ITP的規(guī)范化診治

1、2021/3/231病歷摘要病歷摘要 姓 名 蔡 性 別:男 年 齡: 84歲 籍 貫:天義 就診時間:2014年11月21日 主 訴:體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少6月。 現(xiàn)病史:患者于6月前體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少,為30109/L, 當時考慮“藥物相關血小板減少癥”,予患者停用“西洛他唑”,1月后復查血常規(guī)血小板50109/L, 后未再復查,10天前患者出現(xiàn)偶有鼻衄,偶有“咳痰帶血”,1天前偶然發(fā)現(xiàn)左手瘀斑,遂就診于我院門診查血常規(guī)血小板8109/L。近期患者無發(fā)熱,無牙齦出血,無血尿血便,無頭暈頭痛,無腹痛腹脹。 -病歷分享病歷分享2021/3/232既往史:2型糖尿病史20余年,平素應用諾和靈50R治

2、療,高血壓病史10余年,收縮壓最高達180mmHg,平素口服替米沙坦、硝苯地平緩釋片治療,8年前發(fā)現(xiàn)雙下肢動脈斑塊,口服西洛他唑治療,半年前因“血小板減少”停藥,否認肝炎、結核病史,否認遺傳性出血病史,否認毒物接觸史, 否認藥物過敏史,否認風濕病等病史。-病歷分享病歷分享 查 體 T 36.2 P 94/min R 20/min Bp 210/100mmHg 神清語明,左手手背可見大片陳舊性瘀斑,淺表淋巴結未及腫大,心肺查體未及明顯異常,腹部無壓痛,肝脾未及,未及包塊,雙下肢不腫,神經系統(tǒng)未及異常。 輔助檢查 血常規(guī):WBC 7.8109/l,Hb 132g/l,Plt 8109/l (2次次

3、) 血涂片分類血涂片分類:血小板血小板單個可見單個可見,量少量少。-病歷分享病歷分享2021/3/2341.患者尚需完善哪些檢查?2.初步臨床診斷?3.是否需要住院治療?問題一問題一-病歷分享病歷分享1 常規(guī)常規(guī):尿常規(guī)潛血及蛋白陽性尿常規(guī)潛血及蛋白陽性,糞便隱血陰性糞便隱血陰性,肝腎功能、離子、肝腎功能、離子、蛋白、蛋白、LDH正常正常,血糖血糖2.45mmol/l2腫瘤標記物腫瘤標記物:血血CEA、CA199、f-PSA/p-PSA大致正常大致正常3風濕系列檢查風濕系列檢查:抗核抗體譜抗核抗體譜（-）; 免疫免疫8項（項（-）; 抗心磷脂抗體抗心磷脂抗體(-)4病毒檢測病毒檢測:抗體四項抗

4、體四項（-）5腹部腹部B超超:肝脾無腫大肝脾無腫大,脾內多發(fā)實性結節(jié)脾內多發(fā)實性結節(jié),大者大者1.51.8cm,上上腹部腹部CT平掃未見明顯異常。平掃未見明顯異常。6血涂片分類血涂片分類:白細胞、紅細胞形態(tài)大致正常白細胞、紅細胞形態(tài)大致正常,血小板血小板單個可見單個可見,量量少少。7骨髓細胞形態(tài)學骨髓細胞形態(tài)學 增生增生III級級,巨核細胞巨核細胞135個個,顆粒型顆粒型131個個,裸核裸核型型4個個。結論。結論:巨核細胞成熟障礙巨核細胞成熟障礙輔助檢查輔助檢查您認為尚需完善哪些檢查您認為尚需完善哪些檢查?-病歷分享病歷分享2021/3/236 1 初步診斷初步診斷 原發(fā)性免疫性血小板減少癥（

