nsaid增加mi后抗栓治療患者的出血及心血管事件PPT課件

1、2021-10-23背景背景 過去十余年對于NSAIDs的使用在心血管安全性的評價上，人們投入了大量的精力。已有研究證實個體大量服用NSAIDs會增加需要抗血栓治療的心血管疾病的風險。在丹麥，13年里有多達44%有心梗病史患者服用過這類藥物。阿司匹林、氯吡格雷、口服抗凝藥被廣泛應用于心梗后病人，以降低血栓相關并發(fā)癥和死亡率。ESC（2011年）和ACC/AHA（2007）建議心梗后患者按規(guī)定使用雙重抗血栓治療方案達到一年可在選用一種藥物，對于有追加適應癥患者可以使用口服抗凝劑。NSAID可能不僅增加出血風險，也會增加心血管事件的風險性。除了阿司匹林，沒有研究系統(tǒng)評價心梗后患者使用抗血栓方案與N

2、SAIDs組合安全性。本次研究目的：檢驗心梗后患者在服用抗血栓藥物及規(guī)定的非甾體抗炎藥后的出血及心血管事件的風險。第1頁/共23頁2021-10-23NSAIDs 主要具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用的藥物，抗炎作用與糖皮質激素不同，將這類藥物稱為非甾體抗炎藥（NSAIDs).阿司匹林是這類藥物的代表。 共同作用是抑制體內(nèi)的環(huán)氧化酶（COX)活性而減少局部組織前列腺素（PG）的合成。根據(jù)對COX的作用分為非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥。第2頁/共23頁2021-10-23性 質：丹麥全國性注冊研究時 間：2002-2011年納入人群：年齡30歲、首次心梗后出院30天的患者分 組：

3、根據(jù)處方將患者分為以下藥物治療組：阿司匹林、氯吡格雷、維生素K 拮抗劑（單用或聯(lián)用）以及患者應用NSAIDs的情況進行分組。隨訪結束：移民，死亡或者到研究截止日期2011年12月31第3頁/共23頁2021-10-23NSAIDs ：羅非昔布（Rofecoxib)和塞來昔布（celecoxib)為COX-2 抑制劑；布洛芬（ibuprofen）、雙氯芬酸（diclofenac)、萘普生（naproxen)為非選擇性COX抑制劑；其他NSAIDs歸為“其他NSAIDs”對于大部分病人在研究期間都改變了方案。藥物分組為變化因素。在研究期間根據(jù)患者處方可以改變組別，一定時期只能歸為一組。對于伴隨疾病

4、和藥物治療情況，根據(jù)Ontario急性心梗死亡預測來定義伴隨疾病，主要伴隨藥物包括受體阻滯劑、ACEI、ARB、他汀類藥物、髓袢利尿劑、螺內(nèi)酯和質子泵抑制劑。第4頁/共23頁2021-10-23第5頁/共23頁2021-10-23第6頁/共23頁2021-10-23結果分析 持續(xù)使用NSAIDs和抗血栓治療期間，有出血或者一個復合心血管風險。出血主要包括被診斷為顱內(nèi)出血、胃腸道出血（出血性潰瘍、吐血、黑便和不明原因的胃腸道出血）、呼吸道及泌尿道出血以及貧血導致的出血。胃腸道出血作為一個獨立的結果。二級心血管事件：心血管性死亡、非致死性再發(fā)心梗、缺血性中風、短暫性腦缺血、系統(tǒng)性動脈栓子第7頁/共

5、23頁2021-10-23數(shù)據(jù)處理 原始發(fā)病率：每年100人發(fā)生事件數(shù)目 校正：以時間變化為因素，在藥物曝光組中，使用COX比例危險率模型來校正出血及發(fā)生心血管事件比率。 為了評估關于NSAIDs治療的最初出血風險，定義了5個觀察時期：0-3天、4-7天、8到30天、31到90天、90天。 敏感性分析：排除風濕性疾病患者第8頁/共23頁2021-10-23研究結果 在研究期間，平均隨訪的3.5年中，有18105（29.2%）例患者死亡。 出血事件5288例(8.5%），其中致命性出血事件799例（15%），在出血類型的分布中，胃腸道出血2157例（40.8%)。 復合心血管危險18568例(3

6、0%)第9頁/共23頁2021-10-23不管使用哪種抗血栓治療方案，伴隨應用非甾體抗炎藥物之后，出血及心血管風險都會增加。第10頁/共23頁2021-10-23第11頁/共23頁2021-10-23在評價不同類型的NSAID中，發(fā)現(xiàn)COX-2抑制劑、非選擇性NSAID和其他類型的的NSAID都增加了出血的風險第12頁/共23頁2021-10-23使用任何NSAID都會在開始階段（0-3天）顯著增加出血風險。第13頁/共23頁2021-10-23敏感性分析排除之前應用過NSAID患者排除風濕性關節(jié)炎患者排除有惡性腫瘤、急性腎衰、慢性腎衰、有出血病史等高出血風險患者抗血栓治療方案中伴隨NSAID

