14 固有免疫系統(tǒng)及其應(yīng)答

1、2021-6-131 2021-6-132 基本概念基本概念 固有免疫（固有免疫（innate immunityinnate immunity）：也稱(chēng)非特異）：也稱(chēng)非特異 性免疫（性免疫（non-specific immunitynon-specific immunity）。）。 固有免疫系統(tǒng)（固有免疫系統(tǒng)（innate immune systeminnate immune system）：由）：由 組織屏障組織屏障、固有免疫細(xì)胞固有免疫細(xì)胞和和固有免疫分子固有免疫分子組成。組成。 與生俱來(lái)，非特異性抗感染效應(yīng)，并清除體內(nèi)與生俱來(lái)，非特異性抗感染效應(yīng)，并清除體內(nèi) 損傷、衰老或畸變的細(xì)胞，參與適

2、應(yīng)性免疫應(yīng)損傷、衰老或畸變的細(xì)胞，參與適應(yīng)性免疫應(yīng) 答。答。 2021-6-133 第一節(jié)第一節(jié) 組織屏障及其作用組織屏障及其作用 （一）皮膚粘膜及附屬成分的屏障作用（一）皮膚粘膜及附屬成分的屏障作用 物理屏障物理屏障 皮膚、粘膜有效阻擋微生物入侵。皮膚、粘膜有效阻擋微生物入侵。 化學(xué)屏障化學(xué)屏障 皮膚、粘膜分泌物中多種殺菌或抑菌皮膚、粘膜分泌物中多種殺菌或抑菌 物質(zhì)。物質(zhì)。 微生物屏障微生物屏障 皮膚、粘膜表面的正常菌群。皮膚、粘膜表面的正常菌群。 2021-6-134 第一節(jié)第一節(jié) 組織屏障及其作用組織屏障及其作用 （二）體內(nèi)屏障（二）體內(nèi)屏障 血血- -腦屏障腦屏障 由軟腦膜、脈絡(luò)叢的由

3、軟腦膜、脈絡(luò)叢的毛細(xì)血管壁毛細(xì)血管壁 和包在壁外的和包在壁外的星形膠質(zhì)細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的形成的膠質(zhì)膜膠質(zhì)膜組成。組成。 阻擋病原生物進(jìn)入腦脊液或腦組織。阻擋病原生物進(jìn)入腦脊液或腦組織。 血血- -胎屏障胎屏障 由子宮內(nèi)膜的由子宮內(nèi)膜的基蛻膜基蛻膜和胎兒的和胎兒的 絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞組成。防止母體內(nèi)病原生物進(jìn)組成。防止母體內(nèi)病原生物進(jìn) 入胎兒體內(nèi)。入胎兒體內(nèi)。 2021-6-135 第二節(jié)第二節(jié) 固有免疫細(xì)胞固有免疫細(xì)胞 一、吞噬細(xì)胞一、吞噬細(xì)胞 （一）中性粒細(xì)胞（一）中性粒細(xì)胞-小吞噬細(xì)胞小吞噬細(xì)胞 具有具有強(qiáng)趨化作用強(qiáng)趨化作用和和吞噬功能吞噬功能，清除入侵的，清除入侵的 病

4、原體；病原體； 表達(dá)表達(dá)IgGFcRIgGFcR和和C3bRC3bR，通過(guò)，通過(guò)調(diào)理作用調(diào)理作用增強(qiáng)中增強(qiáng)中 性粒細(xì)胞的吞噬、殺菌作用。性粒細(xì)胞的吞噬、殺菌作用。 2021-6-136 （二）單核吞噬細(xì)胞（二）單核吞噬細(xì)胞-大吞噬細(xì)胞大吞噬細(xì)胞 包括：血液中的包括：血液中的單核細(xì)胞單核細(xì)胞和組織器官中的和組織器官中的 巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞； 單核單核/ /巨噬細(xì)胞可做變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑巨噬細(xì)胞可做變形運(yùn)動(dòng)，對(duì)玻璃和塑 料表面有料表面有很強(qiáng)粘附能力很強(qiáng)粘附能力； 參與固有免疫及在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的各階參與固有免疫及在適應(yīng)性免疫應(yīng)答的各階 段起作用。段起作用。 2021-6-137 1.1.巨噬細(xì)胞表