5、原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP） 2 請給出請給出ITP的分期的分期 新診斷新診斷ITP 持續(xù)性持續(xù)性ITP 慢性慢性ITP 重癥重癥ITP請您確定診斷及治療策略請您確定診斷及治療策略問題二問題二-病歷分享病歷分享2021/3/237ITPITP的診斷（的診斷（2012012 2年年專家共識專家共識）n1 1至少至少2 2次化驗血小板計數(shù)減少次化驗血小板計數(shù)減少, ,血細胞血細胞形態(tài)無異常形態(tài)無異常n2 2脾臟一般不增大脾臟一般不增大n3 3骨髓檢查骨髓檢查: :巨核細胞數(shù)增多或正常、巨核細胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙有成熟障礙n4 4需需排除其它排除其它繼發(fā)性血小板減少癥繼發(fā)性血小板減少癥2

6、021/3/238繼發(fā)性血小板減少癥n假性血小板減少假性血小板減少 骨髓增生異常（骨髓增生異常（AAAA和和MDSMDS） n藥物誘導的血小板減少藥物誘導的血小板減少 淋巴系統(tǒng)增殖性疾病淋巴系統(tǒng)增殖性疾病n自身免疫性疾病自身免疫性疾病 惡性血液病惡性血液病n慢性肝病脾功能亢進慢性肝病脾功能亢進 妊娠血小板減少妊娠血小板減少 n血小板消耗性減少血小板消耗性減少 感染等所致的繼發(fā)性血小板減少感染等所致的繼發(fā)性血小板減少n甲狀腺疾病甲狀腺疾病 先天性血小板減少先天性血小板減少鑒別診斷鑒別診斷2021/3/239ITP的分期（新標準）n1 1 新診斷的新診斷的ITPITPn 指診斷后指診斷后3 3個月

7、以內的血小板減少的所有個月以內的血小板減少的所有ITPITP患者患者n2 2 慢性慢性ITPITPn 指血小板減少持續(xù)超過指血小板減少持續(xù)超過1212個月的所有個月的所有ITPITP患者患者n3 3 難治性難治性ITPITP（同時滿足以下（同時滿足以下3 3個條件）個條件）n 脾切除后無效或者復發(fā)脾切除后無效或者復發(fā); ;n 需要（如腎上腺皮質激素）治療以降低出血的危險需要（如腎上腺皮質激素）治療以降低出血的危險n 除外了其他引起血小板減少癥的原因除外了其他引起血小板減少癥的原因, ,確診為原發(fā)性確診為原發(fā)性ITPITPn4 4 重癥重癥ITPITPn 血小板計數(shù)低于血小板計數(shù)低于101010

8、9/L,109/L,且有活動性出血或常規(guī)治療后且有活動性出血或常規(guī)治療后新發(fā)出血新發(fā)出血n5 5 持續(xù)性持續(xù)性ITPITPn 診斷后診斷后3 3-12-12個月的血小板個月的血小板持續(xù)持續(xù)減少減少ITP診斷診斷2021/3/2310 告知病情告知病情 輸注血小板懸液輸注血小板懸液,監(jiān)測血小板計數(shù)監(jiān)測血小板計數(shù) 及出血表現(xiàn)及出血表現(xiàn) 甲強龍甲強龍 1000mg ivgtt st3天天 40mg qd ivgtt IVIg 0.4g/kg.d5d或或1g/kg.d1-3d急重癥急重癥ITP治療原則治療原則2021/3/2311請您給出維持治療方案請您給出維持治療方案1 強的松強的松 50mg QD

9、 血小板計數(shù)穩(wěn)定后血小板計數(shù)穩(wěn)定后2 強的松強的松 每每1-2周減周減5mg,至至5-10mg/d 維持維持3-6（至（至10-15）問題三問題三-病歷分享病歷分享2021/3/23121. 完全反應完全反應(CR) 2. 有效有效(R) 3. 無效無效(NR) 請您做出請您做出ITP治療后療效評估治療后療效評估療效判斷標準2021/3/23131完全反應完全反應(CR)(CR) 治療后血小板數(shù)治療后血小板數(shù)100100109/L109/L且沒有出血。且沒有出血。2 2有效有效(R)(R) 治療后血小板數(shù)治療后血小板數(shù)3030109/L109/L并且至少比基礎血小板數(shù)增加兩并且至少比基礎血小板

