藥理學27章抗動脈粥樣硬化藥

1、第27章 調(diào)血脂藥與抗動脈粥樣硬化藥 中藥藥理教研室中藥藥理教研室 吳斐華吳斐華第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）,主要發(fā)生于主動脈，主要發(fā)生于主動脈，冠狀動脈、腦動脈、腸系膜動脈，冠狀動脈、腦動脈、腸系膜動脈，病變部位脂質(zhì)積聚病變部位脂質(zhì)積聚，侵，侵入細胞內(nèi)或內(nèi)膜下細胞間隙，導致平滑肌細胞和結締組織入細胞內(nèi)或內(nèi)膜下細胞間隙，導致平滑肌細胞和結締組織增生增生,出血，血栓形成和鈣質(zhì)沉著。積聚脂質(zhì)外觀呈黃色出血，血栓形成和鈣質(zhì)沉著。積聚脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，稱為粥樣，稱為AS。發(fā)病與脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血癥關系密切。發(fā)病與脂質(zhì)代謝紊亂和高脂血

2、癥關系密切。血脂：膽固醇（血脂：膽固醇（cholesterol,Ch） 三三 酰甘油（酰甘油（triglyceride,TG） 磷脂（磷脂（phospholipid,PL） 游離脂肪酸（游離脂肪酸（free fatty acid,FFA）TC （total cholesterol）膽固醇酯（）膽固醇酯（cholesteryl ester,CE） 游離膽固醇（游離膽固醇（free cholesterol FC）血脂血脂以膽固醇酯（以膽固醇酯（CE）和）和TG為核心，外包為核心，外包Ch和磷脂和磷脂構成球形顆粒。再與載脂蛋白（構成球形顆粒。再與載脂蛋白（apo）相結合，形）相結合，形成脂蛋白溶于血

3、漿進行轉運與代謝。成脂蛋白溶于血漿進行轉運與代謝。 脂蛋白分類：脂蛋白分類：乳糜微粒乳糜微粒CM （chylomicron，小于小于0.95 ）；極低）；極低密度脂蛋白密度脂蛋白VLDL （very low density lipoprotein，0.951.006 ）；低密度脂蛋白）；低密度脂蛋白LDL （ low density lipoprotein，1.0061.063 ）；高密度脂蛋白）；高密度脂蛋白HDL （high density lipoprotein ，1.0631.21 ） 中間密度脂蛋白中間密度脂蛋白 IDL （intermediate density lipoprote

4、in） 高脂蛋白血癥的分型高脂蛋白血癥的分型分型分型 脂蛋白脂蛋白 脂質(zhì)脂質(zhì) 發(fā)生率發(fā)生率 CM TC , TG 罕見罕見a LDL TC 常見常見b VLDL,LDL TC TG 常見常見 IDL TC TG 少見少見 VLDL TG 常見常見 CM,VLDL TC TG 不常見不常見各種脂蛋白的主要成分和功能各種脂蛋白的主要成分和功能1、乳糜微粒、乳糜微粒(CM)，主要為，主要為TG, 占占85%功能：轉運外源性功能：轉運外源性TG和和CH2、極低密度脂蛋白極低密度脂蛋白VLDL， 55%TG功能：轉運功能：轉運內(nèi)源性內(nèi)源性TG到周圍組織到周圍組織3、低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDL ，主成

5、分：膽固醇酯（主成分：膽固醇酯（37%）和）和ApoB功能：將功能：將內(nèi)源性內(nèi)源性CH轉運到周圍組織細胞轉運到周圍組織細胞4、高、高密度脂蛋白密度脂蛋白HDL主成分：較多的主成分：較多的ApoA, 少量少量ApoC，CH和和CE 功能：功能：外周組織的外周組織的CH轉運到肝分解代謝轉運到肝分解代謝，即逆向轉運，即逆向轉運。 高脂血癥高脂血癥：高脂蛋白血癥，血漿中：高脂蛋白血癥，血漿中LDL和和VLDL 增增多。多。原發(fā)性：家族性原發(fā)性：家族性繼發(fā)性：常見糖尿病、腎病綜合征、慢性肝病等繼發(fā)性：常見糖尿病、腎病綜合征、慢性肝病等u血漿中血漿中VLDL、IDL、LDL及及apo B濃度高出正常濃度高