5、面受體及其識(shí)別的配體巨噬細(xì)胞表面受體及其識(shí)別的配體 (1)(1)模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體（pattern-recognition pattern-recognition receptors, receptors, PRRPRR）：Mo/MMo/M、DCDC等固有免等固有免 疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識(shí)別病原疫細(xì)胞表面或胞內(nèi)器室膜上能夠識(shí)別病原 體體某些共有特定分子結(jié)構(gòu)某些共有特定分子結(jié)構(gòu)的受體。的受體。 1 1）甘露糖受體（）甘露糖受體（mannose receptors, MRmannose receptors, MR） 識(shí)別病原體細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子識(shí)別病原體細(xì)胞壁糖蛋白和糖脂分子 末

6、端的末端的甘露糖甘露糖和和巖藻糖殘基巖藻糖殘基，介導(dǎo)吞噬。，介導(dǎo)吞噬。 2021-6-138 2 2）清道夫受體（）清道夫受體（scavenger receptors,SRscavenger receptors,SR） 識(shí)別乙?；兔芏戎鞍?、識(shí)別乙酰化低密度脂蛋白、G G- -菌脂多菌脂多 糖、糖、G G+ +菌磷壁酸、磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì)菌磷壁酸、磷脂酰絲氨酸（凋亡細(xì) 胞），參與清除某些病原體、衰老紅細(xì)胞胞），參與清除某些病原體、衰老紅細(xì)胞 和凋亡細(xì)胞。和凋亡細(xì)胞。 3 3）TollToll樣受體（樣受體（Toll like receptors, Toll like receptors,

7、TLRTLR）：TLR1-11,TLR1-11,其中其中TLR1TLR1、2 2、4 4、5 5、6 6 表達(dá)于細(xì)胞膜上，表達(dá)于細(xì)胞膜上，TLR3TLR3、7 7、8 8、9 9表達(dá)于表達(dá)于 胞內(nèi)器室如內(nèi)體胞內(nèi)器室如內(nèi)體/ /吞噬溶酶體膜上。吞噬溶酶體膜上。 2021-6-139 TLRs的定位的定位 TLRs基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu) 2021-6-1310 表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面的表達(dá)于巨噬細(xì)胞表面的TLRTLR: : TLR2:主要識(shí)別主要識(shí)別G+菌肽聚糖和磷壁酸、菌肽聚糖和磷壁酸、 某些細(xì)菌和支原體的脂蛋白和脂肽、分某些細(xì)菌和支原體的脂蛋白和脂肽、分 枝桿菌屬和酵母菌的酵母多糖等。枝桿菌屬和酵母菌的

8、酵母多糖等。 TLR4:主要識(shí)別主要識(shí)別G-菌脂多糖（菌脂多糖（LPS）、）、 G+菌磷壁酸和熱休克蛋白菌磷壁酸和熱休克蛋白60（HSP60）。）。 2021-6-1311 （2 2）病原相關(guān)模式分子）病原相關(guān)模式分子（pathogen pathogen associated molecular patterns, associated molecular patterns, PAMPPAMP） 即即PRRPRR識(shí)別結(jié)合的配體識(shí)別結(jié)合的配體，病原體及其，病原體及其 產(chǎn)物所共有的、高度保守的某些特定分子產(chǎn)物所共有的、高度保守的某些特定分子 結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)。 包括：包括：G G- -菌的脂多糖、菌的脂

9、多糖、 G G+ +菌的肽聚糖菌的肽聚糖 和脂磷壁酸，細(xì)菌和真菌的甘露糖等等。和脂磷壁酸，細(xì)菌和真菌的甘露糖等等。 2021-6-1312 （3 3）調(diào)理性受體：）調(diào)理性受體： 1)1)IgGFcIgGFc受體受體:IgG:IgG的的FabFab段結(jié)合病原體段結(jié)合病原體 抗原表位，抗原表位，F(xiàn)cFc段結(jié)合巨噬細(xì)胞表面段結(jié)合巨噬細(xì)胞表面IgGFcIgGFc 受體，促進(jìn)吞噬。受體，促進(jìn)吞噬。 2)2)補(bǔ)體受體補(bǔ)體受體: :巨噬細(xì)胞表面巨噬細(xì)胞表面C3bR /C4bRC3bR /C4bR 結(jié)合結(jié)合附著于病原體表面的附著于病原體表面的C3bC3b、C4bC4b，促進(jìn)，促進(jìn) 吞噬。吞噬。 2021-6-

