糖尿病的藥物治療20141014(1)

1、1中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿糖尿病的藥物治療2型糖尿病的主要病理生理缺陷2肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗葡萄糖攝取胰高血糖素(細胞)胰島素(細胞)胰腺肝臟高血糖胰島細胞功能障礙肌肉脂肪組織中國2型糖尿病防治指南藥物治療路徑3一線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/-糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促泌劑/ -糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/ -糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/ DPP-4抑制劑/GLP-1 受體激動劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1

2、-2次預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達標HbA1C7.0%，則進入下一步治療n口服降糖藥物n胰島素nGLP-1受體激動劑n藥物的聯(lián)合應(yīng)用目錄44口服降糖藥分類-1分類代表藥物適應(yīng)證使用劑量雙胍類二甲雙胍（格華止）2型糖尿病初始劑量：500 mg， 2-3次/天，最大劑量：2.25 g/天磺脲類格列美脲（亞莫利）飲食控制、運動療法及減輕體重均不能滿意控制血糖的2型糖尿病初始劑量：每日1 mg 如有必要，每隔1-2個星期逐步增加劑量至每日2 mg、3 mg、4 mg、6 mg糖尿病控制良好的患者，每日劑量為1-4 mg格列奈類瑞格列奈（諾和龍）飲食控制、減

3、輕體重及運動鍛煉不能有效控制血糖的2型糖尿病患者起始劑量：0.5-2 mg/次，一天3次最大推薦劑量為4 mg/次，16 mg/日噻唑烷二酮類吡格列酮（艾可拓）僅用于單純飲食、運動療法或加用磺脲類、雙胍類、-糖苷酶抑制劑或胰島素未能得到滿意血糖控制，推斷為有胰島素抵抗性的2型糖尿病患者無充血性心力衰竭的患者：起始劑量為1日1次15 mg或30 mg充血性心力衰竭的患者：起始推薦劑量為1日1 次15 mg最大劑量1次45 mg5口服降糖藥分類-2分類代表藥適應(yīng)證使用劑量-葡萄糖苷酶抑制劑阿卡波糖（拜唐蘋）配合飲食，用于2型糖尿病，降低糖耐量減低者的餐后血糖初始劑量：25 mg Qd最大劑量：60

4、 kg： 50 mg Tid； 60 kg： 100 mg TidGLP-1受體激動劑艾塞那肽（百泌達）用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺酰脲類，以及二甲雙胍合用磺酰脲類，血糖仍控制不佳的患者起始劑量5 ug Bid，早餐和晚餐前60分鐘內(nèi)皮下注射，治療1個月后劑量可加倍DPP-4抑制劑阿格列汀（尼欣那）配合飲食控制和運動，單藥用于改善2型糖尿病患者的血糖控制；或單用二甲雙胍不能有效控制血糖時，可與二甲雙胍聯(lián)合使用推薦劑量：25 mg Qd輕度腎功能受損患者（肌酐清除率CrCl 60 ml/min）不需調(diào)整劑量中度腎功能受損患者（肌酐清除率CrCl 30至60ml/min

5、）劑量為12.5 mg Qd重度腎功能受損（肌酐清除率CrCl 15至30ml/min）或終末期腎功能衰竭（ESRD）（CrCl15 ml/min或需要血液透析）劑量為6.25 mg Qd66雙胍類藥物作用機制減少胰島素分泌負擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟7p 對臨床試驗的系統(tǒng)評價顯示：二甲雙胍可以使HbA1C下降1-1.5%（去除安慰劑效應(yīng)后），并可減輕體重p 二甲雙胍的療效與體重?zé)o關(guān)p UKPDS研究結(jié)果證明二甲雙胍還可減少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡p 單獨使用不導(dǎo)致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險許多國家和國際組

6、織制定的糖尿病指南中推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥8二甲雙胍指南推薦的一線選擇之一中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿雙胍類藥物不良反應(yīng)p胃腸道反應(yīng)n 金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉p乳酸性酸中毒（罕見）n 可發(fā)于老年人n 缺氧，心肺、肝、腎功能不全的患者尤要注意n 服用苯乙雙胍的患者相對多見9中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿二甲雙胍的禁忌癥10p腎功能不全（血肌酐水平男性 1.5mg/dl，女性 1.4mg/dl或腎小球濾過率45 mlmin-1 ）p肝功能不全p嚴重感染p缺氧p接