6、出正常為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。為高脂蛋白血癥，易致動脈粥樣硬化。uHDL、apo A濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化濃度低于正常，也為動脈粥樣硬化危險因子。危險因子。一、主要降低TC和LDL的藥物（一）（一）他汀類他汀類（statins）羥甲基戊二酸單酰輔酶羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG- CoA） 還原酶抑制劑還原酶抑制劑HMG-CoA還原酶還原酶: 合成合成Ch中的限速酶，中的限速酶，催化催化HMG-CoA生成甲生成甲羥戊酸（羥戊酸（MVA）1976年從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，不良反應重而未用年從桔青霉素培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)美伐他汀，不良反應重而未用1979年從紅曲霉菌發(fā)現(xiàn)年從紅曲霉

7、菌發(fā)現(xiàn)monacolin K，1980年從土曲霉菌發(fā)現(xiàn)年從土曲霉菌發(fā)現(xiàn)movionolin，即為，即為洛伐他汀。洛伐他汀。辛伐他汀辛伐他汀，普伐他汀，阿伐他汀等，普伐他汀，阿伐他汀等體內(nèi)過程體內(nèi)過程 羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。洛伐他汀一般口服洛伐他汀一般口服2周后明顯顯效，周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。周最佳治療效果。（一）（一）他汀類他汀類（statins）他汀類具有二羥基庚酸結構或為內(nèi)酯或為開環(huán)羥基酸，是抑他汀類具有二羥基庚酸結構或為內(nèi)酯或為開環(huán)羥基酸，是抑制制HMG-CoA還原酶的必需基團，但是內(nèi)酯環(huán)必需轉換成還

8、原酶的必需基團，但是內(nèi)酯環(huán)必需轉換成開環(huán)羥基酸才呈現(xiàn)藥理活性開環(huán)羥基酸才呈現(xiàn)藥理活性 辛伐他汀辛伐他汀 （內(nèi)酯環(huán)形）（內(nèi)酯環(huán)形） 普伐他?。ㄩ_環(huán)羥基酸）普伐他?。ㄩ_環(huán)羥基酸）體內(nèi)過程體內(nèi)過程 羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。羥酸型吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟水解為羥酸型。洛伐他汀一般口服洛伐他汀一般口服2周后明顯顯效，周后明顯顯效，4-6周最佳治療效果。周最佳治療效果。第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥【藥理作用藥理作用】1 調(diào)血脂作用調(diào)血脂作用1）降）降LDL-C作用最強，作用最強，TC次之，次之，TG更弱，作用成劑更弱，作用成劑量依賴性，量依賴性， HDL略升高略升高 2）作用

9、機制）作用機制A:抑制抑制HMG-CoA還原酶，還原酶，Ch合成受阻，血漿合成受阻，血漿Ch降低降低 他汀類與他汀類與HMG-CoA化學結構相似，對化學結構相似，對HMG-CoA還原酶親和力高。還原酶親和力高。B:代償性增加肝細胞表面代償性增加肝細胞表面LDL R，使血漿，使血漿LDL降低，降低，VLDL代謝加快，肝合成和釋放代謝加快，肝合成和釋放VLDL降低降低C: VLDL降低間接導致降低間接導致HDL 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥2、 非調(diào)血脂作用，但有助于抗動脈粥樣硬化非調(diào)血脂作用，但有助于抗動脈粥樣硬化1）改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對擴血管物質(zhì)）改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對

10、擴血管物質(zhì)的反應性的反應性 2）抑制血管平滑肌細胞）抑制血管平滑肌細胞VSMCs增殖和遷移，促進增殖和遷移，促進VSMCs凋亡凋亡3） 降低血漿降低血漿C反應蛋白，炎性反應減輕反應蛋白，炎性反應減輕4）抑制單核細胞）抑制單核細胞-巨噬細胞的黏附和分泌功能巨噬細胞的黏附和分泌功能 5）抑制血小板聚集和提高纖溶活性等）抑制血小板聚集和提高纖溶活性等 。n6)抗氧化抗氧化 清除自由基，抑制清除自由基，抑制ox-LDL的生成的生成n7） 動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞形成動脈壁巨噬細胞及泡沫細胞形成，動脈斑塊，動脈斑塊穩(wěn)定和縮小穩(wěn)定和縮小基質(zhì)金屬蛋白酶（）：分解基質(zhì)，加速膠基質(zhì)金屬蛋白酶（）：分解基質(zhì)，加速

