外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)PPT幻燈片課件

1、第八章 外源化學(xué)物的毒作用表現(xiàn)1 外源化學(xué)物外源化學(xué)物毒作用毒作用一般毒性作用一般毒性作用致突變作用致突變作用生殖發(fā)育作用生殖發(fā)育作用致癌作用致癌作用2 一般毒一般毒性作用性作用急性毒性急性毒性作用作用蓄積毒性蓄積毒性作用作用亞慢性和亞慢性和慢性毒性慢性毒性作用作用一、一般毒性一、一般毒性3 一、一般毒性一、一般毒性 一般毒性是指外源化學(xué)物在一般毒性是指外源化學(xué)物在一定劑量、一定劑量、一定接觸時間一定接觸時間和和接觸方式接觸方式下對試驗動物產(chǎn)生下對試驗動物產(chǎn)生的綜合毒效應(yīng)。的綜合毒效應(yīng)。 一般毒性與特殊毒性相對應(yīng)一般毒性與特殊毒性相對應(yīng) 特殊毒性：致癌作用、致突變作用、致特殊毒性：致癌作用、致

2、突變作用、致畸和生殖毒性。畸和生殖毒性。分類：分類：一次性大劑量染毒一次性大劑量染毒長時間低劑量重復(fù)長時間低劑量重復(fù)染毒染毒4 一、一般毒性一、一般毒性重要性：化學(xué)品安全性評價和危險性評價重要性：化學(xué)品安全性評價和危險性評價的重要組成部分。的重要組成部分。目的：發(fā)現(xiàn)外源化學(xué)物毒作用的靶器官，目的：發(fā)現(xiàn)外源化學(xué)物毒作用的靶器官，為靶器官毒理研究提供基礎(chǔ)。為靶器官毒理研究提供基礎(chǔ)。5 一、一般毒性一、一般毒性靶器官靶器官 毒性毒性血液毒理學(xué)血液毒理學(xué)免疫毒理學(xué)免疫毒理學(xué)生殖毒理學(xué)生殖毒理學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)和行為毒理學(xué)神經(jīng)系統(tǒng)和行為毒理學(xué)呼吸毒理學(xué)呼吸毒理學(xué)肝臟毒理學(xué)肝臟毒理學(xué)腎臟毒理學(xué)腎臟毒理學(xué)心血管毒理

3、學(xué)心血管毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)6 一、一般毒性一、一般毒性接觸毒物接觸毒物時間時間急性毒性急性毒性蓄積性（重復(fù)劑）毒性蓄積性（重復(fù)劑）毒性亞慢性毒性亞慢性毒性慢性毒性慢性毒性7 急性毒性概述急性毒性概述 指機體（實驗動物或人）一次或指機體（實驗動物或人）一次或24h24h內(nèi)內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物后在短期內(nèi)多次接觸外源化學(xué)物后在短期內(nèi)( (最長到最長到1414天天) )所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。 毒性效應(yīng)包括一般行為、外觀改變、毒性效應(yīng)包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。大體形態(tài)變化以及死亡效應(yīng)。 8 急性毒性概述急性毒性概述急性接觸次數(shù)：急性接觸次數(shù)：一次或一次或24

4、h多次多次“一次一次”：經(jīng)口和經(jīng)注射途徑染毒是指瞬間給：經(jīng)口和經(jīng)注射途徑染毒是指瞬間給予實驗動物染毒，經(jīng)呼吸道與皮膚染毒時，則予實驗動物染毒，經(jīng)呼吸道與皮膚染毒時，則指在一段規(guī)定的時間內(nèi)使持續(xù)接觸毒物的過程指在一段規(guī)定的時間內(nèi)使持續(xù)接觸毒物的過程“多次多次”：當一次最大染毒劑量不能達到以充：當一次最大染毒劑量不能達到以充分了解該毒物急性毒性作用的目的，從而在分了解該毒物急性毒性作用的目的，從而在24h內(nèi)分內(nèi)分次染毒。次染毒。9 急性毒性概述急性毒性概述中毒效應(yīng)出現(xiàn)時間中毒效應(yīng)出現(xiàn)時間瞬間死亡：瞬間死亡：氰化鉀、煤氣等氰化鉀、煤氣等遲發(fā)毒效應(yīng)和死亡：有機磷農(nóng)藥遲發(fā)毒效應(yīng)和死亡：有機磷農(nóng)藥快速和劇

5、烈的毒效應(yīng)后恢復(fù)快速和劇烈的毒效應(yīng)后恢復(fù)輕微癥狀輕微癥狀恢復(fù)恢復(fù)嚴重中毒嚴重中毒死亡（毒菇）死亡（毒菇）714d中毒效應(yīng)的強度：一般行為、外觀、大體形態(tài)、死中毒效應(yīng)的強度：一般行為、外觀、大體形態(tài)、死亡亡10 急性毒性試驗?zāi)康募毙远拘栽囼災(zāi)康脑囼災(zāi)康模涸囼災(zāi)康模呵蟪鲋滤绖┝恳约扒蟪鲋滤绖┝恳约癓DLD5050，通過，通過LDLD5050進行毒性分級進行毒性分級評價外源性化學(xué)物的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量評價外源性化學(xué)物的毒效應(yīng)特征、靶器官、劑量- -反應(yīng)反應(yīng)（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。（效應(yīng)）關(guān)系和對人體產(chǎn)生損害的危險性。為其它毒理試驗研究提供接觸劑量和觀察指標選擇的依據(jù)為其它毒理試驗

6、研究提供接觸劑量和觀察指標選擇的依據(jù)為毒理學(xué)機制研究提供線索為毒理學(xué)機制研究提供線索11LD50：使受試動物半數(shù)死亡的毒物：使受試動物半數(shù)死亡的毒物劑量劑量LC50：使受試動物半數(shù)死亡的毒物：使受試動物半數(shù)死亡的毒物濃度濃度 急性毒性試驗要點急性毒性試驗要點實驗動物的選擇和要求實驗動物的選擇和要求毒性反應(yīng)與人近似毒性反應(yīng)與人近似易于飼養(yǎng)、操作方便易于飼養(yǎng)、操作方便繁殖和生育能力強，能保障供給繁殖和生育能力強，能保障供給價格低易于獲得價格低易于獲得大鼠大鼠小鼠小鼠豚鼠豚鼠家兔家兔12 急性毒性試驗要點急性毒性試驗要點年齡和體重年齡和體重通常要求選擇剛成年動物進行試驗，而且須是未通常要求選擇剛成年

7、動物進行試驗，而且須是未曾交配和受孕的動物。例如：大鼠曾交配和受孕的動物。例如：大鼠180180240g240g、小、小鼠鼠181825g25g、家兔、家兔2 22.5kg2.5kg、豚鼠、豚鼠200200250g250g、狗、狗101015kg15kg。同一批試驗動物體重變異范圍不應(yīng)超同一批試驗動物體重變異范圍不應(yīng)超過該批動物平均體重的過該批動物平均體重的2020。 13 急性毒性試驗要點急性毒性試驗要點性別性別除特殊要求外，一般急性毒性試驗對動物性別要求為除特殊要求外，一般急性毒性試驗對動物性別要求為雌雄各半雌雄各半。如果在預(yù)試驗時發(fā)現(xiàn)化學(xué)毒物。如果在預(yù)試驗時發(fā)現(xiàn)化學(xué)毒物( (如農(nóng)藥如農(nóng)藥