10、1313 （4 4）細(xì)胞因子受體）細(xì)胞因子受體 巨噬細(xì)胞表達(dá)巨噬細(xì)胞表達(dá)單核細(xì)胞趨化蛋白單核細(xì)胞趨化蛋白-1-1受受 體（體（MCP-1RMCP-1R）和和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白巨噬細(xì)胞炎癥蛋白-1/-1/ 受體（受體（MIP-1 /MIP-1 /R R ）等趨化因子受體，等趨化因子受體， 可募集至感染或炎癥部位；可募集至感染或炎癥部位； 巨噬細(xì)胞表達(dá)巨噬細(xì)胞表達(dá)IFN-RIFN-R、M-CSFRM-CSFR、GM-GM- CSFRCSFR等，結(jié)合相應(yīng)細(xì)胞因子等，結(jié)合相應(yīng)細(xì)胞因子, ,巨噬細(xì)胞活化。巨噬細(xì)胞活化。 2021-6-1314 2.2.巨噬細(xì)胞的主要功能巨噬細(xì)胞的主要功能 （1 1）清除殺

11、傷病原體：）清除殺傷病原體：巨噬細(xì)胞通過(guò)表面巨噬細(xì)胞通過(guò)表面 PRRPRR和調(diào)理性受體，通過(guò)氧依賴(lài)和氧非依和調(diào)理性受體，通過(guò)氧依賴(lài)和氧非依 賴(lài)途徑殺菌。賴(lài)途徑殺菌。 1 1）氧依賴(lài)性途徑：）氧依賴(lài)性途徑：ROIROI與與RNIRNI作用系統(tǒng)。作用系統(tǒng)。 2 2）氧非依賴(lài)性途徑：）氧非依賴(lài)性途徑：酸性環(huán)境、溶菌酶酸性環(huán)境、溶菌酶 和防御素。和防御素。 3 3）消化和清除：）消化和清除：多種酶消化降解，胞吐多種酶消化降解，胞吐 排出或提呈。排出或提呈。 2021-6-1315 （2 2）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng)）參與和促進(jìn)炎癥反應(yīng) （3 3）殺傷靶細(xì)胞）殺傷靶細(xì)胞 （4 4）加工、提呈抗原：）加工、提呈

12、抗原：巨噬細(xì)胞屬專(zhuān)職巨噬細(xì)胞屬專(zhuān)職APCAPC。 （5 5）免疫調(diào)節(jié)：）免疫調(diào)節(jié)：活化的巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)活化的巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì) 胞因子。胞因子。 2021-6-1316 2021-6-1317 二、樹(shù)突狀細(xì)胞二、樹(shù)突狀細(xì)胞 2021-6-1318 Pictures of DCs 2021-6-1319 （淋巴（淋巴DC） 朗格漢斯朗格漢斯 細(xì)胞細(xì)胞 隱蔽隱蔽 細(xì)胞細(xì)胞 M FDC 并指狀并指狀 DC 胸腺細(xì)胞胸腺細(xì)胞 上皮細(xì)胞上皮細(xì)胞 M 并指狀并指狀DC 2021-6-1320 單核細(xì)胞是單核細(xì)胞是MM和和DCDC 的共同前體。的共同前體。 具有攝取和加具有攝取和加 工工AgAg的能力。