10、數(shù)增加兩 倍倍, ,且沒有出血且沒有出血3 3無效無效(NR)(NR) 治療后血小板數(shù)治療后血小板數(shù) 30 30109/L109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎值的兩倍或者血小板數(shù)增加不到基礎值的兩倍或者有出血?；蛘哂谐鲅?。 在定義在定義CRCR或或R R時時, ,應至少檢測兩次應至少檢測兩次, ,其間至少間隔其間至少間隔7 7天天ITP療效判斷療效判斷“ITP診斷治療專家共識會診斷治療專家共識會”（中華醫(yī)學會血液學專業(yè)委員（中華醫(yī)學會血液學專業(yè)委員會止血與血栓學會止血與血栓學 2012）2021/3/2314 重命名重命名“ITP” “（Primary Immune ThrombocytoPen

11、ia” (原發(fā)原發(fā)免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥)“immune(免疫性免疫性)”強調由免疫介導而發(fā)病強調由免疫介導而發(fā)病 避免使用避免使用“idiopathic(特發(fā)性特發(fā)性)”“purpura(紫癜紫癜)” -（許多患者僅有血小板減少（許多患者僅有血小板減少,并無出血體征）并無出血體征）ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpuraITP -命名更新命名更新Rodeghiero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-1862021/3/

12、2315自身抗體致敏的自身抗體致敏的血小板血小板被單核巨噬細胞系統(tǒng)被單核巨噬細胞系統(tǒng)過過度度破壞破壞新觀點新觀點體液免疫體液免疫: :自身抗體介導的巨核細胞數(shù)量和質量異常自身抗體介導的巨核細胞數(shù)量和質量異常, ,血小板生成不足血小板生成不足細胞免疫細胞免疫: :細胞毒細胞毒T T細胞直接溶解血小板細胞直接溶解血小板, ,致致過過度度破壞破壞ITPITP發(fā)病機制發(fā)病機制Nat Med.2003;9(9):1123-1124.2021/3/2316治療目的治療目的 防止嚴重出血防止嚴重出血, ,降低病死率降低病死率, ,而不是使患者而不是使患者的血小板計數(shù)達到正常的血小板計數(shù)達到正常預預 后后 大

13、部分ITP患者的預后良好,極少病人需要住院治療,ITP患者的死亡率與正常人群間無顯著差異 第二部分 ITP規(guī)范化治療Br J Haematol. 2003;122(6):966-974. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186ITP治療治療2021/3/2317 成人成人ITPITP患者血小板患者血小板303010109 9/L/L, ,無出無出 血表現(xiàn)血表現(xiàn), ,且不從事增加出血危險的工作或活且不從事增加出血危險的工作或活 動動, ,不予治療不予治療, ,只觀察和隨訪只觀察和隨訪 若患者有出血癥狀若患者有出血癥狀, ,無論此時血小板減少程度如無論此時

14、血小板減少程度如 何何, ,都應該積極治療都應該積極治療Who should be treated? Eur J Haematol.2006;76(5):427-431.2021/3/2318 年齡和患病時間年齡和患病時間, ,年齡增加和患病時間延長年齡增加和患病時間延長 血小板功能缺陷血小板功能缺陷; ; 凝血因子缺陷凝血因子缺陷 未被控制的高血壓未被控制的高血壓 外科手術或外傷外科手術或外傷 感染感染 服用阿司匹林、非甾體類及華法林等服用阿司匹林、非甾體類及華法林等治療方案及原則治療方案及原則 J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168Am J He

15、matol. 2004; 76(3):205-213Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596. .-增加出血風險因素增加出血風險因素2021/3/2319 1 1 劑量劑量 0.5 to 2 mg/kg/d, , 2-4 周周 穩(wěn)定后劑量逐漸減少到穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5mg10mg/d維持維持3月月6月月 2 2 反應率反應率 70%-80% of patients respond initially3 3 起效時間起效時間 Several days to several weeks 潑尼松治療無效標準潑尼松治療無效標準 潑尼松治療潑尼松治療4 4周周, ,無反應