8、) )對對雌、雄動物毒效應(yīng)的敏感性有明顯差異，則應(yīng)單獨分雌、雄動物毒效應(yīng)的敏感性有明顯差異，則應(yīng)單獨分別求出雌性與雄性動物各自的別求出雌性與雄性動物各自的LD50LD50。如果試驗是為致。如果試驗是為致畸試驗作準備，畸試驗作準備，也可僅作也可僅作雌性雌性動物的動物的LD50LD50測試。測試。 針對胚胎發(fā)針對胚胎發(fā)育畸形情況育畸形情況14 急性毒性試驗要點急性毒性試驗要點適應(yīng)環(huán)境，減少環(huán)境和生理的變化對實適應(yīng)環(huán)境，減少環(huán)境和生理的變化對實驗結(jié)果的影響驗結(jié)果的影響篩選健康動物，發(fā)現(xiàn)異常者應(yīng)放棄篩選健康動物，發(fā)現(xiàn)異常者應(yīng)放棄雌雄分籠飼養(yǎng)，防止交配和受孕雌雄分籠飼養(yǎng)，防止交配和受孕15 急性毒性試驗

9、要點急性毒性試驗要點禁食禁食經(jīng)消化道染毒時，要求試驗前對動物禁食經(jīng)消化道染毒時，要求試驗前對動物禁食大鼠、小鼠大鼠、小鼠隔夜禁食；或染毒前禁食隔夜禁食；或染毒前禁食4h大動物大動物每日上午喂食前染毒每日上午喂食前染毒染毒后繼續(xù)禁食染毒后繼續(xù)禁食24h，但在禁食時要保障飲水，但在禁食時要保障飲水16 急性毒性試驗要點急性毒性試驗要點受試前了解受試物的理化性質(zhì)和毒性資料受試前了解受試物的理化性質(zhì)和毒性資料受試物配制受試物配制水溶液水溶液經(jīng)口用蒸餾水或去離子水，注射用生理經(jīng)口用蒸餾水或去離子水，注射用生理鹽水；鹽水；混懸液混懸液0.5%羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、10%阿拉伯乳糖、阿拉伯乳糖、植

10、物油，臨用前配制。植物油，臨用前配制。17 急性毒性試驗要點急性毒性試驗要點有利于不同化學(xué)物之間急性毒性大小的比較有利于不同化學(xué)物之間急性毒性大小的比較受試物的性質(zhì)和途徑受試物的性質(zhì)和途徑評價程序的要求評價程序的要求常見：經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及經(jīng)注射途徑。常見：經(jīng)口、經(jīng)呼吸道、經(jīng)皮及經(jīng)注射途徑。18 急性毒性試驗要點急性毒性試驗要點劑量選擇劑量選擇化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化特性化學(xué)結(jié)構(gòu)及理化特性查閱文獻（尋找經(jīng)驗）查閱文獻（尋找經(jīng)驗）用少量動物，以較大的劑量間隔染毒，找出用少量動物，以較大的劑量間隔染毒，找出1090%（0100%）的致死劑量范圍，然后可設(shè)）的致死劑量范圍，然后可設(shè)計正式試驗的劑量和分組。

11、計正式試驗的劑量和分組。19 急性毒性試驗要點急性毒性試驗要點LDLD5050計算計算可用來進行急性毒性分級可用來進行急性毒性分級獲得信息有限獲得信息有限僅是近似值，不準確僅是近似值，不準確不足以對化學(xué)物安全進行評價不足以對化學(xué)物安全進行評價動物使用量多動物使用量多局限性局限性20 急性毒性分級急性毒性分級級別級別大鼠口服大鼠口服LDLD5050（mg/kgmg/kg）相當于人的致死劑量相當于人的致死劑量mg/kg g/mg/kg g/人人極毒極毒115000150005000005000005000500021 蓄積毒性作用蓄積毒性作用基本概念：基本概念：化學(xué)毒物進入機體后，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以代

12、謝產(chǎn)物化學(xué)毒物進入機體后，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化以代謝產(chǎn)物或化學(xué)物原型排出體外。但是，當化學(xué)毒物或化學(xué)物原型排出體外。但是，當化學(xué)毒物反復(fù)多反復(fù)多次次給動物染毒，化學(xué)毒物給動物染毒，化學(xué)毒物進入機體的速度進入機體的速度( (或總量或總量) )超過超過代謝轉(zhuǎn)化的速度和排泄的速度代謝轉(zhuǎn)化的速度和排泄的速度( (或總量或總量) )時，化時，化學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物就有可能在機體內(nèi)逐漸學(xué)毒物或其代謝產(chǎn)物就有可能在機體內(nèi)逐漸增加并增加并貯留貯留，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)毒物的，這種現(xiàn)象稱為化學(xué)毒物的蓄積作用。蓄積作用。22 外源性化學(xué)物外源性化學(xué)物排出體外排出體外機體機體直接直接代謝物代謝物儲存庫儲存庫血漿蛋白血漿蛋白脂肪組

13、織脂肪組織肝臟肝臟腎臟腎臟骨骼骨骼物物質(zhì)質(zhì)蓄蓄積積功功能能蓄蓄積積基本概念基本概念基本概念：基本概念：能用化學(xué)方法測得體內(nèi)存在能用化學(xué)方法測得體內(nèi)存在該化學(xué)物的母體或其代謝物該化學(xué)物的母體或其代謝物測不出該化學(xué)物的原形或其代測不出該化學(xué)物的原形或其代謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)慢性毒性作用謝產(chǎn)物，卻出現(xiàn)慢性毒性作用23 研究目的研究目的化學(xué)毒物的蓄積作用是形成慢性中毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，化學(xué)毒物的蓄積作用是形成慢性中毒的物質(zhì)基礎(chǔ)，因此研究化學(xué)毒物在機體內(nèi)的蓄積性是評價化學(xué)毒因此研究化學(xué)毒物在機體內(nèi)的蓄積性是評價化學(xué)毒物能否引起潛在慢性毒性的依據(jù)之一，也是衛(wèi)生標物能否引起潛在慢性毒性的依據(jù)之一，也是衛(wèi)生標準制訂過程選

14、擇安全系數(shù)的主要依據(jù)。準制訂過程選擇安全系數(shù)的主要依據(jù)。24 1、了解外源化學(xué)物的蓄積毒性及其強弱；、了解外源化學(xué)物的蓄積毒性及其強弱；2、評價外源化學(xué)物是否具能引起慢性毒性，為毒性、評價外源化學(xué)物是否具能引起慢性毒性，為毒性試驗提供參考；試驗提供參考；研究目的研究目的3、為制定外源化學(xué)物在食品中的限量的安全系數(shù)提、為制定外源化學(xué)物在食品中的限量的安全系數(shù)提供依據(jù)；供依據(jù)；4、確定外源化學(xué)物能否用于食品，人類長期食用是、確定外源化學(xué)物能否用于食品，人類長期食用是否安全。否安全。25 研究方法研究方法蓄積系數(shù)法蓄積系數(shù)法將將多次多次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)效應(yīng)（或死亡效應(yīng)（或死亡）的

15、蓄積劑量與）的蓄積劑量與一次一次染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)相同效應(yīng)（或死亡）的劑量的比值。染毒使半數(shù)動物出現(xiàn)相同效應(yīng)（或死亡）的劑量的比值。 K=ED50（n）ED 50（1）K蓄積毒性分級蓄積毒性分級1高度蓄積高度蓄積1明顯蓄積明顯蓄積3中等蓄積中等蓄積5輕度蓄積輕度蓄積26 研究方法研究方法蓄積系數(shù)法蓄積系數(shù)法K值越小，表示化學(xué)毒物的蓄積性越大值越小，表示化學(xué)毒物的蓄積性越大K=1：化學(xué)毒在動物體內(nèi)全部蓄積或每次染毒后毒效：化學(xué)毒在動物體內(nèi)全部蓄積或每次染毒后毒效應(yīng)是疊加的。應(yīng)是疊加的。K5：蓄積毒性極弱：蓄積毒性極弱27 研究方法研究方法生物半減期法生物半減期法用毒物動力學(xué)原理描述化學(xué)毒物在機體

