乙酰水楊酸的制備及思考題

1、實驗 7-2 阿斯匹林的制備一、實驗?zāi)康模?1了解阿司匹林制備的反應(yīng)原理和實驗方法。 2通過阿司匹林制備實驗，初步熟悉有機化合物的分離、提純等方法。 3鞏固稱量、溶解、加熱、結(jié)晶、洗滌、重結(jié)晶等基本操作。二、實驗原理 水楊酸分子中含羥基( OH)、羧基( COOH )，具有雙官能團。本實驗采用以強酸 為硫酸 1 為催化劑，以乙酐為乙?；噭?，與水楊酸的酚羥基發(fā)生?；饔眯纬甚?。反應(yīng)如 下：M=138.12 M=102.09 M=180.15引入酰基的試劑叫?；噭?，常用的乙?；噭┯幸阴Ｂ?、乙酐、冰乙酸。本實驗選 用經(jīng)濟合理而反應(yīng)較快的乙酐作?；瘎８狈磻?yīng)有：COOHCOOHCOOHCOOHO

2、HOHCOCOOH水楊酰水楊酸 COCH3COOH+除上面兩副產(chǎn)品外，可能還有沒有反應(yīng)的水楊酸等雜質(zhì)。制備的粗產(chǎn)品不純，本實驗用 FeCl3 檢查產(chǎn)品的純度， 此外還可采用測定熔點的方法檢測純度。 雜質(zhì)中有未 反應(yīng)完酚羥基，遇 FeCl3 呈紫藍色。如果在產(chǎn)品中加入一定量的FeCl3，無顏色變化，則認(rèn)為純度基本達到要求。利用阿斯匹林的鈉鹽溶于水來分離少量不溶性聚合物。三、實驗試劑水楊酸 2.00g(0.015mol) ，乙酸酐 5mL(0.053mol) ，飽和 NaHCO3(aq) ，4mol/L 鹽酸，濃流 酸，冰塊， 95%乙醇，蒸餾水， 1%FeCl3 。四、實驗儀器150mL錐形瓶，

3、 5mL吸量管(干燥，附洗耳球)， 100mL、250mL、500mL燒杯各一只，加熱 器，橡膠塞，溫度計，玻棒，布氏漏斗，表面皿，藥匙， 50mL 量筒，烘箱。五、實驗步驟及注意事項實驗步驟實驗注意事項、實驗改進一乙酰水楊酸制備（1）稱取水楊酸 1.98g 于錐形瓶（ 150mL）；在 通風(fēng)條件下用吸量管取乙酸酐5mL，加入錐形瓶，滴入 5 滴濃流酸，搖動使固體全部溶解，蓋上帶 玻璃管的膠塞，在事先預(yù)熱的水浴中加熱約 10-15min 2水浴裝置： 500mL燒杯中加 100mL水、沸石，用 溫度計控制 85 -90。（2）取出錐形瓶，將液體轉(zhuǎn)移至 250mL燒杯并 冷卻至室溫（可能會沒有晶

4、析出）。加入 50mL水，同時劇烈攪拌； 冰水中冷卻 10min ， 晶體完全析出。（3）抽濾。冷水洗滌幾次，盡量抽干，固體轉(zhuǎn) 移至表面皿，風(fēng)干。（ 1）若用 3mL 可減少副反應(yīng)發(fā)生，易于 晶體析出， 提高產(chǎn)率。 n（水楊酸 ） :n（乙酸 酐 ）=1: 23較為合適。濃硫酸作用在于破壞水楊酸分子內(nèi) 氫鍵，降低反應(yīng)溫度（ 150-160 ）到 85 90發(fā)生，避免高溫副反應(yīng)發(fā)生， 提高產(chǎn)品純度、產(chǎn)率。濃硫酸用量要控制（ V<0.2mL）。 附乙酰水楊酸分解溫度： 126-135 水楊酸與乙酐混合后沒有及時加硫酸并 加熱，會發(fā)生較多副反應(yīng)。（2）該步攪拌要激烈，否則會析出塊狀 物體，影響

