p53研究進展ppt課件

1、2006.8.29212/2005 重組人重組人p53腺病毒注射液（今又生腺病毒注射液（今又生/gendicine）獲得）獲得國家重點新產品證書國家重點新產品證書11/2004 “病毒載體和人腫瘤抑制基因的重組體及其應用病毒載體和人腫瘤抑制基因的重組體及其應用”獲得了中國發(fā)明專利獲得了中國發(fā)明專利04/2004 今又生今又生正式上市銷售正式上市銷售03/2004 “重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液”生產車間獲中國食品藥品監(jiān)督管理局（生產車間獲中國食品藥品監(jiān)督管理局（sfda）頒發(fā)的）頒發(fā)的 藥品藥品gmp證書證書01/2004 “重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液”獲得獲得s

2、fda批準頒發(fā)的準字號生產批文批準頒發(fā)的準字號生產批文10/2003 “重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液”獲得獲得sfda批準頒發(fā)的批準頒發(fā)的生物制品一類新藥證書生物制品一類新藥證書09/2003 完成完成“重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液”的臨床試驗、答辯和評估的臨床試驗、答辯和評估11/2002 獲得廣東省藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的獲得廣東省藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的藥品生產許可證藥品生產許可證07/2002 “一種生產重組腺病毒的方法一種生產重組腺病毒的方法”獲中國發(fā)明專利獲中國發(fā)明專利10/2000 “重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液”進入進入ii期臨床試驗期臨床試驗

3、12/1998 sfda批準批準“重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液”進入進入i期臨床試驗期臨床試驗3 p53蛋白主要在蛋白主要在局部局部分布，其他組織器官的分布幾乎分布，其他組織器官的分布幾乎不能檢出，未檢出從尿、糞、膽汁中排泄不能檢出，未檢出從尿、糞、膽汁中排泄廣泛的組織分布，廣泛的組織分布，肝臟肝臟最多，其次是最多，其次是肺臟肺臟sibiono：data on file4020406080100120表達率表達率 3h 12h 72h 120h 2w 3w 局部用藥后局部用藥后1h，重組腺病毒進入細胞，重組腺病毒進入細胞 3h后，后，p53基因開始表達成基因開始表達成p53蛋白蛋

4、白 12h后，表達率為后，表達率為47% 第第3d，表達率達到峰值，表達率達到峰值 第第5d，表達率只有，表達率只有30% 3w后，進入細胞的重組腺病毒后，進入細胞的重組腺病毒dna被降解被降解sibiono：data on file5攜人攜人p53腫瘤抑制基因的腫瘤抑制基因的基因工程改構腺病毒基因工程改構腺病毒p53:17p13.162、細胞周期阻滯、細胞周期阻滯1、細胞凋亡、細胞凋亡3、抑制血管生成、抑制血管生成7動物毒理研究動物毒理研究 急性毒理急性毒理 未見異常，無動物死亡。未見異常，無動物死亡。 長期毒理長期毒理 當劑量為患者臨床擬用劑量的當劑量為患者臨床擬用劑量的75倍時（按體重折

5、算）倍時（按體重折算） ，連續(xù)給，連續(xù)給 藥藥16天，天，16.6動物腎組織出現輕微病理損傷。動物腎組織出現輕微病理損傷。 致瘤性、致畸性致瘤性、致畸性 無致瘤、致畸性；無致瘤、致畸性；無誘發(fā)小鼠骨髓微核的作用。無誘發(fā)小鼠骨髓微核的作用。 遺傳毒性遺傳毒性 腺病毒腺病毒dna不整合到細胞基因組中，無遺傳毒性。不整合到細胞基因組中，無遺傳毒性。 過敏反應過敏反應 未見異常未見異常臨床副作用很小臨床副作用很小 主要不良反應是自限性發(fā)熱，必要時對癥治療主要不良反應是自限性發(fā)熱，必要時對癥治療生物學通報生物學通報 38:16-17, 2003；urology 56:155-159,2000；human

6、 gene therapy 16:1016-1027, 2005 8 療程與劑量：療程與劑量：常規(guī)常規(guī) 1支支/次次/周，周，4周為一個療程，可連續(xù)使用周為一個療程，可連續(xù)使用 取藥：取藥：用前從用前從-20取出，自然融化，適量生理鹽水稀釋使用取出，自然融化，適量生理鹽水稀釋使用 直視、影像引導下瘤內多點注射直視、影像引導下瘤內多點注射 瘤直徑瘤直徑4cm者者： 稀釋至稀釋至4ml，1-2支支/次次/周周 4cm者者： 稀釋至稀釋至2ml，1支支/次次/周周9 貯藏：貯藏：-20保存保存 運輸：運輸：長途運輸（長途運輸（2小時以上），應采用干冰保存的方法；小時以上），應采用干冰保存的方法； 市