16、內(nèi)的蓄積作用。用毒物動力學(xué)原理描述化學(xué)毒物在機體內(nèi)的蓄積作用?；瘜W(xué)毒物在體內(nèi)化學(xué)毒物在體內(nèi)蓄積的速度和量與機體單位時間內(nèi)吸收該物蓄積的速度和量與機體單位時間內(nèi)吸收該物質(zhì)的速度以及清除速度有關(guān)質(zhì)的速度以及清除速度有關(guān)。即使化學(xué)毒物以相等的時間間距。即使化學(xué)毒物以相等的時間間距恒速地吸收入血液，該物質(zhì)在一定劑量范圍內(nèi)在機體的蓄積量恒速地吸收入血液，該物質(zhì)在一定劑量范圍內(nèi)在機體的蓄積量也不呈直線無限地增加，而是呈曲線形上升并有一定的極限。也不呈直線無限地增加，而是呈曲線形上升并有一定的極限。這是因為化學(xué)物質(zhì)吸收進入機體的同時體內(nèi)也發(fā)生著代謝轉(zhuǎn)化這是因為化學(xué)物質(zhì)吸收進入機體的同時體內(nèi)也發(fā)生著代謝轉(zhuǎn)化及

17、清除的過程。當化學(xué)毒物的吸收過程與代謝轉(zhuǎn)化及清除的過程。當化學(xué)毒物的吸收過程與代謝轉(zhuǎn)化清除的過清除的過程達到平衡時，其蓄積量基本上不再增加。程達到平衡時，其蓄積量基本上不再增加。28 T 一種化學(xué)物以一種化學(xué)物以T 相等的時間間矩染毒，其在體內(nèi)經(jīng)相等的時間間矩染毒，其在體內(nèi)經(jīng)過過6個個T 的接觸就可以基本上達到蓄積的上限。的接觸就可以基本上達到蓄積的上限。 T 短，達到蓄積極限所需要的時間短短，達到蓄積極限所需要的時間短 T 長，達到蓄積極限所需要的時間長長，達到蓄積極限所需要的時間長研究方法研究方法生物半減期法生物半減期法29 亞慢性毒性和慢性毒性亞慢性毒性和慢性毒性亞慢性毒性：亞慢性毒性：

18、指實驗動物指實驗動物連續(xù)接觸較長時間、較大劑連續(xù)接觸較長時間、較大劑量量的外源化合物所引起的毒性效應(yīng)。的外源化合物所引起的毒性效應(yīng)。慢性毒性：慢性毒性：指實驗動物指實驗動物長期（甚至終生）反復(fù)接觸低長期（甚至終生）反復(fù)接觸低劑量劑量的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。的化學(xué)毒物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)。16個月個月一般指一般指2年年30 常年抽煙引起肺癌常年抽煙引起肺癌飲用假酒導(dǎo)致失明飲用假酒導(dǎo)致失明大鼠飲用三聚氰胺大鼠飲用三聚氰胺30天后產(chǎn)生組織壞天后產(chǎn)生組織壞死現(xiàn)象死現(xiàn)象慢性毒性作用慢性毒性作用急性毒性作用急性毒性作用亞慢性毒性作亞慢性毒性作用用31 研究目的研究目的研究受試物亞慢性研究受試物亞慢性毒性劑

19、量毒性劑量-反應(yīng)關(guān)系反應(yīng)關(guān)系，提出安全限量，提出安全限量參考值。參考值。觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和靶器官觀察受試物亞慢性毒性效應(yīng)譜、毒作用特點和靶器官探索受試物的毒作用機制探索受試物的毒作用機制觀察長期接觸受試物所致毒性作用和可逆性觀察長期接觸受試物所致毒性作用和可逆性觀察不同動物對受試物的毒效應(yīng)差異，為確定安全系數(shù)觀察不同動物對受試物的毒效應(yīng)差異，為確定安全系數(shù)提供依據(jù)提供依據(jù)32 研究設(shè)計研究設(shè)計實驗動物選擇實驗動物選擇 亞慢性毒性試驗亞慢性毒性試驗 年齡：年齡：大鼠大鼠80100g 狗狗 812月月 小鼠小鼠1015g數(shù)量：數(shù)量：小動物小動物20 大動物大動物6性別：性別：

20、雌雄各半雌雄各半 慢性毒性試驗慢性毒性試驗?zāi)挲g：年齡：大鼠大鼠 5070g 狗狗 8月月 小鼠小鼠 初斷乳初斷乳數(shù)量：數(shù)量：小動物小動物40 大動物大動物8性別：性別：雌雄各半雌雄各半33 研究設(shè)計研究設(shè)計劑量選擇和分組劑量選擇和分組3個劑量組（高劑量、中劑量、低劑量）和一個陰性個劑量組（高劑量、中劑量、低劑量）和一個陰性（溶劑）對照組。（溶劑）對照組。高高-引起明顯毒性并且不發(fā)生死亡（或小于引起明顯毒性并且不發(fā)生死亡（或小于10%）；）；中中-產(chǎn)生輕微的中毒效應(yīng)；產(chǎn)生輕微的中毒效應(yīng)；低低-無中毒反應(yīng)，相當于未觀察到有害作用劑量設(shè)一個無中毒反應(yīng)，相當于未觀察到有害作用劑量設(shè)一個中間劑量組，最好

21、是相當于觀察到有害作用的最低劑量。中間劑量組，最好是相當于觀察到有害作用的最低劑量。34 研究設(shè)計研究設(shè)計染毒方式染毒方式盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式。一般采用口盡量選擇和人類接觸途徑相似的方式。一般采用口染毒方式。染毒方式。染毒時間染毒時間亞慢性毒性染毒亞慢性毒性染毒13個月；個月；慢性毒性染毒慢性毒性染毒6個月個月2年。年。35 研究觀察研究觀察染毒方式染毒方式外觀外觀生長發(fā)育生長發(fā)育行為功能行為功能毒性體征毒性體征最終體重最終體重臟器濕重臟器濕重臟臟/體比體比亞慢性、慢性亞慢性、慢性毒性試驗過程毒性試驗過程活殺解剖活殺解剖器官器官/組織組織大體尸解大體尸解固定固定/染色染色顯微鏡檢查

22、顯微鏡檢查生物體液生物體液血液學(xué)血液學(xué)血清血清-化學(xué)化學(xué)-生化學(xué)生化學(xué)尿分析尿分析生物學(xué)標志生物學(xué)標志酶酶內(nèi)源性成分內(nèi)源性成分膽汁膽汁尿尿臟器系數(shù)臟器系數(shù)36 研究觀察研究觀察染毒方式染毒方式一般毒性指標一般毒性指標動物體重和進食量：反映動物健康狀況最基本的靈敏指標之一動物體重和進食量：反映動物健康狀況最基本的靈敏指標之一食物利用率：比較食物利用率，有助于了解化學(xué)物的毒性效應(yīng)食物利用率：比較食物利用率，有助于了解化學(xué)物的毒性效應(yīng)中毒癥狀：有助于判斷化學(xué)毒物損害機體的部位和程度中毒癥狀：有助于判斷化學(xué)毒物損害機體的部位和程度實驗室檢查實驗室檢查生理、生化指標檢查有助于進一步認識和研究毒作用靶器官