16、無反應, ,應迅速減量至停用應迅速減量至停用 一線治療（一線治療（1 1）（First-line treatment） ITP治療治療潑尼松（龍）潑尼松（龍） （Prednis(ol)one）J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-1682021/3/23201 劑量和療程劑量和療程（ treatment strategy ） 40 mg daily for 4 d every 2wk for 1-4 cycles2 反應率反應率（ response rate） Up to 90% of patients respond initially3 起效時間起效時

17、間（time to response ） Several days to several weeks地塞米松地塞米松（Dexamethasone）ITP治療治療一線治療（一線治療（2 2）（First-line treatment） Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186Blood. 2009;113(11):2386-2393.2021/3/2321注意注意感染骨質疏松感染骨質疏松股骨頭壞死（二膦酸鹽預防治療）股骨頭壞死（二膦酸鹽預防治療）高血壓高血壓糖尿病糖尿病急性胃粘膜病變急性胃粘膜病變HBV DNAHBV DNA復制水平較高禁用糖皮質激素復制水

18、平較高禁用糖皮質激素糖皮質激素長期應用副反應糖皮質激素長期應用副反應Semin Hematol. 2007;44(4 suppl 5):S24-S34.2021/3/2322一線治療（一線治療（3 3）（First-line treatment）靜脈丙種球蛋白（靜脈丙種球蛋白（IVIg IVIg ）ITP治療治療適應癥適應癥 ITP ITP的緊急治療的緊急治療 不能耐受腎上腺糖皮質激素或者擬行脾切除前準備不能耐受腎上腺糖皮質激素或者擬行脾切除前準備合并妊娠或分娩前合并妊娠或分娩前部分慢作用藥物（如達那唑或硫唑嘌呤）發(fā)揮療效之前部分慢作用藥物（如達那唑或硫唑嘌呤）發(fā)揮療效之前用法用法1 1 劑量

19、和療程劑量和療程 0.4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg/d for 1-3 d2 2 反應率反應率 80%3 3 起效時間起效時間 many respond in 24 h, typically 2-4 dmany respond in 24 h, typically 2-4 d1 1 概念概念: : 重度重度ITPITP血小板血小板10 x1010 x109 9L+L+臨床臟器活動性出血臨床臟器活動性出血: : 胃腸道胃腸道, ,泌尿生殖道泌尿生殖道, ,中樞神經系統(tǒng)中樞神經系統(tǒng)(CNS)(CNS)等等2 2 治療治療 一般治療一般治療 停抑制血小板的藥物停抑制血小板的藥

20、物 控制高血壓控制高血壓 局部加壓止血局部加壓止血 控制月經過多控制月經過多 纖溶抑制劑（如纖溶抑制劑（如6-6-氨基已酸）等氨基已酸）等 止血治療止血治療 IVIg1.0 g/( kgd)23天天和和/ /或甲強龍或甲強龍(1.0 g/d3天天) ) 血小板懸液血小板懸液+ +IVIg + +強的松強的松 rhFa 諾其諾其 7400元元x3ITP急癥處理急癥處理（Emergency treatments）ITP治療治療Provan D, et al. blood,2010 115: 168-1862021/3/2324血小板數(shù)的參考安全值血小板數(shù)的參考安全值口腔科檢查口腔科檢查 2 20

21、0109/L109/L拔牙或補牙拔牙或補牙 30 30109/L109/L小手術小手術 50 50109/L109/L大手術大手術 80 80109/L109/L自然分娩自然分娩 50 50109/L109/L剖腹產剖腹產 80 80109/109/L LITP治療治療2021/3/2325激素治療無效激素治療無效需較高劑量潑尼松需較高劑量潑尼松, ,維持量大于維持量大于30 mg/d30 mg/d 才能維持安全血小板計數(shù)才能維持安全血小板計數(shù) 脾切除脾切除的禁忌癥的禁忌癥: : 年齡小于年齡小于1616歲歲 妊娠早期妊娠早期 因其它疾病不能手術因其它疾病不能手術療療 效效 有效率有效率707