5、后續(xù)實驗。（3）準(zhǔn)備干燥、干凈的抽濾瓶，用母液 洗燒杯二至三次， 盡量將固體都轉(zhuǎn)移至漏 斗。二乙酰水楊酸提純（ 1）粗產(chǎn)品置于 100mL燒杯中緩慢加入飽和 NaHCO3溶液，產(chǎn)生大量氣體，固體大部分溶解。 共加入約 5mL 飽和 NaHCO3（aq） 攪拌至無氣體產(chǎn) 生。（2）用干凈的抽濾瓶抽濾，用 5-10mL 水洗（可 先轉(zhuǎn)移溶液，后洗）。將濾液和洗滌液合并并轉(zhuǎn) 移至 100mL燒杯中，緩緩加入 15mL 4mol/L 的鹽 酸。邊加邊攪拌，有大量氣泡產(chǎn)生。（3）用冰水冷卻 10min 后抽濾， 2-3mL 冷水洗滌 幾次，抽干。干燥。稱量。（4）產(chǎn)品純度檢驗：取幾粒結(jié)晶，加5mL 水，

6、滴加 1%FeCl3 溶液。檢驗純度。（ 1）飽和 NaHCO3溶液溶解乙酰水楊酸， 不溶解水楊酸聚合物， 以此提純乙酰水楊 酸。（2）加入鹽酸要滴加，加入過快會導(dǎo)致 析出過大的晶粒影響干燥。（3）干燥步驟未取得較好方法，烘箱中 801h 以上會燒焦，本次用 55min 。 產(chǎn)品秤量： 1.57g ，理論： 2.58g 。產(chǎn)率 60.85%（4）為增加水楊酸和乙酰水楊酸在水中 溶解度，可加入乙醇少許。名稱分子量m.p. 或 b.p.水醇醚水楊酸138158(s)微易易醋酐102.09139.35(l)易OH溶乙酰水楊酸180.172 135(s)溶、熱溶微注釋：1、參考數(shù)據(jù)：O2、注意事項1）

7、、實驗在通風(fēng)櫥中進行，因為乙酸酐具有強烈刺激性，并注O意H不要粘在皮膚上。2）、儀器要全部干燥，藥品也要實現(xiàn)經(jīng)干燥處理。OH3）、醋酐要使用新蒸餾的，收集139140 的餾分。長時間放置的乙酸酐遇空氣中的水，容易分解成乙酸。4）、要按照書上的順序加樣。否則，如果先加水楊酸和濃硫酸，水楊酸就會被氧化。5）、水楊酸和乙酸酐最好的比例為1： 2或 1： 3O6）、本實驗中要注意控制好溫度 （85 90）, 否則溫度過高將增加副產(chǎn)物的生成， 如水楊酰 水楊酸、乙酰水楊酰水楊酸、乙酰水楊酸酐等。7）、 將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移到水中時， 要充分?jǐn)嚢瑁?將大的固體顆粒攪碎O，H 以防重結(jié)晶時不易溶解。3、思考題1、反

8、應(yīng)容器為什么要干燥無水？以防止乙酸酐水解轉(zhuǎn)化成乙酸 OCOCH 32、為什么用乙酸酐而不用乙酸？3OHOHCOOOH不可以。 由于酚存在共軛體系， 氧原子上的 電子云向苯環(huán)移動， 使羥基氧上的電子 云密度 降低， 導(dǎo)致酚羥基親核能力較弱， 進攻乙酸羰基碳的能力較弱， 所以反應(yīng)很難發(fā) 生。3、加入濃硫酸的目的是什么？濃硫酸作為催化劑。 水楊酸形成分子內(nèi)氫鍵，阻礙酚羥基?；饔谩Ｋ畻钏崤c酸酐直接作用須加熱至150160才能生成乙酰水楊酸，如果加入濃硫酸（或磷酸） ，氫鍵被破壞，?；饔每稍谳^低溫度下進行， 同時副產(chǎn)物大大減少。OH4、本實驗中可產(chǎn)生什么副產(chǎn)物？本實驗的副產(chǎn)物包括水楊酰水楊酸酯、乙酰

9、水楊酰水楊酸酯、乙酰水楊酸酐和聚合物。5、那么副產(chǎn)物中的高聚物如何出去呢？用 NaHCO3溶液。副產(chǎn)物聚合物不能溶于 NaHCO3溶液，而乙酰水楊酸中含羧基，能與NaHCO3溶 液反應(yīng)生成可溶性鹽。 ）6、水楊酸可以在各步純化過程和產(chǎn)物的重結(jié)晶過程中被除去，如何檢驗水楊酸已被除盡？利用水楊酸屬酚類物質(zhì)可與三氯化鐵發(fā)生顏色反應(yīng)的特點，用幾粒結(jié)晶加入盛有 3mL 水的試管中，加入 12滴1% FeCl3 溶液，觀察有無顏色反應(yīng)（紫色） 。實驗改進的可能方法 堿催化實驗原理M=138.12 M=102.09 M=180.15 (CH 3COO)COOH3 CH 3COOHCOOHOHOH（堿催化）實