23、、生理、生化指標檢查有助于進一步認識和研究毒作用靶器官、毒物體內(nèi)代謝、獨立機制。毒物體內(nèi)代謝、獨立機制。37 研究觀察研究觀察染毒方式染毒方式解剖病理組織學(xué)檢查解剖病理組織學(xué)檢查為進一步研究毒作用的靶器官提供線索和方向為進一步研究毒作用的靶器官提供線索和方向1、臟器系數(shù)減小，表明臟器可能出現(xiàn)萎縮、退化等、臟器系數(shù)減小，表明臟器可能出現(xiàn)萎縮、退化等2、病理組織學(xué)：從組織和細胞水平深入研究毒性作用性質(zhì)、程、病理組織學(xué)：從組織和細胞水平深入研究毒性作用性質(zhì)、程度、靶器官和靶細胞；度、靶器官和靶細胞；3、電鏡超微結(jié)構(gòu)：從亞細胞水平、分子水平揭示毒作用的本質(zhì)。、電鏡超微結(jié)構(gòu)：從亞細胞水平、分子水平揭示毒

24、作用的本質(zhì)。其他指標其他指標可逆性觀察可逆性觀察38 研究要點研究要點 長期毒性試驗由于消耗時間長，人力、物力、財力長期毒性試驗由于消耗時間長，人力、物力、財力消耗很大。所以對試驗質(zhì)量的控制是試驗成功的先決條消耗很大。所以對試驗質(zhì)量的控制是試驗成功的先決條件。件。要點：要點：1、重視試驗項目管理，排除外部因素的干擾；、重視試驗項目管理，排除外部因素的干擾；2、重視試驗合理性，準確設(shè)計劑量；、重視試驗合理性，準確設(shè)計劑量；3、控制試驗環(huán)境；對不同試驗動物的不同環(huán)境因素把控；、控制試驗環(huán)境；對不同試驗動物的不同環(huán)境因素把控；4、檢測條件的控制。、檢測條件的控制。39 研究結(jié)果研究結(jié)果對生物膜的損害

25、：對生物膜的損害：膜通透性、流動性、和膜表面電荷膜通透性、流動性、和膜表面電荷對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響：對細胞鈣穩(wěn)態(tài)的影響：破壞正常生命活動所需的由第破壞正常生命活動所需的由第一信使刺激而產(chǎn)生的短暫的鈣瞬變，危及細胞器和功一信使刺激而產(chǎn)生的短暫的鈣瞬變，危及細胞器和功能和骨架的結(jié)構(gòu)，最終激活不可逆的細胞分解代謝。能和骨架的結(jié)構(gòu)，最終激活不可逆的細胞分解代謝。40 研究結(jié)果研究結(jié)果機體內(nèi)生物大分子的氧化損傷：機體內(nèi)生物大分子的氧化損傷：化學(xué)毒物在機體內(nèi)代化學(xué)毒物在機體內(nèi)代謝（主要是氧化還原反應(yīng)）產(chǎn)生自由基謝（主要是氧化還原反應(yīng)）產(chǎn)生自由基脂質(zhì)過氧化損傷：脂質(zhì)過氧化損傷：細胞器和細胞膜結(jié)構(gòu)破壞細胞器和細

26、胞膜結(jié)構(gòu)破壞 引起細胞毒性引起細胞毒性 對對DNA的影響（氧化和加合）的影響（氧化和加合）41 研究結(jié)果研究結(jié)果蛋白質(zhì)氧化損傷：蛋白質(zhì)氧化損傷：引起蛋白質(zhì)凝集、交聯(lián)、降解、斷引起蛋白質(zhì)凝集、交聯(lián)、降解、斷裂，出現(xiàn)生理功能受損裂，出現(xiàn)生理功能受損核酸的氧化損傷：核酸的氧化損傷：DNA斷裂，缺失突變斷裂，缺失突變 啟動修復(fù)系統(tǒng)，如修復(fù)功能受啟動修復(fù)系統(tǒng)，如修復(fù)功能受 損，引起突變損，引起突變 活化癌基因活化癌基因42 43本節(jié)重點本節(jié)重點什么是一般毒性作用？按照時間長短，可分為哪幾種？什么是一般毒性作用？按照時間長短，可分為哪幾種？ 蓄積性、蓄積性、急性、亞慢性、慢性毒性急性、亞慢性、慢性毒性的的

27、特點是什么？特點是什么？ 二、致突變作用二、致突變作用一、基本概念一、基本概念二、突變類型二、突變類型三、突變的發(fā)生與機制三、突變的發(fā)生與機制四、致突變試驗與致突變作用評定四、致突變試驗與致突變作用評定44 基本概念基本概念遺傳物質(zhì)發(fā)生變化引起遺傳信息的改變，并產(chǎn)生新的表型效應(yīng)。遺傳物質(zhì)發(fā)生變化引起遺傳信息的改變，并產(chǎn)生新的表型效應(yīng)。突變發(fā)生原因分為：突變發(fā)生原因分為：自發(fā)突變：在自然條件下發(fā)生的突變，其發(fā)生過程長、發(fā)生頻率自發(fā)突變：在自然條件下發(fā)生的突變，其發(fā)生過程長、發(fā)生頻率低，對物種的進化有重要作用。低，對物種的進化有重要作用。誘發(fā)突變：人為或受各種因素誘發(fā)產(chǎn)生的突變，發(fā)生過程短、頻誘發(fā)

28、突變：人為或受各種因素誘發(fā)產(chǎn)生的突變，發(fā)生過程短、頻率高，可能會對物種的生存產(chǎn)生危害。率高，可能會對物種的生存產(chǎn)生危害。45 突變類型突變類型46 突變類型突變類型 基因突變：基因突變：是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了堿基對組成和排列序是指基因在結(jié)構(gòu)上發(fā)生了堿基對組成和排列序列的改變。列的改變。 1 1堿基置換堿基置換 指指DNADNA序列上的某一堿基被其他堿基所取代。序列上的某一堿基被其他堿基所取代。 轉(zhuǎn)換：嘌呤與嘌呤堿基、嘧啶與嘧啶堿基之間的置換轉(zhuǎn)換：嘌呤與嘌呤堿基、嘧啶與嘧啶堿基之間的置換顛換：嘌呤與嘧啶堿基之間的置換顛換：嘌呤與嘧啶堿基之間的置換2 2移碼突變移碼突變 指發(fā)生一對或幾對（指發(fā)生一

29、對或幾對（三對除外三對除外）的堿基發(fā)生增加或減少，以致從）的堿基發(fā)生增加或減少，以致從受損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不受損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉(zhuǎn)譯成為不正常的氨基酸。正常的氨基酸。 3個相鄰的堿基（個相鄰的堿基（1個密個密碼子）決定一個氨基酸碼子）決定一個氨基酸47 突變類型突變類型 3 3缺失或插入缺失或插入 指指DNADNA鏈中增加或減少的堿基對為一個或幾個密碼子，此時基因產(chǎn)鏈中增加或減少的堿基對為一個或幾個密碼子，此時基因產(chǎn)物多肽鏈中會增加或減少一個或幾個氨基酸，此部位之后的氨基物多肽鏈中會增加或減少一個或幾個氨基酸，此部位之后的氨基酸序列無

30、改變。酸序列無改變。4 4片段突變片段突變 指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變，這種改變有時可跨越兩指基因中某些小片段核苷酸序列發(fā)生改變，這種改變有時可跨越兩個或數(shù)個基因，涉及數(shù)以千計的核苷酸。個或數(shù)個基因，涉及數(shù)以千計的核苷酸。48 突變類型突變類型 染色體畸變：染色體畸變：1 1、染色體結(jié)構(gòu)畸變、染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w或染色單體斷裂，造成染色體或染色單體缺失或染色體或染色單體斷裂，造成染色體或染色單體缺失或引起各種重排，出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。引起各種重排，出現(xiàn)染色體結(jié)構(gòu)異常。2 2、染色體數(shù)目畸變、染色體數(shù)目畸變基因中染色體數(shù)目的改變。基因中染色體數(shù)目的改變。體細胞二倍體（2n）；生殖細胞單