11、膠原降解，降低纖維帽的抗張強度，斑塊破裂。原降解，降低纖維帽的抗張強度，斑塊破裂。TNF損傷結構蛋白，增加纖維帽的脆性；刺激細損傷結構蛋白，增加纖維帽的脆性；刺激細胞表達胞表達MMP，使斑塊易于破裂。，使斑塊易于破裂。他汀下調(diào)他汀下調(diào)MMP表達，降低巨噬細胞活性，降低斑表達，降低巨噬細胞活性，降低斑塊塊T細胞活性，下調(diào)細胞活性，下調(diào)TNF含量，產(chǎn)生抗含量，產(chǎn)生抗AS作用。作用。3、腎臟保護、腎臟保護 第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥【臨床應用臨床應用】1、調(diào)節(jié)血脂：雜合子家族性和非家族性、調(diào)節(jié)血脂：雜合子家族性和非家族性a，b，和和型高脂血癥型高脂血癥2、腎病綜合征、腎病綜合征3、預防心腦血管急

12、性事件、預防心腦血管急性事件4、抑制血管形成術后再狹窄等。、抑制血管形成術后再狹窄等。 （五）不良反應（五）不良反應1 胃腸道反應胃腸道反應 肌痛，皮膚潮紅，頭痛等暫時性反肌痛，皮膚潮紅，頭痛等暫時性反應應2 偶見無癥狀性轉氨酶升高，肌酸磷酸激酶升高偶見無癥狀性轉氨酶升高，肌酸磷酸激酶升高,橫紋肌溶解癥（可能導致腎衰）橫紋肌溶解癥（可能導致腎衰） 定期檢測肝功能定期檢測肝功能第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥（二）（二）膽汁酸結合樹脂影響膽固醇吸收藥膽汁酸結合樹脂影響膽固醇吸收藥考來烯胺考來烯胺cholestyramine （消膽胺）（消膽胺）苯乙烯型強堿性陰離子高交換樹脂類苯乙烯型強堿性陰離子高

13、交換樹脂類 【藥理作用藥理作用】膽固醇和膽固醇和LDL-C和和apoB，HDL不變，不變，TG和和VLDL影響較小。影響較小。 【作用機制作用機制】1在腸道通過在腸道通過Cl-換取膽汁酸，與膽汁酸生成不被吸收的絡合物，換取膽汁酸，與膽汁酸生成不被吸收的絡合物，阻滯膽汁酸在腸道重吸收，也抑制外源性膽固醇的攝取。阻滯膽汁酸在腸道重吸收，也抑制外源性膽固醇的攝取。2 由于膽汁酸由于膽汁酸，肝內(nèi)，肝內(nèi)Ch經(jīng)經(jīng)7-羥化酶作用轉化為膽汁酸。羥化酶作用轉化為膽汁酸。3 肝細胞中肝細胞中Ch，致肝細胞表面，致肝細胞表面LDL受體增加或活性增強，使受體增加或活性增強，使LDL-C 經(jīng)受體進入肝細胞，血漿經(jīng)受體進

14、入肝細胞，血漿LDL 4 繼發(fā)性增加繼發(fā)性增加HMG-CoA還原酶活性，與他汀類合用協(xié)同還原酶活性，與他汀類合用協(xié)同第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥 【 臨床運用臨床運用】適用于適用于 a及及 b及家族性雜合子高脂血癥及家族性雜合子高脂血癥 ，對，對純合子家族性高純合子家族性高Ch血癥無效血癥無效 【不良反應不良反應】胃腸道反應：惡心腹脹，便秘，長期應用影響脂胃腸道反應：惡心腹脹，便秘，長期應用影響脂溶性維生素，葉酸及其他一些藥物吸收溶性維生素，葉酸及其他一些藥物吸收第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥（三）（三）?；o酶?；o酶A膽固醇?；D移酶膽固醇?；D移酶(ACAT)抑制藥抑制藥 甲亞油酰胺（