7、s治療，出血危險性增加。第14頁/共23頁2021-10-23小結 對于心梗后的患者，任何抗血栓治療方案，使用NSAID都會增加出血風險。 任何類型的NSAID都與出血有明顯相關性，尤其是塞來昔布（9.1、 12.1）和雙氯芬酸（6.1、4.8）。 NSAID使用沒有安全治療窗口，短期（0-3）也可以增加出血風險。 與以往研究一致的是，NSAID增加了出血風險，但并沒有減少心血管疾病再發(fā)危險。NSAIDs是一種全世界范圍內(nèi)的常用藥物，因此這一發(fā)現(xiàn)關乎公共衛(wèi)生。但NSAIDs相關心血管風險的生物學解釋尚不明確，可能與COX-2介導的前列腺素抑制使血管擴張相關；此外還和個體用藥（包括布洛芬）相關的

8、藥效學相互作用有關。未來需要更多的研究來進一步證實這些發(fā)現(xiàn)；目前醫(yī)生在為新近發(fā)生心梗的患者處方時，應當謹慎地應用NSAID類藥物第15頁/共23頁2021-10-23其他NSAIDs對心血管疾病危險研究 這項研究中確定了99187例在1997年至2009年間首次發(fā)生MI的患者，并且在隨后數(shù)年追蹤了這些患者的NSAID使用情況。43608例患者在首發(fā)MI后至少曾用過一次NSAID處方藥，與這些藥物相關的心血管風險升高至少持續(xù)至MI后5年，在校正其他因素后仍然如此。因此，NSAID對于有MI史的患者仍是危險的。 一項荷蘭研究顯示，年齡在55歲及以上的患者使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）與不用者相

9、比房顫風險增高，其研究期間任何時間的心律失常風險增加76%（HR 1.76, 95% CI 1.07-2.88）。在30天之前使用NSAIDs而不是當前使用時這一風險仍然較高（HR 1.84, 95% CI 1.34-2.51）。NSAID CV risk persists for at least five years post-MI Circulation 2012 Sep 10 Krijthe B, et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and the risk of atrial fibrillation: a population-

10、based follow-up study. BMJ Open 2014第16頁/共23頁2021-10-23專家呼吁減少NSAID使用 AHA推薦對于已經(jīng)確診的心臟疾病患者不提倡使用NSAIDs 歐洲藥品局、英國藥物與保健產(chǎn)品監(jiān)管機構和丹麥心臟病協(xié)會也同樣不提倡使用，2013年增加了雙氯芬酸的使用禁忌癥。第17頁/共23頁2021-10-23選擇性COX-2抑制劑對心血管系統(tǒng)的作用 1、COX-2抑制劑對血栓形成的作用機制Platelets血小板Thrombosis 血栓形成Endothelium內(nèi)皮細胞Venous thrombosisMyocardial infarction血小板活化血

11、管收縮抑制血小板誘導血栓調(diào)節(jié)蛋白抗粘附COX-2抑制劑6-酮-前列腺素Fl血小板粘附第18頁/共23頁2021-10-232、COX-2抑制劑對AS形成的作用機制Platelets血小板Endothelium內(nèi)皮細胞Smooth muscle平滑肌Macrophages巨噬細胞血小板激活血管收縮炎癥抑制血小板誘導血栓調(diào)節(jié)蛋白舒張血管動脈粥樣硬化形成抑制血小板誘導血栓調(diào)節(jié)蛋白抑制氧自由基抗粘附Myocardial infarctionstroke缺血的心肌細胞活化的單核細胞COX-2PGFROSNF-K選擇性COX-2抑制劑可抑制PGI2的合成，對TXA2的作用較小，導致PGI2和TXA2的動態(tài)平衡失調(diào)，促進血管收縮和血栓形成。第19頁/共23頁2021-10-23 多項臨床觀察實驗發(fā)現(xiàn)，COX-2抑制劑升高血壓，特別是高血壓病和老年患者中更明顯。 動物實驗也發(fā)現(xiàn)不論是正常血壓還是自發(fā)性高血壓大鼠，長期給予COX-2抑制劑都可以導致血壓升高，且這種血壓的升高作用是依賴于環(huán)前列腺素。 關于選擇性COX-2抑制劑升高血壓的原因主要2方面 1、減少了COX-2源性PG的分泌，后者具有松弛血管，減少血管緊張素全身性升高血壓的作用。 2、腎臟COX-2主要分布在髓質間質細胞和致密斑，COX-2抑制劑能減少腎髓質血流，降