13、的能力。 提呈抗原的能力提呈抗原的能力 抗原肽抗原肽-MHC-MHC復(fù)合物復(fù)合物 和輔助分子。和輔助分子。 2021-6-1321 * *DC DC 的免疫調(diào)節(jié)作用的免疫調(diào)節(jié)作用 1 1）髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（）髓樣樹(shù)突狀細(xì)胞（mDCmDC）：）：表達(dá)表達(dá)TLR2TLR2、 4 4、5 5，在抗原刺激下，分泌，在抗原刺激下，分泌IL-12IL-12和和IL-2IL-2等，等， 促進(jìn)促進(jìn)Th0Th0細(xì)胞分化為細(xì)胞分化為T(mén)h1Th1細(xì)胞，細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng)促進(jìn)細(xì)胞免疫應(yīng) 答答。 2 2）漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞）漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞(pDC)(pDC)：表達(dá)表達(dá)TLR7TLR7、 8 8、9 9，在病毒感染刺

14、激下，產(chǎn)生，在病毒感染刺激下，產(chǎn)生IFN-IFN-等等, ,發(fā)發(fā) 揮揮抗病毒作用抗病毒作用；分泌以；分泌以IL-4IL-4和和IL-5IL-5為主的為主的Th2Th2 型型CKCK，輔助輔助B B細(xì)胞的體液免疫應(yīng)答。細(xì)胞的體液免疫應(yīng)答。 成熟成熟DCDC的兩個(gè)亞群：的兩個(gè)亞群： 2021-6-1322 三、自然殺傷細(xì)胞三、自然殺傷細(xì)胞 基本概念基本概念： 是一類(lèi)是一類(lèi)無(wú)需抗原剌激，不受無(wú)需抗原剌激，不受MHCMHC限制，可限制，可 非特異直接殺傷靶細(xì)胞非特異直接殺傷靶細(xì)胞（腫瘤細(xì)胞、病（腫瘤細(xì)胞、病 毒感染細(xì)胞等）的淋巴細(xì)胞。毒感染細(xì)胞等）的淋巴細(xì)胞。 免疫監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。免疫

15、監(jiān)視、早期抗感染和免疫調(diào)節(jié)作用。 表面標(biāo)志：表面標(biāo)志：TCRTCR- -，mIgmIg- -，CD56CD56+ +，CD16CD16+ +。 2021-6-1323光鏡下的光鏡下的NKNK細(xì)胞形態(tài)細(xì)胞形態(tài) N NKNK細(xì)胞細(xì)胞 2021-6-1324 （一）（一）NK NK 細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制細(xì)胞殺傷作用的機(jī)制 1.1.穿孔素穿孔素/ /顆粒酶途徑顆粒酶途徑 2.Fas / FasL2.Fas / FasL途徑途徑 3.TNF- 3.TNF- / TNFR-/ TNFR-途徑途徑 2021-6-1325 2021-6-1326 DEATH signals TNF-alpha CD95 lig

16、and / Fas ligand Death receptors, e.g. CD95 Death domains 2021-6-1327 Binding to the receptor induces receptors to cluster and trimerize After binding to ligand, receptors form trimers Death domains 2021-6-1328 Fas三聚體胞內(nèi)有三聚體胞內(nèi)有3DD 吸引吸引FADD(DD+DED) 激活激活caspase8啟動(dòng)半啟動(dòng)半 胱胱(C)天冬天冬(asp)蛋白酶蛋白酶(- ase)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)的級(jí)

17、聯(lián)反應(yīng)DNA片片 段化、染色質(zhì)濃縮、胞膜段化、染色質(zhì)濃縮、胞膜 泡化、細(xì)胞皺縮、凋亡小泡化、細(xì)胞皺縮、凋亡小 體形成體形成細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 2021-6-1329 （二）（二）NK NK 細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)細(xì)胞活性的調(diào)節(jié) 1.1.NK細(xì)胞表面細(xì)胞表面識(shí)別識(shí)別HLA類(lèi)分子類(lèi)分子的的活化或活化或 抑制性受體抑制性受體 由兩種不同的家族分子構(gòu)成：由兩種不同的家族分子構(gòu)成： （1 1） （killer immunoglobulin-like receptor，KIR） （2 2） （killer lectin-like receptor，KLR） 2021-6-1330 2021-6-1331 NKNK細(xì)