31、倍體。正常體細胞染色體數(shù)目2n為標準，分整倍性畸變和非整倍性畸變。整倍性畸變指染色體數(shù)目的異常是以染色體組為單位的增減，非整倍性畸變系指比二倍體多或少一條或多條染色體。 49 非整倍體非整倍體 非整倍體指細胞丟失或增加一條或幾條染色體。缺失一條非整倍體指細胞丟失或增加一條或幾條染色體。缺失一條染色體時稱為單體，增加一條染色體時稱為三體。染色體數(shù)目的改變?nèi)旧w時稱為單體，增加一條染色體時稱為三體。染色體數(shù)目的改變會導(dǎo)致基因平衡的失調(diào)，可能影響細胞的生存或造成形態(tài)及功能上的會導(dǎo)致基因平衡的失調(diào)，可能影響細胞的生存或造成形態(tài)及功能上的異常。異常。如如2121三體導(dǎo)致先天愚型三體導(dǎo)致先天愚型(Down

32、(Down氏綜合征氏綜合征) )。整倍體整倍體 整倍體指染色體數(shù)目的異常是以染色體組為單位的增減，如整倍體指染色體數(shù)目的異常是以染色體組為單位的增減，如形成三倍體、四倍體等。形成三倍體、四倍體等。在人體，在人體，3n3n為為6969條染色體，條染色體，4n4n為為9292條染色體。在腫瘤細胞及人類自然條染色體。在腫瘤細胞及人類自然流產(chǎn)的胎兒細胞中可有三倍體細胞的存在。發(fā)生于生殖細胞的整倍體流產(chǎn)的胎兒細胞中可有三倍體細胞的存在。發(fā)生于生殖細胞的整倍體改變，幾乎都是致死性的。改變，幾乎都是致死性的。50 染色體畸變?nèi)旧w畸變裂隙裂隙(gap) (gap) 斷裂斷裂(break) (break) 斷

33、片斷片(fragment)(fragment)和和缺失缺失(deletion) (deletion) 微小體微小體(minute body) (minute body) 無著絲點環(huán)無著絲點環(huán)環(huán)狀染色體環(huán)狀染色體 雙著絲點染色體雙著絲點染色體 倒位倒位(inversion) (inversion) 易位易位(translocation) (translocation) 插入插入(insertion)(insertion)和和重復(fù)重復(fù)(duplication) (duplication) 輻射體輻射體 突變類型突變類型51 作用機制作用機制直接以直接以DNADNA為靶點的誘變?yōu)榘悬c的誘變 DNAD

34、NA加合物形成加合物形成 堿基類似物取代：如堿基類似物取代：如 5 5溴脫氧尿嘧啶核苷能取代胸溴脫氧尿嘧啶核苷能取代胸 腺嘧啶，腺嘧啶，2 2氨基嘌呤氨基嘌呤(2-AP(2-AP）能取代鳥嘌呤）能取代鳥嘌呤 烷化劑的影響：甲基化乙基化高碳烷基化烷化劑的影響：甲基化乙基化高碳烷基化 致突變物改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物破壞致突變物改變或破壞堿基的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物破壞 或改變堿基的結(jié)構(gòu)，有時還引起鏈斷裂?；蚋淖儔A基的結(jié)構(gòu)，有時還引起鏈斷裂。 平面大分子嵌入平面大分子嵌入DNADNA鏈鏈 DNADNA蛋白質(zhì)交聯(lián)物蛋白質(zhì)交聯(lián)物 二聚體的形成二聚體的形成52 作用機制作用機制不不以以DNADNA為靶的間

35、接誘變（為靶的間接誘變（紡錘體抑制、對酶促過程的紡錘體抑制、對酶促過程的作用作用） 化學(xué)物的間接誘變可能是通過對紡錘體作用或干擾與化學(xué)物的間接誘變可能是通過對紡錘體作用或干擾與DNADNA合合成和修復(fù)有關(guān)的酶系統(tǒng)。成和修復(fù)有關(guān)的酶系統(tǒng)。 1 1、 紡錘體抑制：一些化學(xué)物能作用于紡錘體，中心粒或紡錘體抑制：一些化學(xué)物能作用于紡錘體，中心粒或其他核內(nèi)細胞器，從而干擾有絲分裂過程。其他核內(nèi)細胞器，從而干擾有絲分裂過程。 2 2、 對酶促過程的作用：對對酶促過程的作用：對DNADNA合成和復(fù)制有關(guān)的酶系統(tǒng)合成和復(fù)制有關(guān)的酶系統(tǒng)作用也可間接影響遺傳物質(zhì)。作用也可間接影響遺傳物質(zhì)。53 突變后果突變后果1

36、 1、體細胞突變的后果、體細胞突變的后果 、最受注意的是致癌問題；、最受注意的是致癌問題； 、胚胎體細胞突變可能導(dǎo)致畸胎；、胚胎體細胞突變可能導(dǎo)致畸胎； 、致突變物透過胎盤作用于胚胎體細胞導(dǎo)致流產(chǎn)。、致突變物透過胎盤作用于胚胎體細胞導(dǎo)致流產(chǎn)。 2 2、生殖細胞突變的后果、生殖細胞突變的后果 、致死性影響：可能是顯性致死或隱性致死。、致死性影響：可能是顯性致死或隱性致死。 、非致死性影響：出現(xiàn)顯性或隱性遺傳性疾病（含先天、非致死性影響：出現(xiàn)顯性或隱性遺傳性疾病（含先天 性畸形）。性畸形）。 、將使基因庫的遺傳負荷增加。、將使基因庫的遺傳負荷增加。54 試驗與評價試驗與評價試驗?zāi)康模涸囼災(zāi)康模?研

37、究外源化學(xué)物引起人體的突變并通過生殖細胞傳遞給研究外源化學(xué)物引起人體的突變并通過生殖細胞傳遞給后代的可能性；基于對體細胞突變與腫瘤發(fā)生關(guān)系的認識，后代的可能性；基于對體細胞突變與腫瘤發(fā)生關(guān)系的認識，也可用于預(yù)測化學(xué)物潛在的致癌性。也可用于預(yù)測化學(xué)物潛在的致癌性。試驗分類：試驗分類： 基因突變試驗基因突變試驗 染色體損傷試驗染色體損傷試驗 非整倍體試驗非整倍體試驗 其他反映其他反映DNADNA損傷試驗損傷試驗55 試驗與評價試驗與評價回復(fù)突變試驗回復(fù)突變試驗 1 1 細菌回復(fù)突變試驗細菌回復(fù)突變試驗 假如有致突變物存在，則營養(yǎng)缺陷型的細菌回復(fù)突變成假如有致突變物存在，則營養(yǎng)缺陷型的細菌回復(fù)突變成

38、原養(yǎng)型原養(yǎng)型（失去合成某種（或某些）對該菌株生長必不可少的失去合成某種（或某些）對該菌株生長必不可少的物質(zhì)的能力物質(zhì)的能力），），因而能在營養(yǎng)缺乏的培養(yǎng)基上生長形成菌落，因而能在營養(yǎng)缺乏的培養(yǎng)基上生長形成菌落，根據(jù)此判斷受試物是否致突變物。如鼠傷寒沙門氏菌組氨酸根據(jù)此判斷受試物是否致突變物。如鼠傷寒沙門氏菌組氨酸營養(yǎng)缺陷型菌株。營養(yǎng)缺陷型菌株。營養(yǎng)缺陷型營養(yǎng)缺陷型相應(yīng)的菌株相應(yīng)的菌株56 哺乳動物細胞正向突變試驗哺乳動物細胞正向突變試驗 1 1 細菌回復(fù)突變試驗細菌回復(fù)突變試驗 由于抗藥性是對正?；蜃T發(fā)的突變性狀，所以稱為由于抗藥性是對正常基因座誘發(fā)的突變性狀，所以稱為正向突變試驗。試驗基