10、驗試劑 水楊酸 1.00g（0.0072mol） ， 0.05gNa 2CO3 ，乙酸酐 0.9mL（0.0095mol） ，濃鹽酸，冰塊。 實驗儀器15× 150mm試管， 100mL 、 250mL 燒杯各一只，布氏漏斗， 溫度計，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實驗原理M=138.12 M=102.09 M=180.15COOHOH (CH 3COO) 2OCOOH3 CH 3COOH（堿催化）實驗試劑水楊酸 1.00g（0.0072mol） ， 0.05gNa 2CO3 ，乙酸酐 0.9mL（0.0095mol） ，濃鹽酸，冰塊。 實驗儀器15× 150mm試管， 100

11、mL 、 250mL 燒杯各一只，布氏漏斗，吸量管 溫度計，玻棒，藥匙，加熱器，烘箱。實驗步驟（1）在 15×150mm干凈、干燥試管中加入 1.00g 水楊酸， 0.05gNa 2CO3 ，在通風(fēng)條件下用 吸量管量取 0.9mL 乙酸酐，一并加入。（為使固體都進入試管底部，必須后加乙酸酐）（2）在 250mL燒杯水浴加熱，控制 80 -85 ，至溶解后再加熱 10min。達到既定溫度后 固體全部溶解， 有氣泡生成。事先于 100mL燒杯準(zhǔn)備 12mL冷水，加入 4 滴鹽酸（通風(fēng)條件 下操作，先加水，以免鹽酸揮發(fā)）（3）趁熱將試管中反應(yīng)物倒入上述燒杯 （ 操作須迅速， 以免固體殘留試

12、管， 冷水無法洗出， 影響產(chǎn)率 ） ，冰水浴 10min ，至晶體完全析出，抽濾，冷水 （ 每次 2-3mL） 洗兩次，壓干。（4）95干燥 50min （ 干燥條件需改進 ） ，稱量產(chǎn)品 m=1.04g備注 : 堿催化方案乙酰水楊酸產(chǎn)率比酸催化方案高，理論產(chǎn)量1.3g ，產(chǎn)率達 80%。生產(chǎn)中相關(guān)的實驗改進：阿司匹林：老產(chǎn)品期待新工藝新合成法集中于改進水楊酸和醋酐的反應(yīng)過程阿司匹林是最重要的解熱鎮(zhèn)痛藥之一。目前，全世界阿司匹林原料藥產(chǎn)量已 達 5 萬噸左右，年產(chǎn)片劑 1000 多億片。多年來，阿司匹林一直是我國解熱鎮(zhèn)痛 藥的支柱產(chǎn)品之一，年產(chǎn)量達 1 萬多噸；也是我國醫(yī)藥原料藥出口的大宗產(chǎn)品

13、， 2005年的出口量為 7522 噸，出口金額達到 2055萬美元。經(jīng)過幾十年的生產(chǎn)實踐，阿司匹林的生產(chǎn)已經(jīng)形成了一套十分成熟的工 藝：以苯酚為原料，經(jīng)過和二氧化碳的羧化反應(yīng)，生成水楊酸，升華后得到升華 水楊酸，再采用醋酐醋酸法， 將水楊酸和醋酐進行?；磻?yīng)， 最終得到乙酰水 楊酸，即阿司匹林。多年來，這條生產(chǎn)工藝基本沒有什么變化。由于該工藝不復(fù) 雜，收率、 成本等也較為理想， 國內(nèi)外生產(chǎn)企業(yè)幾十年來基本都按照這條工藝路 線進行生產(chǎn)，國內(nèi)外科研機構(gòu)、生產(chǎn)廠商對其進一步深入研究的工作做得不多， 這方面的專利以及研究論文也較為少見。進入 21 世紀(jì)后，在新的形勢下，由于對綠色、環(huán)保、節(jié)能等的重視

