)驗(yàn)樣品不需要化學(xué)處理,保持了中藥各種成分的原始存在狀態(tài);(2)樣品處理簡(jiǎn)單,經(jīng)研磨并過(guò)100200目篩后即可作為實(shí)驗(yàn)樣品;(3)實(shí)驗(yàn)獲得的衍射圖譜是中藥中各種成分衍射圖譜的信息疊加,完全符合傅里葉變換線性定理。在線性疊加的衍射圖譜中,包含了全部成分的種類(lèi)、存在狀態(tài)及含量等結(jié)構(gòu)信息.(4)不同種類(lèi)的中藥(中藥材,中成藥
15、),由于其成分、狀態(tài)、含量差異造成其衍射圖譜的指紋特征不同,包括衍射圖形的幾何拓?fù)渑c特峰值。依此可以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同種類(lèi)中藥的微觀鑒定實(shí)現(xiàn)真?zhèn)?、?yōu)劣、分類(lèi)和藥材質(zhì)量控制目的。蟲(chóng)草作為一種被廣泛使用的中藥材是因?yàn)槠浜邢x(chóng)草素,蟲(chóng)草素具有抗菌、抗腫瘤和調(diào)節(jié)免疫力的作用,具有很大的開(kāi)發(fā)價(jià)值。采用粉末X射線衍射技術(shù)可以對(duì)蟲(chóng)草中的蟲(chóng)草素進(jìn)行定性分析,對(duì)鑒定蟲(chóng)草的真?zhèn)?、質(zhì)量具有很大的意義7。圖8 棒狀蟲(chóng)草素晶體的粉末X射線衍射圖吳云山8等對(duì)4個(gè)熟地黃及1個(gè)生地黃中藥材進(jìn)行實(shí)驗(yàn)、分析,得到了熟地黃的標(biāo)準(zhǔn)X射線衍射Fourier圖譜及特征標(biāo)記峰值。又對(duì)1個(gè)白芍對(duì)照品、1個(gè)白芍標(biāo)本和3個(gè)白芍中藥材進(jìn)行實(shí)驗(yàn)、分析,獲得
16、了白芍的標(biāo)準(zhǔn)X射線衍射Fou rier圖譜及特征記峰值,表明X射線衍射Fourier圖譜鑒定熟地黃、白芍是可行的。此外,鄭笑為,張繼等9 應(yīng)用粉末 X衍射 Fourier譜分析,建立各類(lèi)珍珠的 X衍射特征標(biāo)記峰,對(duì)其進(jìn)行鑒定,取得了滿意的結(jié)果。4)原料藥的穩(wěn)定性和影響因素測(cè)定為確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性,通常采取對(duì)三個(gè)不同批號(hào)的原料藥樣品進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)存放時(shí)間、環(huán)境溫度、濕度與光照、加速實(shí)驗(yàn)等可能改變藥物藥品性質(zhì)的影響因素,也需要粉末X射線衍射分析方法進(jìn)行檢測(cè),給出定性定量的分析結(jié)果。5)藥物的篩選XRD是一門(mén)研究藥物與輔料的相互作用的優(yōu)秀技術(shù)。在固體混合物中,每一種晶型都產(chǎn)生相互獨(dú)立的粉末衍射圖譜,
17、因此混合物的粉末衍射圖譜就是各粉末衍射圖譜的累加。如果藥物與賦形劑的相互作用結(jié)果產(chǎn)生一種新的晶型,那么反映在混合物的粉末衍射圖譜中就會(huì)出現(xiàn)新的峰。如果藥物與賦形劑的相互作用結(jié)果產(chǎn)生無(wú)定型,那么反映在混合物的粉末衍射圖譜中就會(huì)出現(xiàn)鈍的峰。因此XRD在藥物處方篩選方面可發(fā)揮一定的作用10。5結(jié)束語(yǔ)XRD技術(shù)在藥物分析中的應(yīng)用,是20世紀(jì)80年代蓬勃興起的新領(lǐng)域,系統(tǒng)理論的形成及深人物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的探討,還在繼續(xù)發(fā)展中。該方法具有簡(jiǎn)便易行、直觀、圖譜信息量大、指紋性強(qiáng)、穩(wěn)定可靠、所需樣品量少、結(jié)果可靠的特點(diǎn)。XRD技術(shù)能有效地運(yùn)用于藥物的晶型識(shí)別、復(fù)方藥物中各成分的鑒定、藥物處方篩選以及在藥物生產(chǎn)與貯
18、存過(guò)程中反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的監(jiān)控等方面。這些強(qiáng)大的功能必將極大地促進(jìn)藥物處方的開(kāi)發(fā)、新藥劑型確定前設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝的優(yōu)化、藥品質(zhì)量控制以及臨床藥效的發(fā)揮。X射線衍射技術(shù)應(yīng)用前景十分廣闊,值得我們深人研究和廣泛運(yùn)用。參考文獻(xiàn)1 常穎,鄭啟泰,呂揚(yáng).X射線衍射分析技術(shù)在藥物研究中的應(yīng)用J.物理,2007,36(6):452-459. 2 張敬瑩,王世盛,趙偉杰,宋其玲,孟慶偉.龍膽草地上部分的化學(xué)成分J.天然產(chǎn)物研究與開(kāi)發(fā),2009,21:556-558.3 孫楊,丁曉琴,丁俊杰. 京尼平的制備、晶體結(jié)構(gòu)及分子旋光度密度泛函計(jì)算Z.公共安全中的化學(xué)問(wèn)題研究進(jìn)展,2011,508-515.4 陳莉敏,林友文,蔡榮祥. 重視對(duì)固體口服藥物多晶型的研究J.中國(guó)藥業(yè),2008,17(4):59-60.5 Shinya Honda,Toshihiko Akiba, Yusuke S. Kato,Yoshito Sawada,Masakazu Sekijima, Miyuki Ishimura, Ayako Ooishi, Hideki Watanabe,Takayuki Odahara, and Kazuaki Harata. Crystal Structure of a Ten-Amino Acid ProteinJ. J. AM. CHEM. SOC.2008,130,1532715331.6 呂揚(yáng)
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