22、09090 長期完全緩解長期完全緩解45456060脾切除適應癥脾切除適應癥ITPITP的二線治療的二線治療-脾切除ITP治療治療Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638. 硫唑嘌呤硫唑嘌呤（ Azathioprine） 常用劑量為常用劑量為100mg100mg150 mg/d150 mg/d, ,分分2 23 3次口服次口服, ,根據(jù)患者白細胞根據(jù)患者白細胞計數(shù)調整劑量。計數(shù)調整劑量。 環(huán)孢素環(huán)孢素A A（ Cyclosporin A ） 常用劑量為常用劑量為5mg/(kg5mg/(kgd), d), 分二次口服分二次口服, ,根據(jù)血藥濃度調整劑量根據(jù)血

23、藥濃度調整劑量 達那唑達那唑（ Danazol） 常用劑量為常用劑量為400mg400mg800mg/d800mg/d, ,分分2 23 3次口服次口服, ,起效慢起效慢, ,需持續(xù)使需持續(xù)使用用3 3月月6 6月。與腎上腺糖皮質激素聯(lián)合月。與腎上腺糖皮質激素聯(lián)合, ,可減少腎上腺糖皮質激可減少腎上腺糖皮質激素用量素用量, , 對月經過多者尤為適用對月經過多者尤為適用-藥物治療藥物治療ITPITP的二線治療（的二線治療（1 1）ITP治療治療 Blood. 2001;97(9):2549-2554.2021/3/2327 抗CD20單克隆抗體（Rituximab） 劑劑 量量:375 mg/m

24、2,:375 mg/m2,靜脈滴注靜脈滴注, ,每周每周1 1次次, ,共共4 4次次 起起 效效 4 48 8周內周內 或或100mg100mg靜脈滴注靜脈滴注, ,每周一次每周一次, ,共四次共四次 TPO 受體激動劑 血小板生成素擬肽血小板生成素擬肽 romiplostim（Nplate,AMG531） 重組TPO 劑量劑量1.0mg/(kg1.0mg/(kgd)d)1414天天 國內難治性國內難治性ITPITP患者患者 副作用輕微副作用輕微, ,患者可耐受患者可耐受ITPITP的二線治療（的二線治療（2 2） -藥物治療藥物治療ITP治療治療2021/3/2328長春新堿長春新堿（VC

25、R） 劑量劑量: 1.4 mg/m2（Max Max 2 mg）, ,每周每周1 1次次, ,共共36次次長春花堿酰胺（長春花堿酰胺（VDSVDS） 劑量劑量: 4mg4mg每周一次每周一次, ,緩慢靜滴緩慢靜滴, ,共共3 36 6次次 副作用副作用 周圍神經炎、脫發(fā)和白細胞減少等周圍神經炎、脫發(fā)和白細胞減少等ITPITP的二線治療（的二線治療（3 3）ITP治療治療J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168. 治療治療ITPITP的各種藥物的特點的各種藥物的特點 治療治療ITPITP各種藥物的特點各種藥物的特點 標準劑量美羅華治療難治性標準劑量美羅華治療難治性ITPITP低劑量美羅華低劑量美羅華(100 mg iv 1/周周4周周)治療治療 ITP Zaja et al. Haematologica. 2008;93:930-3.結論結論: : 低劑量低劑量rituximab 治療治療ITPITP 標準劑量標準劑量rituximab的療效相似的療效相似, ,起效稍慢起效稍慢ITP治療治療2021/3/2333ITPITP的治療選擇總結的治療選擇總結Eur J Haematol.2006;76(5):427-431.ITP治療治療2021/3/2334 難治性難治性I