39、于突變集落數(shù)，計算突變頻率以評價正向突變試驗。試驗基于突變集落數(shù)，計算突變頻率以評價受試物的致突變性。受試物的致突變性。試驗與評價試驗與評價57 果蠅伴性隱性致死試驗果蠅伴性隱性致死試驗試驗原理：試驗原理： 是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉特征檢出各類點突變的是利用隱性基因在伴性遺傳中的交叉特征檢出各類點突變的試驗。試驗。 隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳特征，即雄蠅的隱性基因在伴性遺傳中的交叉遺傳特征，即雄蠅的X X染色體傳染色體傳給給F1F1代雌蠅，又通過代雌蠅，又通過F1F1代傳給代傳給F2F2代雄蠅。代雄蠅。X X染色的隱性突變基因在染色的隱性突變基因在F1F1代雌蠅為雜合體，不能表達，

40、而在代雌蠅為雜合體，不能表達，而在F2F2代雄蠅為半合體，能表達代雄蠅為半合體，能表達出來。如果雄蠅接著受試物后出來。如果雄蠅接著受試物后X X染色體出現(xiàn)隱性致死性突變，結(jié)果染色體出現(xiàn)隱性致死性突變，結(jié)果其其F2F2代雄蠅數(shù)目較少雌蠅少一半。據(jù)此推斷致死突變的存在。代雄蠅數(shù)目較少雌蠅少一半。據(jù)此推斷致死突變的存在。試驗與評價試驗與評價58 染色體分析染色體分析 觀察染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)和數(shù)目變化稱為染色體分析。觀察染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)和數(shù)目變化稱為染色體分析。 （1 1）染色體畸變分析）染色體畸變分析 主要觀察染色體的結(jié)構(gòu)畸變和數(shù)目畸變主要觀察染色體的結(jié)構(gòu)畸變和數(shù)目畸變 （2 2）微核試驗）微核試驗 能檢

41、察出斷裂劑和有絲分裂毒物能檢察出斷裂劑和有絲分裂毒物 （3 3）姐妹染色體交換試驗）姐妹染色體交換試驗 現(xiàn)在以廣泛用于篩選食品中化學(xué)物致突變?，F(xiàn)在以廣泛用于篩選食品中化學(xué)物致突變。試驗與評價試驗與評價59 試驗與評價試驗與評價多種配伍試驗組合多種配伍試驗組合 對于化學(xué)物致突變試驗采用多種實驗組合。對于化學(xué)物致突變試驗采用多種實驗組合。 （1 1）配伍試驗組合）配伍試驗組合 體細胞和生殖細胞體細胞和生殖細胞 體內(nèi)試驗和體外試驗體內(nèi)試驗和體外試驗 等等 （2 2）遺傳學(xué)終點）遺傳學(xué)終點 DNADNA完整性的改變完整性的改變 DNADNA重排或交換重排或交換 DNA DNA堿基序列改變堿基序列改變

42、染色體完整性改變?nèi)旧w完整性改變 染色體分離改變?nèi)旧w分離改變60 美國美國EPA毒物處提出了一個三階段的試驗方案。毒物處提出了一個三階段的試驗方案。第一階段第一階段測試化學(xué)物的遺傳毒性，包括體外哺乳動物細胞基因突變試驗、測試化學(xué)物的遺傳毒性，包括體外哺乳動物細胞基因突變試驗、體內(nèi)骨髓染色體損傷試驗；體內(nèi)骨髓染色體損傷試驗；第二階段第二階段測試對生殖細胞的致突變作用；測試對生殖細胞的致突變作用；第三階段第三階段為哺乳動物生殖細胞致突變性標準試驗。為哺乳動物生殖細胞致突變性標準試驗。試驗與評價試驗與評價61 三、生殖發(fā)育毒性三、生殖發(fā)育毒性一、基本概念一、基本概念二、生殖毒性與發(fā)育毒性二、生殖毒

43、性與發(fā)育毒性三、發(fā)育毒性與致畸作用的原理及機制三、發(fā)育毒性與致畸作用的原理及機制四、生殖與發(fā)育毒性的試驗及評價四、生殖與發(fā)育毒性的試驗及評價62 基本概念基本概念有些化學(xué)毒物雖然不致畸，但卻可以引起一系列的有些化學(xué)毒物雖然不致畸，但卻可以引起一系列的與其他生殖有關(guān)的損傷，毒物不僅可以通過母體發(fā)與其他生殖有關(guān)的損傷，毒物不僅可以通過母體發(fā)生作用，也可以通過損傷父方的精子而損傷后代。生作用，也可以通過損傷父方的精子而損傷后代。化學(xué)毒物可使生殖與發(fā)育各環(huán)節(jié)遭到損害，而表現(xiàn)化學(xué)毒物可使生殖與發(fā)育各環(huán)節(jié)遭到損害，而表現(xiàn)出生殖和發(fā)育毒性。出生殖和發(fā)育毒性。63 基本概念基本概念歷史 反應(yīng)停反應(yīng)停 ( (沙

44、利度胺沙利度胺; ;酞胺哌啶酮酞胺哌啶酮) ) 1957 611957 6164 基本概念基本概念65 生殖與發(fā)育毒性生殖與發(fā)育毒性生殖過程生殖過程 生殖細胞的發(fā)生形成 交配 受精 合子形成 著床 胚胎形成及發(fā)育 分娩 哺乳生殖毒性：生殖毒性： 對雄性和雌性生殖功能或能力的損害和對后代對雄性和雌性生殖功能或能力的損害和對后代的有害影響。的有害影響。發(fā)生時期：發(fā)生時期：生殖毒性既可發(fā)生于生殖細胞、受精卵、生殖毒性既可發(fā)生于生殖細胞、受精卵、胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期胚胎形成期、妊娠期分娩和哺乳期毒性表現(xiàn)：毒性表現(xiàn)：表現(xiàn)為外源化學(xué)物對生殖過程的影響表現(xiàn)為外源化學(xué)物對生殖過程的影響66 生殖與發(fā)

45、育毒性生殖與發(fā)育毒性發(fā)育毒性：發(fā)育毒性： 出生前后接觸外源性理化因素引起的在子代的出生前后接觸外源性理化因素引起的在子代的壽命期內(nèi)出現(xiàn)的任何對發(fā)育有害的表現(xiàn)。壽命期內(nèi)出現(xiàn)的任何對發(fā)育有害的表現(xiàn)。發(fā)育生物體死亡發(fā)育生物體死亡生長改變生長改變結(jié)構(gòu)異常（畸形）結(jié)構(gòu)異常（畸形）功能缺陷功能缺陷67 生殖與發(fā)育毒性生殖與發(fā)育毒性發(fā)育生物體死亡發(fā)育生物體死亡指受精卵未發(fā)育即死亡，或胚泡未著床即死亡，或著床后生長指受精卵未發(fā)育即死亡，或胚泡未著床即死亡，或著床后生長發(fā)育到一定階段死亡。早期死亡被吸收或自子宮排出發(fā)育到一定階段死亡。早期死亡被吸收或自子宮排出( (即自然即自然流產(chǎn)流產(chǎn)) )，晚期死亡成為死胎。