14、程度 提高，業(yè)界對阿司匹林幾十年來沿用的生產(chǎn)工藝進行了重新審視。 近年來， 國內(nèi) 外阿司匹林工藝研究漸趨活躍， 相關(guān)的專利和研究論文經(jīng)常見到， 老產(chǎn)品正在期 待工藝創(chuàng)新。在傳統(tǒng)的阿司匹林生產(chǎn)中，由水楊酸和醋酐反應(yīng)生成阿司匹林的過程需 要加熱，使反應(yīng)在 80 90溫度下進行，反應(yīng)時間為兩小時左右，耗能較大， 成本增加。 因而，近幾年的研究將重點主要集中在水楊酸和醋酐的反應(yīng)過程， 通 過添加不同的催化劑，使得反應(yīng)更容易進行，時間更短，耗能更少，產(chǎn)品質(zhì)量更 好。對此，國內(nèi)外都有不少研究結(jié)果問世。美國專利局 2001年8月公開了 HandalVega等人的“阿司匹林工業(yè)生產(chǎn) 合成方法 ”的發(fā)明專利。

15、該專利提出了一個水楊酸和醋酐合成阿司匹林的新方法： 在水楊酸和醋酐反應(yīng)中按一定比例加入氧化鈣或氧化鋅， 得到一種乙酰水楊酸和 醋酸鈣或醋酸鋅以及最大為 2游離水楊酸的混合物。此反應(yīng)十分快速，屬于放 熱反應(yīng)，也是一鍋反應(yīng)，且無污染物，不需要排放殘渣酸，也不需要任何有機溶 劑，產(chǎn)物不需要再結(jié)晶。 因產(chǎn)物是固體， 合成完成后可以馬上和普通藥物制劑輔 料混合壓片，制成阿司匹林片。近三四年來，我國一些大專院校、科研單位也對阿司匹林生產(chǎn)工藝進行 了深入研究和探索，發(fā)表了不少研究論文。肖新榮等人在精細(xì)化工中間體雜志上發(fā)表文章認(rèn)為，在水楊酸乙酸酐反應(yīng)合成阿司匹林中，用一水硫酸氫鈉為催化劑，反應(yīng)時間約為40 分

16、鐘，反應(yīng)溫度為 80 90，收率約為 86.7。硫酸氫鈉為一種價廉易得、使用安全 的物質(zhì)，其催化合成阿司匹林效果較好， 因其難溶于有機溶劑， 易于分離回收重 用。丁健樺等人在東華理工學(xué)院學(xué)報上撰文提出，以三氯化鋁為催化劑 用于水楊酸和醋酐合成阿司匹林的反應(yīng)中，反應(yīng)時間為 30 分鐘，回流溫度為 85，產(chǎn)率為 72.6。該催化劑效果好， 不污染環(huán)境， 且方法簡單， 快速無污染， 產(chǎn)品質(zhì)量好。隆金橋等人在廣西右江民族師專學(xué)報上撰文提出，采用磷酸二氫鈉 為催化劑合成阿司匹林，其用量為反應(yīng)物總量的 10.5，反應(yīng)時間為 30 分鐘， 反應(yīng)溫度為 75，收率約達 76，產(chǎn)品純度好。 催化劑在反應(yīng)過程中保

17、持固狀， 易與產(chǎn)物分離，易回收。王貴全等人在化學(xué)工程師雜志上撰文提出，以酸活化膨潤土為催化 劑合成阿司匹林，反應(yīng)溫度為 85 90，反應(yīng)時間為 0.51 小時，催化劑用 量為 5水楊酸投料量，收率約為 90.44。該方法反應(yīng)體系溫和，不腐蝕設(shè)備， 不污染環(huán)境，后處理方便。陳洪等人在化學(xué)世界刊物上撰文提出，維生素 C 是合成阿司匹林有 效的催化劑之一，具有反應(yīng)速度快、操作簡單、無須回收、不腐蝕儀器設(shè)備、環(huán) 境無污染等特點，且價廉易得。唐寶華等人在河北化工雜志上撰文提出，以水楊酸和乙酸酐為原料， 采用無水碳酸鈉作為催化劑，經(jīng) O-?；磻?yīng)合成阿司匹林，反應(yīng)中輔以微波輻 射。在比較了微波合成法與傳統(tǒng)濃硫酸催化方法對目標(biāo)化合物合成的影響后， 他 們得出結(jié)論：微波合成法具有操作簡單、時間短、對環(huán)境和設(shè)