15、甲亞油酰胺（melinamide） 1、抑制、抑制ACAT，阻滯細胞內(nèi)，阻滯細胞內(nèi)Ch向膽固醇酯（向膽固醇酯（CE）的轉化，減少外源性的轉化，減少外源性Ch的吸收，肝的吸收，肝VLDL形成形成 2、阻滯外周組織、阻滯外周組織CE的蓄積和泡沫細胞的形成，有的蓄積和泡沫細胞的形成，有利于利于Ch的逆化轉運。的逆化轉運。3、 抑制抑制ACAT，發(fā)揮調(diào)血脂和抗動脈粥樣硬化的效，發(fā)揮調(diào)血脂和抗動脈粥樣硬化的效應應4、適用于、適用于型高脂蛋白血癥型高脂蛋白血癥5、 不良反應輕微，不良反應輕微， 可有食欲減退或腹瀉可有食欲減退或腹瀉二、主要降低二、主要降低TG及及VLDL的藥物的藥物 （一）（一） 貝特類貝

16、特類苯氧芳酸類：氯貝丁酯，苯氧芳酸類：氯貝丁酯，吉非貝齊，苯扎貝特和非諾吉非貝齊，苯扎貝特和非諾貝特貝特氯貝丁酯氯貝丁酯（安妥明（安妥明clofibrate）肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，）肝膽系統(tǒng)并發(fā)癥，且不降低冠心病的死亡率且不降低冠心病的死亡率 現(xiàn)已少用現(xiàn)已少用 【藥理作用藥理作用】1能降低血漿能降低血漿TG、VLDL-C、TC 、LDL-C；能升高；能升高HDL-C 。 苯扎貝特苯扎貝特 較強較強 2 抗凝血、抗血栓和抗炎作用抗凝血、抗血栓和抗炎作用第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥【作用機制作用機制】1 激活過氧化物酶體增殖激活受體激活過氧化物酶體增殖激活受體 （ ），調(diào)節(jié)），調(diào)節(jié)脂蛋白酯酶（脂蛋白酯

17、酶（LPL）活性、）活性、APO 等基因表達，增加等基因表達，增加LPL 和和APO生成；促進生成；促進肝臟攝取脂肪酸，抑制合成肝臟攝取脂肪酸，抑制合成 。2 活化后增加誘導型活化后增加誘導型iNOS 活性，促進活性，促進NO生成，從而抑制巨噬細胞表達生成，從而抑制巨噬細胞表達MMP-9。3 降低降低AS過程中的炎癥反應，抑制平過程中的炎癥反應，抑制平滑肌細胞增殖等滑肌細胞增殖等4 降低某些凝血因子的活性，減少纖溶酶激活物抑降低某些凝血因子的活性，減少纖溶酶激活物抑制物（制物（PAI-1）的產(chǎn)生）的產(chǎn)生第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥【臨床應用臨床應用】原發(fā)性高原發(fā)性高TG血癥，血癥， 型高脂血

18、癥和混合型高脂血癥型高脂血癥和混合型高脂血癥【不良反應不良反應】1消化道：惡心腹脹。消化道：惡心腹脹。 2乏力，頭痛，脫發(fā)等乏力，頭痛，脫發(fā)等3肝功能異常誘發(fā)膽石癥和惡性腫瘤傾向。肝功能異常誘發(fā)膽石癥和惡性腫瘤傾向。氯貝丁脂（氯貝丁脂（ 1962年）年）：可致心律失常、膽囊炎和膽石：可致心律失常、膽囊炎和膽石癥及增加胃腸道腫瘤的發(fā)病率癥及增加胃腸道腫瘤的發(fā)病率吉非貝齊（吉非貝齊（ 80年代合成，作用強，毒性低）年代合成，作用強，毒性低）：藥理作：藥理作用強于氯貝丁酯用強于氯貝丁酯, 長期使用減少冠心病死亡率和發(fā)生長期使用減少冠心病死亡率和發(fā)生率。率。（二）煙酸（二）煙酸 nicotinic a

19、cid【藥理作用藥理作用】1大劑量降低血中大劑量降低血中VLDL和甘油三酯水平和甘油三酯水平2長期用藥降低長期用藥降低LDL和膽固醇水平和膽固醇水平,升高血中升高血中HDL水平水平3 降低降低LP（a）【作用機制作用機制】1 降低細胞降低細胞cAMP，使脂肪酶活性，使脂肪酶活性，脂肪組織，脂肪組織TG不不易分解出易分解出FFA（游離脂肪酸（游離脂肪酸)，則肝臟合成，則肝臟合成TG的原的原料料，血，血TG，VLDL的合成和釋放的合成和釋放，也使，也使LDL來來源減少源減少2 TG導致導致HDL分解代謝減少分解代謝減少 HDL 利利Ch逆行轉逆行轉運運3 抑制抑制TXA2生成，生成，PGI2生成生