7、受大手術(shù)的患者p在造影劑檢查使用碘化造影劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍1011磺脲類藥物指南推薦的一線選擇之一作用機理 屬于促胰島素分泌劑，刺激胰島細胞分泌胰島素降糖特點 糖化血紅蛋白下降1-1.5% 與糖尿病微血管病變和大血管病變發(fā)生的風(fēng)險下降相關(guān)常用藥物 格列美脲 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 格列喹酮磺脲類藥物如果使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是老年患者和肝腎功能不全者；還可以導(dǎo)致體重增加磺脲類藥物是目前許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥磺脲類降糖藥長期治療仍非常有效12UKPDS 49研究：肥胖患者9年隨訪結(jié)果NSA1C 7.0%的患者比例 (%)11

8、%24%13%P0.0010102030飲食磺脲雙胍12格列美脲獨特的雙重作用機制優(yōu)于傳統(tǒng)磺脲類13獨特雙重作用機制格列美脲雙重作用機制HbA1C生理性促進胰島素分泌胰島素抵抗生理性促泌：快速起效，低血糖風(fēng)險小胰外作用：顯著改善胰島素抵抗13GREAT研究：格列美脲全面降低中國新診T2DM患者血糖水平14 Xiao-hui Guo , et al . Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 3, 2013, 169174.HbA1C下降2.5%2018161412108642006.06.57.07.58.08.59.09.510

9、.0HbA1C(%)HbA1CFPG2hPG9.26.7*10.17.2*17.211.6*與基線值相比：P7mmol/L則劑量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/L）則加入二甲雙胍500-2000mg/d直至第16周，隨后觀察2周14格列奈類非磺脲類胰島素促泌劑15作用機理 刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖降糖特點 糖化血紅蛋白下降0.5-1.5% 作用快而短暫(2-4小時內(nèi))，需在餐前即刻服用常用藥物 瑞格列奈 那格列奈 米格列奈中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿常見副作用是低血糖和體重增加；可以在腎功能不全的患者中使用；-糖苷酶抑制劑的作用機

10、理16雙糖酶葡萄糖淀粉酶阿卡波糖-伏格列波糖- -寡糖或雙糖多糖單糖-糖苷酶抑制劑通過抑制碳水化合物在小腸上部的吸收而降低餐后血糖糖苷酶抑制劑的作用特點17p 適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者p 能降低HbA1C 0.5-1.4%p 不良反應(yīng)n 胃腸道反應(yīng)：腹部不適、排氣等，服藥時應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量p 單獨使用不發(fā)生低血糖n 若出現(xiàn)低血糖，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜糾正，而食用蔗糖或淀粉類食物效果差肝 減少葡萄糖生成PPARg激活基因 表達細胞信號細胞核內(nèi)脂肪組織從內(nèi)臟移位到皮下脂肪 降低 FFA 水平 （減少胰島素抵抗）血管 降低血壓 減輕炎癥反應(yīng)TZD肌肉 增

11、加葡萄糖攝取及處理胰腺 改善 細胞功能血脂吡格列酮：TG HDL羅格列酮：LDL HDL 噻唑烷二酮類（TZDs 胰島素增敏劑）18噻唑烷二酮類（TZDs）主要通過增加靶細胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖18不良反應(yīng)和安全性19p體重增加和水腫是TZDs的常見副作用，這種副作用在與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯pTZDs的使用與骨折和心力衰竭風(fēng)險增加相關(guān)n 有心力衰竭紐約心臟學(xué)會（NYHA）心功能分級級以上、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物p因羅格列酮的安全性問題尚存在爭議，其使用在我國受到嚴格的限制。對于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿

12、病患者，只能在無法使用其他降糖藥物或使用其他降糖藥無法達到血糖控制目標的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2010.DPP-4抑制劑的作用機制20腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4抑制劑二肽基肽酶-4（DPP-4） DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌p目前已經(jīng)上市的有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、