18、胞表面抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖細(xì)胞表面抑制性受體和活化性受體結(jié)構(gòu)示意圖 2021-6-1332 2021-6-1333 2021-6-1334 2021-6-1335 2021-6-1336 七、其他固有免疫細(xì)胞七、其他固有免疫細(xì)胞 2021-6-1337 2021-6-1338 三、固有免疫效應(yīng)分子及其主要作用三、固有免疫效應(yīng)分子及其主要作用 一、補(bǔ)體系統(tǒng)一、補(bǔ)體系統(tǒng) 1.1.細(xì)胞溶破作用細(xì)胞溶破作用 2.2.補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用補(bǔ)體活化產(chǎn)物的作用 二、細(xì)胞因子二、細(xì)胞因子 引起炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生抗病毒、抗腫瘤和免引起炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生抗病毒、抗腫瘤和免 疫調(diào)節(jié)等作用。疫調(diào)節(jié)等作用。 2021

19、-6-1339 三、抗菌肽及酶類(lèi)物質(zhì)三、抗菌肽及酶類(lèi)物質(zhì) 防御素防御素(defensin): (defensin): 一類(lèi)富含精氨酸，一類(lèi)富含精氨酸， 且耐受蛋白酶的小分子多肽，且耐受蛋白酶的小分子多肽，對(duì)細(xì)菌、對(duì)細(xì)菌、 真菌和某些包膜病毒有直接殺傷作用真菌和某些包膜病毒有直接殺傷作用。 溶菌酶：溶菌酶：作用于作用于G G+ +菌細(xì)胞壁菌細(xì)胞壁，溶解、破，溶解、破 壞細(xì)菌。壞細(xì)菌。 乙型溶素：乙型溶素：作用于作用于G G+ +菌細(xì)胞膜菌細(xì)胞膜，產(chǎn)生非，產(chǎn)生非 酶性破壞效應(yīng)。酶性破壞效應(yīng)。 2021-6-1340 一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相一、固有免疫應(yīng)答作用時(shí)相 1.1.瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段：瞬

20、時(shí)固有免疫應(yīng)答階段： 感染感染0 04 4小時(shí)小時(shí)，屏障結(jié)構(gòu)、，屏障結(jié)構(gòu)、MM、PMNPMN、C C激活。激活。 2.2.早期固有免疫應(yīng)答階段：早期固有免疫應(yīng)答階段： 感染后感染后4 496h96h，MM、PMNPMN募集、活化募集、活化細(xì)胞因子細(xì)胞因子(CK)(CK)炎癥炎癥 反應(yīng)，反應(yīng)，NKNK、TT、NKTNKT細(xì)胞活化。細(xì)胞活化。 3.3.適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段：適應(yīng)性免疫應(yīng)答誘導(dǎo)階段： 感染感染96h96h后后，誘導(dǎo)，誘導(dǎo)T T細(xì)胞活化。細(xì)胞活化。MM、DCDC（APCAPC）TT、B B細(xì)胞細(xì)胞 。 （附注：（附注：PMNPMN（polymorphonuclear）多形核白細(xì)胞多形

21、核白細(xì)胞） 第四節(jié)第四節(jié) 固有免疫應(yīng)答固有免疫應(yīng)答 2021-6-1341 二、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn)二、固有免疫應(yīng)答的特點(diǎn) 固有免疫細(xì)胞的固有免疫細(xì)胞的識(shí)別特點(diǎn)識(shí)別特點(diǎn)： l 模式識(shí)別：模式識(shí)別：PRR PRR PAMP PAMP 受體：受體：模式識(shí)別受體模式識(shí)別受體(PRR)(PRR)，非特異性非特異性 為同一類(lèi)固有免疫細(xì)胞所共有的受體。為同一類(lèi)固有免疫細(xì)胞所共有的受體。 2021-6-1342 配體：配體：病原相關(guān)分子模式病原相關(guān)分子模式 (PAMP)(PAMP)。 為病原體表面共有或宿主凋亡細(xì)胞為病原體表面共有或宿主凋亡細(xì)胞 表面共有的特定分子。如細(xì)菌的表面共有的特定分子。如細(xì)菌的LPSLPS、