7、內短途運輸（市內短途運輸（2小時以內），可采用冰桶加冰袋的小時以內），可采用冰桶加冰袋的 方式；方式； 到達目的地后，置于到達目的地后，置于-20冰箱保存。冰箱保存。注意事項：注意事項：若因故未能及時使用，應盡快置于若因故未能及時使用，應盡快置于4保存，保存， 并盡快使用。并盡快使用。 防止反復凍融防止反復凍融1011患者：患者：12例晚期喉癌，平均病程例晚期喉癌，平均病程41個月（個月（7例初治，例初治，5例復發(fā)），例復發(fā)）， 病理示分化程度不等病理示分化程度不等方法：方法：分分3組瘤內注射（組瘤內注射（1010，1011，1012vp），），1支支/次次/隔日隔日10，手，手 術切除術切除

8、結果：結果：僅僅1名自限性發(fā)熱者；與手術聯合使用時，名自限性發(fā)熱者；與手術聯合使用時， 不影響術后傷口愈合不影響術后傷口愈合中華醫(yī)學雜志中華醫(yī)學雜志 2003, 83(23): 2029-32；2005 iscgt conference, c3112 11/12例病人存活例病人存活 隨訪隨訪4.06.4年，平均生存時間年，平均生存時間5.9年年 5年生存率為年生存率為 91.7% 1/12病人入組時年齡病人入組時年齡79歲歲 （本組年齡最大患者），（本組年齡最大患者）， 中低分化鱗癌，中低分化鱗癌，t2n0m0， 2003年（年（83歲）死于肝轉移癌歲）死于肝轉移癌13入組患者：入組患者：13

9、5例晚期例晚期hnscc患者，患者，77%為為-期，多為放期，多為放/ 化療失敗或不能耐受以及無法手術的病人化療失敗或不能耐受以及無法手術的病人治療方法：治療方法：隨機分為隨機分為2組組(gtrt、rt)，組間資料無顯著差異，組間資料無顯著差異 rt組組：常規(guī)或三維適形照射，常規(guī)或三維適形照射，70gy/35f/78w gtrt組組：放療前放療前3天瘤內注射重組人天瘤內注射重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液 1支支/次次/周周8，放療同，放療同 rt 組組中華醫(yī)學雜志中華醫(yī)學雜志 2003, 83: 2023-202814020406080100有效率 有效率 4 4評價時間 （周）評價時間

10、 （周）有效率有效率(cr+pr)比較比較gtrtgtrtrtrt中華醫(yī)學雜志中華醫(yī)學雜志 2003, 83: 2023-20288 128 12（治療完成后隨訪）（治療完成后隨訪）p0.0115中華醫(yī)學雜志中華醫(yī)學雜志 2003, 83: 2023-2028020406080cr率 cr率 4 4評價時間（周）評價時間（周）腫瘤完全消退率(cr)比較腫瘤完全消退率(cr)比較gtrtgtrtrtrtp0.01（治療完成后隨訪）（治療完成后隨訪）4 48 81212162005 iscgt conference c7三年無病生存率三年無病生存率5050606070708080909010010

11、00 0101020203030404050506060隨訪時間（月）隨訪時間（月）無病生存率（%）無病生存率（%）gtrtgtrtrtrt17中華醫(yī)學雜志中華醫(yī)學雜志 2003, 83(23): 2023-8病例：病例：左瞼板腺癌，術后左瞼板腺癌，術后3年局部年局部 復發(fā)，放療后局部復發(fā)復發(fā)，放療后局部復發(fā)方案：方案：瘤內注射瘤內注射重組人重組人p53腺病毒腺病毒 注射液注射液1支支/次次/周周6，70gy 放療放療療后療后：35.4cm2，縮小，縮小59療前：療前： 87.4cm218病例：病例：左鼻腔鱗癌左鼻腔鱗癌iv期期 ，侵犯上頜竇，侵犯上頜竇方案：方案：瘤內注射重組人瘤內注射重組人

12、p53腺病毒注射液腺病毒注射液1支支/次次/周周8，聯，聯 合合70gy放療放療療前腫瘤療前腫瘤37.6cm2療后療后2個月，腫瘤完全消失個月，腫瘤完全消失19治療后治療后 重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液瘤內注瘤內注 射（射（1 1支支/ /次次/ /周周6 6），放療），放療40gy40gy， 腫瘤幾乎完全消失腫瘤幾乎完全消失鼻咽癌（鼻咽癌（t2n2m0, iii期）期）治療前治療前 腫瘤面積腫瘤面積23.5cm23.5cm2 2，充滿鼻咽腔和，充滿鼻咽腔和 后鼻腔后緣后鼻腔后緣中華醫(yī)學雜志中華醫(yī)學雜志 2003, 83(23): 2023-820病例：病例：鼻咽癌，鼻咽癌， 左