13、阿格列汀和利格列汀p單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，也不增加體重p在有腎功能不全的患者中使用時，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量DPP-4抑制劑的使用21中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿p通用名稱：苯甲酸阿格列汀片p商品名稱：尼欣那/Nesinap適應(yīng)癥：用于2型糖尿病n單藥治療可作為單藥治療，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制n聯(lián)合治療當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制p規(guī)格：25mg X 10/盒p用法用量：25mg Qd（中重度腎功能不全患者需要調(diào)整劑量）2013年中國最新上市的D

14、PP-4抑制劑阿格列汀基本信息22p2型糖尿病患者當(dāng)生活方式干預(yù)不能有效控制血糖時，應(yīng)盡早開始藥物治療p口服降糖藥通過促進胰島素分泌或減少肝糖輸出、增加胰島素敏感性、抑制糖類在小腸的吸收等不同機制來降低血糖，臨床上應(yīng)根據(jù)藥物的不同作用機制個體化用藥 -肥胖者宜選用不增加體重、不刺激胰島素分泌的藥物 -非肥胖者可以先選用胰島素促分泌劑p格列美脲獨特的雙重作用機制，在促進生理性胰島素分泌的同時可以顯著改善胰島素抵抗，強效降糖，低血糖風(fēng)險小口服降糖藥小結(jié)23n口服降糖藥物n胰島素nGLP-1受體激動劑n藥物的聯(lián)合應(yīng)用目錄24最后一次隨訪的HbA1C （%）2.9年2.8年起始胰島素飲食運動SU單藥9

15、.6%8.6%9.1%8.2年2.5年口服藥聯(lián)合常規(guī)糖尿病控制方法延誤起始胰島素治療的時間252012 ADA/EASD血糖管理立場聲明26胰島素治療成為必然選擇最終，多數(shù)患者需采用胰島素單藥或聯(lián)合其他降糖藥物才能維持良好的血糖控制26常用胰島素及其作用特點27分類代表藥起效時間峰值時間作用持續(xù)時間長效胰島素甘精胰島素2-3h無峰值長達30h中效胰島素精蛋白鋅重組人胰島素2.5-3h5-7h13-16h速效胰島素門冬胰島素10-15min1-2h4-6h短效胰島素常規(guī)人胰島素15-60min2-4h5-8h預(yù)混胰島素預(yù)混門冬胰島素 3010-20min1-4h14-24h27各種胰島素的作用持

16、續(xù)時間28長效 (地特胰島素)速效 (谷賴胰島素, 賴脯胰島素, 門冬胰島素)長效 (甘精胰島素)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24短效 (常規(guī)胰島素)注射后時間（小時）胰島素水平中效 (NPH)胰島素起始的治療各學(xué)術(shù)組織胰島素起始的治療時機和方案推薦4. Canadian Journal of Diabetes 2008;32(Supple 1)5. Guidance on the management of Type 2 Diabetes 20116. 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿學(xué)術(shù)組織胰島素起始時機起始胰島素方案AD

17、A 2012 1在生活方式干預(yù)和二甲雙胍基礎(chǔ)上HbA1C7.0%；新診斷有明顯體重減輕或其他嚴重高血糖癥狀的患者基礎(chǔ)胰島素ADA/EASD 2012 2在生活方式干預(yù)和二甲雙胍干預(yù)的基礎(chǔ)上，血糖仍然沒有達到個體化目標通常使用基礎(chǔ)胰島素IDF西太平洋區(qū)2005 3最大劑量口服藥HbA1C6.5%；體重明顯下降；不確定糖尿病診斷分型基礎(chǔ)胰島素加拿大2008 4A1C9%或有高血糖失代償表現(xiàn)基礎(chǔ)胰島素（建議長效胰島素類似物替代NPH）新西蘭2011 5生活方式及口服藥治療，HbA1C6.5%基礎(chǔ)胰島素臺灣地區(qū)糖尿病學(xué)會2008 6新診斷HbA1C9.0%；口服藥治療不達標（HbA1C7.0%）基礎(chǔ)胰