20、成 抑制血小板聚集和擴抑制血小板聚集和擴張血管張血管（三）臨床應用（三）臨床應用廣譜調(diào)血脂藥廣譜調(diào)血脂藥 對對b型及型及型最好型最好（四）不良反應：多，現(xiàn)少用（四）不良反應：多，現(xiàn)少用第一節(jié)第一節(jié) 調(diào)血脂藥調(diào)血脂藥（三）（三）降低降低LP（a）的藥物）的藥物防治動脈粥樣硬化的防治動脈粥樣硬化的熱點熱點 1 血漿血漿LP（a）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素）升高是動脈粥樣硬化的獨立危險因素1）apo（a）與纖溶酶原高度相似，競爭性抑制纖溶）與纖溶酶原高度相似，競爭性抑制纖溶酶原活化，促進血栓的形成酶原活化，促進血栓的形成2）增進單核細胞向內(nèi)皮的黏附，參與泡沫細胞的形）增進單核細胞向內(nèi)皮的黏附，

21、參與泡沫細胞的形成成 2 藥物：煙酸，藥物：煙酸， 阿昔莫司等阿昔莫司等 第二節(jié)第二節(jié) 抗氧化劑 ox-LDL（氧化型的低密度脂蛋白（氧化型的低密度脂蛋白 ）促進動脈粥樣促進動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展硬化的發(fā)生和發(fā)展 1 損傷血管內(nèi)皮，促進單核細胞向內(nèi)皮的黏附并向內(nèi)損傷血管內(nèi)皮，促進單核細胞向內(nèi)皮的黏附并向內(nèi)皮下轉移皮下轉移2 阻滯進入內(nèi)皮下的巨噬細胞返回血流阻滯進入內(nèi)皮下的巨噬細胞返回血流3 巨噬細胞攝取巨噬細胞攝取ox-LDL而成為泡沫細胞而成為泡沫細胞4 促進內(nèi)皮細胞釋放血小板衍化生長因子（促進內(nèi)皮細胞釋放血小板衍化生長因子（PDGF），），導致導致VSMCs增殖和遷移，攝取增殖和遷移，攝

22、取ox-LDL而成為泡沫細而成為泡沫細胞胞 5 泡沫細胞的脂質(zhì)積累形成脂質(zhì)條紋和斑塊泡沫細胞的脂質(zhì)積累形成脂質(zhì)條紋和斑塊 6 受損內(nèi)皮細胞還可導致血小板聚集和血栓形成受損內(nèi)皮細胞還可導致血小板聚集和血栓形成普羅布考普羅布考（丙丁酚，（丙丁酚，probucol）【體內(nèi)過程體內(nèi)過程】吸收低于吸收低于10% 且不規(guī)則且不規(guī)則 ，蓄積于脂肪組織和腎上腺，蓄積于脂肪組織和腎上腺 達峰時間：達峰時間： 24h， 3-4個月達個月達Css【作用機制作用機制】 1、抗氧化作用：本身被氧化成普羅布考自由基，抑、抗氧化作用：本身被氧化成普羅布考自由基，抑制制ox-LDL的生成及一系列病變過程。的生成及一系列病變過

23、程。2、抑制、抑制HMG-CoA還原酶，還原酶，Ch合成合成， LDL-C下降。下降。3、提高膽固醇酯轉移蛋白和、提高膽固醇酯轉移蛋白和apoE的血漿濃度，使的血漿濃度，使HDL顆粒中顆粒中Ch減少，提高減少，提高HDL數(shù)量和活性。數(shù)量和活性?！舅幚碜饔盟幚碜饔?】 1 抗氧化作用抗氧化作用 ：抑制：抑制ox-LDL的生成及其引起的一系的生成及其引起的一系列病變過程列病變過程 2 調(diào)血脂作用：使血漿調(diào)血脂作用：使血漿TC和和LDL-C下降，下降，3 冠心病發(fā)病率降低，冠心病發(fā)病率降低， 已形成的動脈粥樣硬化停止已形成的動脈粥樣硬化停止發(fā)展或消退發(fā)展或消退臨床應用：各型高膽固醇血癥；長期用藥阻滯