13、頸淋巴結轉移左頸淋巴結轉移治療方案：治療方案： 前前l(fā)n 40gy放療放療 后后ln 注射注射重組人重組人p53腺病腺病 毒注射液毒注射液1支支/次次/周周 4, 40gy放療放療療療 前前前、后前、后ln：5.7cm2療療 后后前前l(fā)n：2.9cm2，縮小，縮小40%后后ln：1 cm2，縮小，縮小72； 空洞壞死，無癌細胞空洞壞死，無癌細胞中華醫(yī)學雜志中華醫(yī)學雜志 2003, 83(23): 2023-82122頭頸部腫瘤頭頸部腫瘤癌性胸腹腔積液癌性胸腹腔積液肝癌肝癌肺癌肺癌宮頸癌宮頸癌膽管癌膽管癌脂肪肉瘤脂肪肉瘤華西口腔醫(yī)院頭頸外科華西口腔醫(yī)院頭頸外科 2005 iscgt confer

14、ence c8，中華綜合臨床醫(yī)學雜志中華綜合臨床醫(yī)學雜志 2005,7(2):22-4， gut 2005;000:12；2005 iscgt conference, c2823華西口腔醫(yī)院頭頸外科華西口腔醫(yī)院頭頸外科 2005 iscgt conference c8動脈介入聯合化療分組情況：分組情況：患者隨機分為患者隨機分為 3 組組組組 別別治療方案治療方案腫瘤類型腫瘤類型1 組組重組人重組人p53腺病毒注射液聯合化療腺病毒注射液聯合化療鱗癌鱗癌5/腺癌腺癌22 組組重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液鱗癌鱗癌63 組組化療化療鱗癌鱗癌8/腺癌腺癌224化療方案：化療方案：1、3組患

15、者均接受組患者均接受2療療程（間隔程（間隔7天）化療天）化療華西口腔醫(yī)院頭頸外科華西口腔醫(yī)院頭頸外科 2005 iscgt conference c8動脈介入聯合化療鱗癌鱗癌 oxaliplatin (200mg, d1) 博來霉素博來霉素 (8mg, d2 、d6、d8) 甲氨喋呤甲氨喋呤 (30mg, 1st and 8th days) 腺癌腺癌 oxaliplatin (200mg, d1) 5-fu (500mg, d1、d3) 環(huán)鱗酰胺環(huán)鱗酰胺 (400mg, d2、d8) 25劑量劑量方法方法 10 ml 生理鹽水稀釋，生理鹽水稀釋，20-30 分鐘內動脈介入藥盒給藥分鐘內動脈介入

16、藥盒給藥 5天天/周期周期 1、2組均完成組均完成 610次治療次治療 2-4支支/次次基因治療方案：基因治療方案：華西口腔醫(yī)院頭頸外科華西口腔醫(yī)院頭頸外科 2005 iscgt conference c8動脈介入聯合化療26華西口腔醫(yī)院頭頸外科華西口腔醫(yī)院頭頸外科 2005 iscgt conference c828.57% 42.86% 10% 30% 16.67% 28.57% 重組人重組人p53腺病毒注射液聯合化療療效比較腺病毒注射液聯合化療療效比較27唇癌唇癌, , 70y, t4n0m0 (group i) cr療前療前療后療后1個月個月華西口腔醫(yī)院頭頸外科華西口腔醫(yī)院頭頸外科 2

17、005 iscgt conference c828患者患者：晚期癌癥伴腹水患者晚期癌癥伴腹水患者19例例方法：方法：腹腔穿刺灌注腹腔穿刺灌注重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液，1-2支支/ /次次/ /周，周，4次次/ /療程，灌注液量視腹水量定療程，灌注液量視腹水量定結果：結果：可評價可評價1313例（胃癌例（胃癌 8 8 例、結腸癌例、結腸癌 4 4 例、膽囊癌例、膽囊癌 1 1 例），例），療程結束后評價療程結束后評價中華綜合臨床醫(yī)學雜志中華綜合臨床醫(yī)學雜志 2005,7(2):22-4聯合化療29病例：病例：胃癌伴卵巢轉移、大量腹水。胃癌伴卵巢轉移、大量腹水。方案：方案：腹腔穿

18、刺灌注腹腔穿刺灌注重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液，1-2支支/ /次次/ /周，周，4次次/ /療程療程療前療前1療程后療程后中華綜合臨床醫(yī)學雜志中華綜合臨床醫(yī)學雜志 2005,7(2):22-430北京大學腫瘤醫(yī)院北京大學腫瘤醫(yī)院病例：病例：胃體癌，腹腔廣泛轉移伴大量腹水。放胃體癌，腹腔廣泛轉移伴大量腹水。放/化療失敗，無法手術化療失敗，無法手術方案：方案：腹腔灌注重組人腹腔灌注重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液2支支/2次次/周周12、ddp和和5-fu，后，后4周加周加8次次 全腹熱療，手術全腹熱療，手術結果：結果：腹水消失（第腹水消失（第3周），胃竇、腹膜和網膜變??；盆腔