46、，晚期死亡成為死胎。生長改變：生長改變： 即生長遲緩即生長遲緩。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多數(shù)能引起生長遲。能引起胚胎死亡和畸形的毒物多數(shù)能引起生長遲緩。一般認為胎兒的生長發(fā)育指標比正常對照的均值低緩。一般認為胎兒的生長發(fā)育指標比正常對照的均值低2 2個標個標準差時，即可定為生長遲緩。豚鼠胸骨及枕骨骨化遲緩及低出準差時，即可定為生長遲緩。豚鼠胸骨及枕骨骨化遲緩及低出生體重等是生長遲緩的較敏感指標。生長遲緩造成的局部發(fā)育生體重等是生長遲緩的較敏感指標。生長遲緩造成的局部發(fā)育不全可視為畸形，如腦小畸形和眼小畸形等。不全可視為畸形，如腦小畸形和眼小畸形等。 68 生殖與發(fā)育毒性生殖與發(fā)育毒性功能缺陷

47、功能缺陷包括器官系統(tǒng)、生化、免疫等功能的變化。功能缺陷往往要在出包括器官系統(tǒng)、生化、免疫等功能的變化。功能缺陷往往要在出生后經(jīng)過相當時間才能診斷。如聽力或視力異常、行為發(fā)育遲生后經(jīng)過相當時間才能診斷。如聽力或視力異常、行為發(fā)育遲緩等。緩等。 結(jié)構(gòu)異常結(jié)構(gòu)異常指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。指胎兒形態(tài)結(jié)構(gòu)異常，即畸形。致畸性致畸性是指化學(xué)物在胚胎發(fā)育期間引起永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的是指化學(xué)物在胚胎發(fā)育期間引起永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的性質(zhì)。性質(zhì)。致畸物致畸物是指出生前接觸，誘發(fā)永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的物質(zhì)。是指出生前接觸，誘發(fā)永久的結(jié)構(gòu)與功能異常的物質(zhì)。69 生殖與發(fā)育毒性生殖與發(fā)育毒性生殖與發(fā)育毒性的特點

48、：生殖與發(fā)育毒性的特點：生殖發(fā)育器官或生殖發(fā)育過程較機體其他系統(tǒng)或功生殖發(fā)育器官或生殖發(fā)育過程較機體其他系統(tǒng)或功能對某些化學(xué)物的毒作用更為敏感。能對某些化學(xué)物的毒作用更為敏感。損害作用不僅表現(xiàn)在暴露化學(xué)物質(zhì)的機體本身，還損害作用不僅表現(xiàn)在暴露化學(xué)物質(zhì)的機體本身，還可能影響后代?？赡苡绊懞蟠?0 作用原理及機制作用原理及機制發(fā)育各階段的發(fā)育毒性作用特點：發(fā)育各階段的發(fā)育毒性作用特點：1 1、著床前期：、著床前期：分化前期，從受精到完成著床之前的一段時間。分化前期，從受精到完成著床之前的一段時間。 這段時間很少發(fā)生特性致畸效應(yīng)，通常是未分化細胞受毒物這段時間很少發(fā)生特性致畸效應(yīng)，通常是未分化細胞

49、受毒物 損傷而損傷而導(dǎo)致胚泡死亡。導(dǎo)致胚泡死亡。2 2、器官形成期：、器官形成期：著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。著床后孕體即進入器官形成期，直到硬腭閉合。 人：人：3838周周 小鼠、大鼠：小鼠、大鼠：615d 615d 家兔：家兔：1518d1518d 這段時間容易受致畸物的作用誘發(fā)器官結(jié)構(gòu)缺陷。這段時間容易受致畸物的作用誘發(fā)器官結(jié)構(gòu)缺陷。3 3、胎兒期：、胎兒期：器官形成結(jié)束后即進入胎兒期，直到分娩。器官形成結(jié)束后即進入胎兒期，直到分娩。 這段時間接觸發(fā)育毒物很可能對生長和功能成熟產(chǎn)生效應(yīng)。這段時間接觸發(fā)育毒物很可能對生長和功能成熟產(chǎn)生效應(yīng)。4 4、圍生期和出生后的發(fā)育期：、圍

50、生期和出生后的發(fā)育期：研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育研究較多的是發(fā)育免疫毒性、神經(jīng)行為發(fā)育異常、兒童期腫瘤異常、兒童期腫瘤71 作用原理及機制作用原理及機制影響致畸作用的因素：影響致畸作用的因素：72致畸敏感期致畸敏感期 器官形成期器官形成期是發(fā)生形態(tài)是發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)畸形的結(jié)構(gòu)畸形的關(guān)鍵期。關(guān)鍵期。 是細胞分裂是細胞分裂極旺盛的時極旺盛的時期。同時也期。同時也增強了突變增強了突變的可能性。的可能性。遺傳類型遺傳類型 致畸作用有致畸作用有明顯的物種明顯的物種差異，是由差異，是由于代謝變化、于代謝變化、胎盤種類、胎盤種類、胎盤發(fā)育的胎盤發(fā)育的速度和方式速度和方式不同引起的。不同引起的?；瘜W(xué)物

51、劑量化學(xué)物劑量 不同的致畸不同的致畸物有不同類物有不同類型的劑量型的劑量-效效應(yīng)關(guān)系，反應(yīng)關(guān)系，反映了不同外映了不同外源化學(xué)物胚源化學(xué)物胚胎毒性作用胎毒性作用的特點。的特點。其他因素其他因素 化學(xué)物的理化學(xué)物的理化性質(zhì)與致化性質(zhì)與致畸作用有關(guān)。畸作用有關(guān)。如脂如脂/水系數(shù)水系數(shù)等。等。 73作用原理及機制作用原理及機制母體毒性與發(fā)育毒性：母體毒性與發(fā)育毒性：母體毒性：母體毒性：指化學(xué)毒物對孕母產(chǎn)生的損傷作用，變現(xiàn)為增重減慢、功能異指化學(xué)毒物對孕母產(chǎn)生的損傷作用，變現(xiàn)為增重減慢、功能異常、出現(xiàn)臨床癥狀甚至死亡。常、出現(xiàn)臨床癥狀甚至死亡。母體因素對發(fā)育毒性的影響：母體因素對發(fā)育毒性的影響：1 1、

52、遺傳學(xué)：孕母的遺傳結(jié)構(gòu)是孕體發(fā)育結(jié)果的決定因素。、遺傳學(xué)：孕母的遺傳結(jié)構(gòu)是孕體發(fā)育結(jié)果的決定因素。2 2、疾病：疾病導(dǎo)致母體變化或直接經(jīng)胎盤的感染對孕體產(chǎn)生不利的影響。、疾病：疾病導(dǎo)致母體變化或直接經(jīng)胎盤的感染對孕體產(chǎn)生不利的影響。3 3、營養(yǎng)：微量元素、蛋白質(zhì)等缺乏產(chǎn)生的影響。、營養(yǎng)：微量元素、蛋白質(zhì)等缺乏產(chǎn)生的影響。4 4、應(yīng)激：生理學(xué)應(yīng)激反映可誘發(fā)母體發(fā)育毒性。噪聲、應(yīng)激：生理學(xué)應(yīng)激反映可誘發(fā)母體發(fā)育毒性。噪聲、母體情緒母體情緒等。等。5 5、對胎盤的毒性：對胎盤的毒性可能會促進對孕體的有害效應(yīng)。、對胎盤的毒性：對胎盤的毒性可能會促進對孕體的有害效應(yīng)。 74作用原理及機制作用原理及機制母