24、臨床應用：各型高膽固醇血癥；長期用藥阻滯AS的的 發(fā)展。發(fā)展。不良反應：以胃腸道反應為主。但可出現(xiàn)不良反應：以胃腸道反應為主。但可出現(xiàn)Q-T延長。延長。第三節(jié)第三節(jié) 多烯脂肪酸（多烯脂肪酸（polenoic fatty acids）一、一、n-6型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸 亞油酸，亞油酸， -亞油酸：主要來源于植物油，降脂作用弱亞油酸：主要來源于植物油，降脂作用弱 二、二、n-3型多烯脂肪酸型多烯脂肪酸二十碳五烯酸（二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA ）和二十）和二十二碳六烯酸（二碳六烯酸（docosahexaenoic acid，DHA）主）主要來自海洋生物。要來

25、自海洋生物。藥理作用與機制藥理作用與機制 1調(diào)血脂調(diào)血脂 ：降低：降低TG及及VLDL-TG的作用較強，升高的作用較強，升高HDL-C和和HDL2，apoA/ apoA比值比值。 可能抑制肝合成可能抑制肝合成TG和和apo B，LPL活性活性，促進，促進VLDL分解分解 2 非調(diào)血脂非調(diào)血脂 ：1) 取代取代AA形成形成TXA3，減弱，減弱TXA2促血小板聚集和收促血小板聚集和收縮血管縮血管 2) 血管壁形成血管壁形成PGI3-擴張血管和抗血小板聚集，擴張血管和抗血小板聚集，3)抑制抑制血小板衍化生長因子血小板衍化生長因子 PDGF釋放，從而抑制釋放，從而抑制VSMCs 增殖和遷移。增殖和遷移

26、。4）增加紅細胞可塑性，改善微循環(huán)）增加紅細胞可塑性，改善微循環(huán) 5）二十碳五烯酸轉化為）二十碳五烯酸轉化為LTB5 ，減弱，減弱LTB4的促白細的促白細胞向血管內(nèi)皮的黏附和趨化，血胞向血管內(nèi)皮的黏附和趨化，血IL-1 和和TNF，粘，粘附分子活性附分子活性。 【臨床應用臨床應用】用于高用于高TG性高血脂癥性高血脂癥【不良反應不良反應】一般無，但長期用藥出血時間延長，一般無，但長期用藥出血時間延長，免疫反應下降免疫反應下降第四節(jié)第四節(jié) 粘多糖和多糖類粘多糖和多糖類粘多糖：氨基己糖或其衍生物與糖醛酸構成的二糖單位粘多糖：氨基己糖或其衍生物與糖醛酸構成的二糖單位多次重復組成的長鏈。多次重復組成的長

27、鏈。 保護動脈內(nèi)皮藥保護動脈內(nèi)皮藥 肝素肝素 1降低降低TC 、LDL、 TG 、VLDL ，升高，升高HDL 2 對動脈內(nèi)皮有高度親和性對動脈內(nèi)皮有高度親和性，保護動脈內(nèi)皮保護動脈內(nèi)皮 3抗炎：抑制白細胞向血管內(nèi)皮黏附及其向內(nèi)皮下轉移抗炎：抑制白細胞向血管內(nèi)皮黏附及其向內(nèi)皮下轉移 4 阻滯阻滯VSMCs的增殖遷移的增殖遷移 5 加強酸性成纖維細胞生長因子（加強酸性成纖維細胞生長因子（aFGF）的促微血管形）的促微血管形成成6 抗血栓形成等作用抗血栓形成等作用7 抗凝血作用過強，口服無效，不便應用抗凝血作用過強，口服無效，不便應用 第四節(jié)第四節(jié) 粘多糖和多糖類粘多糖和多糖類【低分子量肝素低分子