19、結節(jié)明顯變小（第周），胃竇、腹膜和網膜變??；盆腔結節(jié)明顯變小（第8周周 術中探查全腹和盆腔未捫及腫瘤。術后病檢胃腫瘤內未見癌細胞術中探查全腹和盆腔未捫及腫瘤。術后病檢胃腫瘤內未見癌細胞胃竇增厚強化，與周圍粘連，胃竇增厚強化，與周圍粘連，腹膜增厚，大量腹水腹膜增厚，大量腹水腹腔灌注重組人腹腔灌注重組人p53腺病腺病毒注射液、毒注射液、ddp、5-fu，8 周周腹腔灌注重組人腹腔灌注重組人p53腺病毒注腺病毒注射液、射液、ddp、5-fu，12周；全周；全腹熱療腹熱療 4 周周聯合化療、熱療、手術31療前療前術后術后左圖：左圖：低分化腺癌低分化腺癌右圖：右圖：vegf+左圖：左圖：稀少變性癌細胞稀

20、少變性癌細胞右圖：右圖：vegf-32殘胃殘胃腹腔腹腔盆腔盆腔療后半年隨訪無復發(fā)療后半年隨訪無復發(fā)33患者：患者： 150名病理確診為名病理確診為hcc者者方法：方法：治療組治療組 68例，瘤內注射重組人例，瘤內注射重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液1- 4支支/次次/周周8 ；tace，1 次次/月月 2 對照組對照組 82例，單獨使用例，單獨使用tace治療，治療，1 次次/月月 2結果：結果：除生存率外，均為療后除生存率外，均為療后1個月評價個月評價gut 2005;000:12；2005 iscgt conference, c28聯合tace治療34近期療效近期療效遠期療效遠期療效0

21、 0101020203030404050506060707080809090100100有有效效率率(%)(%)有效率有效率（cr+pr）（cr+pr）0 0101020203030404050506060707080809090100100生生存存率率(%)(%)3個月3個月6個月6個月12個月12個月隨訪時間隨訪時間基因治療tace基因治療tace單純tace單純tace聯合tace治療p0.0535患者：患者：原發(fā)性肺癌原發(fā)性肺癌12例（非小細胞癌例（非小細胞癌11例、小細胞癌例、小細胞癌1例；例； iiib期期5例，例， iv期期7）、）、 轉移癌轉移癌3例（鼻咽癌、直腸癌、肝癌各例（

22、鼻咽癌、直腸癌、肝癌各1例），均為經綜合治療未能控制病情者例），均為經綜合治療未能控制病情者方法：方法：ct下腫瘤內注射下腫瘤內注射重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液1支支/次次/周，周， 4次次/療程。按腫瘤大小療程。按腫瘤大小 用用2-6ml生理鹽水稀釋，完成生理鹽水稀釋，完成1療程療程12例，例，2療程療程1例，例，2例聯合紫杉醇或健擇加例聯合紫杉醇或健擇加 順鉑順鉑結果：結果：療程結束療程結束2個月后評價個月后評價療療 效效臨床獲益率臨床獲益率 病理檢查病理檢查副副 反反 應應prsd33.3%(5/15)46.7%(7/15)壞死、纖維化壞死、纖維化無明顯改變無明顯改變54.

23、5%(6/11)45.5%(5/11)發(fā)發(fā) 熱熱73.3%(11/15)45.3%(29/64例次例次)第第2,3次注射后多見，持續(xù)次注射后多見，持續(xù)3-8h聯合化療36病例：病例： 右上縱隔型肺癌右上縱隔型肺癌方案：方案： ct下瘤內注射重組人下瘤內注射重組人p53腺病毒注射液，腺病毒注射液，1支支/次次/周周8；適；適 形放療形放療 70gy北京市腫瘤醫(yī)院北京市腫瘤醫(yī)院 療前療前 76.5cm2 療后療后 26.1cm2，縮小，縮小66聯合放療37北京市腫瘤醫(yī)院北京市腫瘤醫(yī)院9.48.0=74cm27.05.8=41 cm2,縮小縮小45療療前前一一療療程程后后病例： iiib期宮頸癌期宮頸癌方案：瘤內注射瘤內注射重組人重組人p53腺病毒注射液腺病毒注射液1支支/次次/周周 8放療放療46gy 療程結束后手術切除療程結束后手術切除聯合放療38病例：病例： 膽管癌術后局部復發(fā)膽管癌術后局部復