53、體毒性與發(fā)育毒性母體毒性與發(fā)育毒性：母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系：母體毒性與胚胎毒性的關(guān)系：胚胎毒性作用：胚胎毒性作用：指外源化學(xué)物對母體子宮內(nèi)發(fā)育的胚胎或胎兒產(chǎn)生的毒性指外源化學(xué)物對母體子宮內(nèi)發(fā)育的胚胎或胎兒產(chǎn)生的毒性作用。作用。表現(xiàn)：表現(xiàn)：胚胎死亡、生長發(fā)育遲緩、胎兒先天缺陷和畸形、功能發(fā)育不全。胚胎死亡、生長發(fā)育遲緩、胎兒先天缺陷和畸形、功能發(fā)育不全。1 1、具有胚胎毒性，但無母體毒性。、具有胚胎毒性，但無母體毒性。2 2、出現(xiàn)胚胎毒性也出現(xiàn)母體毒性。、出現(xiàn)胚胎毒性也出現(xiàn)母體毒性。3 3、具有母體毒性，但不具有致畸作用。、具有母體毒性，但不具有致畸作用。4 4、一定劑量下，既無母體毒性，也不

54、表現(xiàn)胚胎毒性。、一定劑量下，既無母體毒性，也不表現(xiàn)胚胎毒性。 75試驗與評價試驗與評價試驗?zāi)康模涸囼災(zāi)康模?揭示化學(xué)品揭示化學(xué)品/ /藥品對哺乳動物生殖發(fā)育的任何有害影響，藥品對哺乳動物生殖發(fā)育的任何有害影響，并將研究的結(jié)果與有可以得到的其他藥理學(xué)和毒理學(xué)資料聯(lián)并將研究的結(jié)果與有可以得到的其他藥理學(xué)和毒理學(xué)資料聯(lián)系起來，推測對人可能造成的生殖危險。系起來，推測對人可能造成的生殖危險。 動物毒性試驗動物毒性試驗 流行病學(xué)研究流行病學(xué)研究 危險度評定危險度評定 確認人類致畸物標準確認人類致畸物標準 76試驗與評價試驗與評價動物毒性試驗：動物毒性試驗： 其優(yōu)點在于容易控制試驗條件、動物數(shù)量、年齡、狀

55、態(tài)其優(yōu)點在于容易控制試驗條件、動物數(shù)量、年齡、狀態(tài)以及選擇合適的檢測標準。以及選擇合適的檢測標準。動物選擇：動物選擇： 1 1、哺乳動物、哺乳動物 2 2、動力學(xué)、毒效學(xué)及其有關(guān)參數(shù)與人接近、動力學(xué)、毒效學(xué)及其有關(guān)參數(shù)與人接近 3 3、生育力強、孕期短、廉價、易獲取、操作方便等。、生育力強、孕期短、廉價、易獲取、操作方便等。 77試驗與評價試驗與評價動物毒性試驗：動物毒性試驗：三段生殖毒性試驗：三段生殖毒性試驗： 動物生命周期劃分動物生命周期劃分 78A. 從交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的發(fā)育和成熟、交配行為、受精）。B. 從受孕到著床（成年雌性生殖功能、著床前發(fā)育、著床）。C.

56、 從著床到硬腭閉合（成年雌性生殖功能、胚胎發(fā)育、主要器官形成）。D. 從硬腭閉合到妊娠終止（成年雌性生殖功能、胎仔發(fā)育和生長、器官發(fā)育和生長）。E. 從出生到離乳（成年雌性生殖功能、幼仔對宮外生活的適應(yīng)性、離乳前發(fā)育和生長）。F. 從離乳到性成熟（離乳后發(fā)育和生長、獨立生活的適應(yīng)能力、達到性成熟的情況）。 791 1、生育力與早期胚胎發(fā)育毒性實驗（、生育力與早期胚胎發(fā)育毒性實驗（I I段）：段）：A-BA-B2 2、胚胎、胚胎胎體發(fā)育毒性試驗（胎體發(fā)育毒性試驗（IIII段）：段）：C-DC-D3 3、出生前后發(fā)育毒性試驗（、出生前后發(fā)育毒性試驗（IIIIII段）：段）：C-FC-F試驗與評價試

57、驗與評價 80試驗與評價試驗與評價動物毒性試驗：動物毒性試驗：一代和多代生殖試驗：一代和多代生殖試驗：一代生殖試驗：一代生殖試驗：親代（親代（F0F0）動物直接暴露受試物，子一代）動物直接暴露受試物，子一代 在母體子宮內(nèi)以及經(jīng)哺乳暴露受試物。在母體子宮內(nèi)以及經(jīng)哺乳暴露受試物。二代生殖試驗：二代生殖試驗：僅對兩代動物成體進行染毒，僅對兩代動物成體進行染毒，F(xiàn)0F0代直接暴代直接暴露受試物；露受試物；F1F1代既有直接暴露，也有通過母體暴露；代既有直接暴露，也有通過母體暴露；F2F2代在代在子宮和經(jīng)哺乳暴露受試物。子宮和經(jīng)哺乳暴露受試物。 81試驗與評價試驗與評價流行病學(xué)研究：流行病學(xué)研究： 研究

58、疾病與健康在人群中分布及其影響因素，以研究防研究疾病與健康在人群中分布及其影響因素，以研究防制疾病及促進健康的策略和措施的學(xué)科。制疾病及促進健康的策略和措施的學(xué)科。分布分布規(guī)律規(guī)律揭示揭示現(xiàn)象現(xiàn)象影響影響因素因素找出找出原因原因策略策略措施措施提供提供措施措施 82試驗與評價試驗與評價危險度評定：危險度評定： 1 1、致畸指數(shù)致畸指數(shù)：即母體LD50/胎仔最小致畸作用劑量。一般認為比值在10以下者，不具致畸作用，10100具致畸作用，100以上致畸作用強烈。 2 2、致畸物分級標準：致畸物分級標準：1級，已確定人類母體接觸后可引起子代先天性缺陷；2A級，對動物試驗結(jié)果肯定致畸，但對人類致畸作用

59、尚未確定因果關(guān)系；2B級，動物試驗結(jié)果肯定致畸。但無人類致畸資料；3級，尚無結(jié)論性肯定致畸證據(jù)或資料不足；4級，動物試驗陰性，人群中調(diào)查結(jié)果未發(fā)現(xiàn)致畸。 83試驗與評價試驗與評價確認人類致畸物的標準確認人類致畸物的標準： 1 1、一種特殊的缺陷或集中缺陷并發(fā)的綜合癥頻率突然增加；、一種特殊的缺陷或集中缺陷并發(fā)的綜合癥頻率突然增加； 2 2、缺陷的增加與某種已知的環(huán)境改變巧合；、缺陷的增加與某種已知的環(huán)境改變巧合； 3 3、已知在妊娠的特殊階段接觸環(huán)境的改變，產(chǎn)生有特征性缺陷的綜合癥；、已知在妊娠的特殊階段接觸環(huán)境的改變，產(chǎn)生有特征性缺陷的綜合癥； 4 4、缺少妊娠時引起特征性缺陷嬰兒產(chǎn)生的其他

60、普通因子。、缺少妊娠時引起特征性缺陷嬰兒產(chǎn)生的其他普通因子。 84四、致癌作用四、致癌作用人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素： 全球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為全球每年新發(fā)癌癥患者總數(shù)約為840840萬，且中國占萬，且中國占全球比例的全球比例的20%20%；每年全世界約有；每年全世界約有700700萬人死于癌癥。萬人死于癌癥。 國際癌癥研究所國際癌癥研究所19701970年左右指出，年左右指出，80809090的人類的人類癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素，約占癌癥和環(huán)境因素有關(guān)，其中主要是化學(xué)因素，約占9090以上。以上。 85四、致癌作用四、致癌作用人類癌癥相關(guān)的環(huán)境因素人類癌癥