18、島素中國糖尿病學(xué)分會2013 7一般經(jīng)過較大劑量多種口服藥聯(lián)合治療后HbA1c仍大于7.0%時；無明顯誘因的體重顯著下降時；新發(fā)病且與1型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素糖尿病診治質(zhì)量控制標準2012在生活方式干預(yù)和二甲雙胍、胰島素促泌劑、糖苷酶抑制劑單藥治療干預(yù)的基礎(chǔ)上，HbA1C仍7.0%基礎(chǔ)胰島素1.Diabetes Care. 2012 Jan;35 Suppl 1:S1-2.2.Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Epub ahead of print3.IDF Clinical Guidelines Task

19、Force. Diabet Med. 2006 Jun;23(6):579-93.291.初診2型糖尿病患者的高血糖n2.圍手術(shù)期n3.急性并發(fā)癥或應(yīng)激狀態(tài)，如酮癥酸中毒、非酮癥性高滲性狀態(tài)、乳酸性酸中毒、嚴重感染等n3.嚴重慢性并發(fā)癥，如重癥糖尿病腎病、糖尿病足等n4.繼發(fā)性糖尿病和特異性糖尿病n5.合并其他一些嚴重的疾病如冠心病、腦血管病、血液病、肝病等需要胰島素治療的特殊人群30胰島素強化治療方案：基礎(chǔ)-餐時胰島素在上述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達標或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進一步優(yōu)化治療方案?？梢圆捎貌蜁r+基礎(chǔ)胰島素進行胰島素強化治療31基礎(chǔ)-餐時強化

20、胰島素治療 根據(jù)睡前和三餐前血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1-4U，直到血糖達標開始使用基礎(chǔ)+餐時胰島素方案時，可在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上采用僅在一餐前（如主餐）加用餐時胰島素方案。之后根據(jù)血糖的控制情況決定是否再其他餐前加用餐時胰島素32中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿預(yù)混胰島素的起始和強化治療預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混人胰島素類似物起始治療：根據(jù)血糖水平可選擇每日1-2次注射方案（每日兩次方案應(yīng)停用胰島素促泌劑），起始劑量0.2U/(kg.d)，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4U強化治療：每

21、日3次預(yù)混胰島素類似物可用于胰島素強化治療方案，根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進行胰島素劑量調(diào)整，每3-5天調(diào)整1次33n口服降糖藥物n胰島素nGLP-1受體激動劑n藥物的聯(lián)合應(yīng)用目錄34GLP-1受體激動劑作用機制35腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進餐活性GLP-1 (7-36) GLP-1受體激動劑 二肽基肽酶-4（DPP-4） GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用GLP-1受體激動劑的作用36GLP-1受體激動劑有效降低血糖：包括空腹和餐后血糖減輕體重低血糖發(fā)生率低胃腸道副作用（主要見于初始治療時）長期預(yù)后尚不清楚有胰腺炎病史的患者禁用此類藥物36n

22、口服降糖藥物n胰島素nGLP-1受體激動劑n藥物的聯(lián)合應(yīng)用目錄3737指南推薦的藥物治療路徑及聯(lián)合治療38一線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/-糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促泌劑/ -糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/ -糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/ DPP-4抑制劑/GLP-1 受體激動劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達標HbA1C7.0%，則進入下一步治療確診時：生活方式干預(yù)+二甲雙胍磺脲

23、類噻唑烷二酮DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+磺脲類+噻唑烷二酮或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或胰島素*二甲雙胍+噻唑烷二酮+磺脲類或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或胰島素*二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+DPP-4抑制劑+磺脲類或噻唑烷二酮或胰島素*GLP-1受體激動劑+磺脲類或噻唑烷二酮或胰島素*基礎(chǔ)胰島素+噻唑烷二酮或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑胰島素初始單藥治療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合更復(fù)雜的胰島素治療策略3個月后不能達到目標HbA1C值，更改方案ADA/EASD立場聲明-強調(diào)聯(lián)合治療39* 胰島素：通常是指基礎(chǔ)胰島素39UKPDS研究顯示聯(lián)合用藥的必要性40已控制的血糖在口服抗糖尿