28、量肝素】1、4-6kD ， 生物利用度較高生物利用度較高2、抗凝血因子、抗凝血因子a活力大于抗凝血因子活力大于抗凝血因子a，從而抗凝，從而抗凝血作用較弱，血作用較弱， 抗血栓形成作用較強。抗血栓形成作用較強。3、依諾肝素、依諾肝素 替地肝素替地肝素 4、 主要用于不穩(wěn)定性心絞痛主要用于不穩(wěn)定性心絞痛 【天然類肝素天然類肝素】1、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素及、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素及冠心舒（腦心舒）冠心舒（腦心舒） 2、抗凝血因子、抗凝血因子 a作用較弱，抗凝血因子作用較弱，抗凝血因子a作作用較強用較強3、半衰期長，口服有效。、半衰期長，口服有效。4、用于缺血性心腦血管疾

29、病。、用于缺血性心腦血管疾病。復習題復習題植物藥抗植物藥抗AS：人參，丹參，絞股蘭，蒲黃，何人參，丹參，絞股蘭，蒲黃，何首烏，山楂，大蒜，川芎和紅花等。首烏，山楂，大蒜，川芎和紅花等。Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.動脈粥樣硬化的進程動脈粥樣硬化的進程單核細胞單核細胞LDL-C黏附分子黏附分子巨噬細胞巨噬細胞泡沫細胞泡沫細胞氧化的氧化的LDL-C斑塊破裂斑塊破裂平滑肌細胞平滑肌細胞CRP斑塊不穩(wěn)定斑塊不穩(wěn)定和血栓形成和血栓形成氧化氧化炎癥炎癥內(nèi)皮功能受損內(nèi)皮功能受損CR

30、P: C反應蛋白LDL-C: 低密度脂蛋白內(nèi)皮功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素內(nèi)皮功能損傷是動脈粥樣硬化的始動因素單核細胞 巨噬細胞內(nèi)皮細胞自由基粘附分子細胞因子平滑肌細胞內(nèi)皮細胞激活內(nèi)皮細胞激活 通透性 粘附性 血管舒張 AS易發(fā)部位和癥狀易發(fā)部位和癥狀 1主要易發(fā)部位：大型和中型動脈，主要易發(fā)部位：大型和中型動脈，eg.主動脈，冠狀動脈，腦動脈多見。主動脈，冠狀動脈，腦動脈多見。 其次是肢體動脈，腎動脈，腸系膜其次是肢體動脈，腎動脈，腸系膜動脈。動脈。 2癥狀：主要由管腔狹窄，閉塞，或癥狀：主要由管腔狹窄，閉塞，或管壁出血而引起。管壁出血而引起。動脈粥樣硬化最終導致心腦血管疾病動脈粥樣硬化

31、最終導致心腦血管疾病動脈粥樣硬化誘發(fā)的疾病動脈粥樣硬化誘發(fā)的疾病 例如：例如：l 冠狀動脈粥樣硬化冠狀動脈粥樣硬化心絞痛，心肌梗塞心絞痛，心肌梗塞l 腦動脈粥樣硬化腦動脈粥樣硬化眩暈，頭痛，昏厥等眩暈，頭痛，昏厥等 癥狀，癥狀，如形成血栓或血管破裂則意識喪失，癱瘓，失語如形成血栓或血管破裂則意識喪失，癱瘓，失語癥。癥。l 腎動脈粥樣硬化腎動脈粥樣硬化頑固性高血壓。頑固性高血壓。l 下肢動脈硬化下肢動脈硬化間隙性跛行，如管腔閉塞了間隙性跛行，如管腔閉塞了產(chǎn)生壞疽。產(chǎn)生壞疽。復習題復習題n試述他汀類的藥理作用和作用機制試述他汀類的藥理作用和作用機制及應用。及應用。n試述貝特類的藥理作用和作用機制試述貝特類的藥理作用和作用機制及應用。及應用。n簡述調(diào)血脂藥的分類及代表藥。簡述調(diào)血脂藥的分類及代表藥。 脂蛋白呈球狀，表面覆蓋極性分子或親水基團，如載脂蛋白、脂蛋白呈球狀，表面覆蓋極性分子或親水基團，如載脂蛋白、磷脂和游離磷脂和游離TC的親水性基團。脂蛋白核心部分：疏水基團和疏的親水性基團。脂蛋白核心部分：疏水基團和疏水分子。水分子。HDL及及LDL的疏水核心主要含膽固醇酯（），的疏水核心主要含膽固醇酯（），而而CM及及VLDL的內(nèi)核含大量的內(nèi)核含大量TG及少量（）。及少量（