口服降糖藥的機制

1、第四講 口服降糖藥的降糖機 制和合理使用 Tahrani et al. Lancet 2011;378:182-97 高血糖 細胞 細胞 胰高糖 素分泌 增加 肝糖輸出增加 神經(jīng)遞質(zhì)功能異常 糖的攝入減少 葡萄糖重 吸收增加 脂肪分解增加和 葡萄糖攝入減少 腸促胰素效應(yīng)減弱 胰島素 分泌 減少 2型糖尿病的病理生理機制 現(xiàn)有口服降糖藥的種類和作用特點 噻唑烷二酮 二甲雙胍 胰島素抵抗 (胰島素應(yīng)答受損) Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40 腸 -糖苷酶抑制劑 延緩碳水化合 物的吸收

2、非胰島素促泌劑 胰島素促分泌劑 胰島分泌功能缺陷 胰島素分泌不足 (細胞功能缺陷) 磺脲類藥物 格列奈類藥物 對胰高糖素抑制的 不足 (細胞功能缺陷) DPP-4抑制劑 DPP-4抑制劑 高血糖治療路徑中口服降糖藥的地位 一線藥物治療 二甲雙胍胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 二線藥物治療 胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類藥物 或 DPP-4抑制劑 三線藥物治療 基礎(chǔ)胰島素 或 每日1-2次預(yù)混胰島素 GLP-1 受體激動劑 胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 或噻唑烷二酮類 或 DPP-4抑制劑 四線藥物治療 基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素 或 每日3次預(yù)混胰島素類似物 基礎(chǔ)胰島素

3、 或 每日1-2次預(yù)混胰島素 或或 主要治療路徑 備選治療路徑 如血糖控制不達標(biāo) HbA1C7.0%， 則進入下一步治療 中國2型糖尿病防治指南2010年版 一線單藥起始的口服降糖藥 一線藥物治療 二甲雙胍胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 二線藥物治療 胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類藥物 或 DPP-4抑制劑 三線藥物治療 基礎(chǔ)胰島素 或 每日1-2次預(yù)混胰島素 GLP-1 受體激動劑 胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 或噻唑烷二酮類 或 DPP-4抑制劑 四線藥物治療 基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素 或 每日3次預(yù)混胰島素類似物 基礎(chǔ)胰島素 或 每日1-2次預(yù)混胰島素 或或 主

4、要治療路徑 備選治療路徑 如血糖控制不達標(biāo) HbA1C7.0%， 則進入下一步治療 中國2型糖尿病防治指南2010年版 二甲雙胍 激活腺苷酸激酶， 肝臟葡萄糖生產(chǎn) 用藥經(jīng)驗豐富；無體重增加；無低血糖；可能 心血管事件（UKPDS） 胃腸道副作用（腹瀉、腹痛）；乳酸酸中毒（罕見）；維生素B12缺乏； 多禁忌：CKD、酸中毒、缺氧、脫水 用法用量 常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間 二甲雙胍及緩釋片5002000mg 23次 （緩釋片12次） 隨餐服用 （緩釋片每日1次時推薦隨晚餐服用） 作用機制： 優(yōu) 點： 缺 點： 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care.

5、 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書 磺脲類 關(guān)閉胰島細胞細胞膜KATP通道， 胰島素分泌 用藥經(jīng)驗豐富； 微血管風(fēng)險（UKPDS） 低血糖；體重增加；？減弱心肌缺血預(yù)處理；耐用性低 作用機制： 優(yōu) 點： 缺 點： 用法用量 常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間 格列本脲 2.515 mg 13次餐前30分鐘 格列吡嗪 2.530 mg 13次餐前半小時 格列吡嗪控釋片 520 mg 1次早餐時 格列齊特 80320 mg 13次餐前 格列齊特緩釋片 30120 mg 1次早餐時 格列喹酮 30180 mg 13次餐前

6、半小時 格列美脲 18 mg 1次早餐前或餐時服 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書 格列奈類 用法用量 常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間 瑞格列奈116 mg3次 進餐服藥，不進餐不服藥， 不影響服藥效果 那格列奈120360mg3次 主餐前服藥 關(guān)閉胰島細胞細胞膜KATP通道， 胰島素分泌 餐后血糖偏離；次數(shù)靈活 低血糖，但發(fā)生頻率和程度較磺脲類輕；體重增加； ？減弱心肌缺血預(yù)處理；頻繁用藥 作用機制： 優(yōu) 點： 缺 點： 1.Inzuc

7、chi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書 -糖苷酶抑制劑 抑制小腸-葡萄糖苷酶，延緩腸道碳水化合物的消化/吸收 無低血糖； 餐后血糖偏離； ？ CVD事件（STOP-NIDDM）； 非全身 HbA1C療效一般不高；胃腸道副作用（脹氣、腹瀉）；頻繁用藥 用法用量 常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間 阿卡波糖100300 mg3次隨第一口飯嚼服，小劑量開始，逐漸加量 伏格列波糖0.20.9 mg3次餐前口服，服藥后即刻進餐 米格列醇100300 mg3次在每頓正餐開始

8、時服用 作用機制： 優(yōu) 點： 缺 點： 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書 若單藥治療血糖不達標(biāo)，可聯(lián)合二種口服降糖藥治療 一線藥物治療 二甲雙胍胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 二線藥物治療 胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 噻唑烷二酮類藥物 或 DPP-4抑制劑 三線藥物治療 基礎(chǔ)胰島素 或 每日1-2次預(yù)混胰島素 GLP-1 受體激動劑 胰島素促分泌劑 或 -糖苷酶抑制劑 或噻唑烷二酮類 或 DPP-4抑制劑 四線藥物治療 基礎(chǔ)胰島素+餐時

9、胰島素 或 每日3次預(yù)混胰島素類似物 基礎(chǔ)胰島素 或 每日1-2次預(yù)混胰島素 或或 主要治療路徑 備選治療路徑 如血糖控制不達標(biāo) HbA1C7.0%， 則進入下一步治療 中國2型糖尿病防治指南2010年版 兩種口服降糖藥聯(lián)合方案 主要聯(lián)合方案：二甲雙胍 + 磺脲類/格列奈類/ -糖苷酶抑制劑 備選聯(lián)合方案：二甲雙胍 + 噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑 若患者不適合二甲雙胍治療，可采用其他種類口服降糖藥聯(lián)合治療： 磺脲類/格列奈類+ -糖苷酶抑制劑 磺脲類/格列奈類+ 噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑 -糖苷酶抑制劑+ 噻唑烷二酮類/DPP-4抑制劑 中國2型糖尿病防治指南2010年版 同一類藥的

10、不同藥物之間避免同時應(yīng)用 不同類型的藥物兩種聯(lián)用，如需要也可三種聯(lián)用 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中國2型糖尿病防治指南基層版（征求意見稿）. 絕大多數(shù)患者最終需要聯(lián)合用藥治療 基本原則：不同機制藥物之間的聯(lián)合 才能獲得最大的受益 口服降糖藥的聯(lián)合治療原則 迅速控制血糖達標(biāo) 單藥劑量低 不同機制口服降糖藥物聯(lián)合，機制互補 Bailey CJ et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13091316. 早期聯(lián)合口服降糖藥治療的益處 用法用量 品種劑量范圍/日服用次數(shù)

11、/日用藥時間 羅格列酮48 mg12次進食對總吸收量無明顯影響，但達峰時間延遲 吡格列酮1545 mg1次與進食無關(guān) 二線備選藥物介紹： 噻唑烷二酮類 作用機制： 優(yōu) 點： 缺 點： 激活核轉(zhuǎn)錄因子 PPAR-， 胰島素敏感性 無低血糖；耐久性； HDL-C； 甘油三酯（吡格列酮）； ？ 心血管事件（ProACTIVE，吡格列酮） 體重增加；水腫/心衰；骨折； LDL-C（羅格列酮）； 心肌梗塞（薈萃分析，羅格列酮）； 膀胱癌（吡格列酮） 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中國2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.藥物說明書 DPP-4抑制劑 抑制DPP-4活性，增加餐后活性GLP-1、GIP的濃度 胰島素分泌（葡萄糖依賴）， 胰高糖素分泌（葡萄糖依賴） 無低血糖；耐受良好 HbA1C療效一般不高；蕁麻疹/血管性水腫； ？胰腺炎 用法用量 常用品種劑量范圍/日服用次數(shù)/日用藥時間 西格列汀100 mg1次可與或不與食物同服 沙格列汀5 mg1次服藥時間不受進餐影響 維格列汀50100 mg12次可以餐時服用，也可非餐時服用 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中國2型糖尿病防治指南(2010年