抗癲癇藥物的使用過(guò)程中注意哪些

1、多藥合用的問(wèn)題 長(zhǎng)期毒性作用的疊加 不良的藥物相互作用 難以評(píng)估單藥的藥效 沒(méi)有證據(jù)表明多藥效果優(yōu)于單藥 單藥治療的優(yōu)點(diǎn) u血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用血藥濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用 u大部分新診斷患者可通過(guò)單藥完全控制發(fā)作大部分新診斷患者可通過(guò)單藥完全控制發(fā)作 u藥物不良反應(yīng)減少藥物不良反應(yīng)減少 u沒(méi)有藥物間不良的相互作用沒(méi)有藥物間不良的相互作用 u病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)減輕 u在血藥濃度監(jiān)測(cè)下部分慢性癲癇患者的多藥在血藥濃度監(jiān)測(cè)下部分慢性癲癇患者的多藥 治療轉(zhuǎn)為單藥后發(fā)作控制，智能改善治療轉(zhuǎn)為單藥后發(fā)作控制，智能改善 所有癲癇病人均單藥治療？ u 40%-60%40%-60%新診斷患者第一種新診斷

2、患者第一種AEDsAEDs有效有效 u 13%13%的患者用第二種藥物后不再發(fā)作的患者用第二種藥物后不再發(fā)作 u 2%-3%2%-3%的患者用第三種單藥后不再發(fā)作的患者用第三種單藥后不再發(fā)作 u 20%-40%20%-40%的患者經(jīng)三種單藥治療仍不能控制的患者經(jīng)三種單藥治療仍不能控制 聯(lián)合治療實(shí)踐的可行性 A藥治療 A+B藥治療 新診斷患者 發(fā)作不能控制 B+A治療 重新發(fā)作 不再發(fā)作（A+B治療） 減去A藥 發(fā)作控制 不再發(fā)作（繼續(xù)B藥治療） DPH與CBZ治療新診斷伴或不伴繼發(fā)性全身發(fā)作的部 分性癲癇的觀察 DPH (100) (100) CBZ ( (100 )100 ) 第一年 無(wú)發(fā)作

3、無(wú)發(fā)作46 仍發(fā)作仍發(fā)作34 34 仍發(fā)作仍發(fā)作33 33 無(wú)發(fā)作無(wú)發(fā)作4747 33 33 3434 第二年 無(wú)發(fā)作無(wú)發(fā)作15 15 仍發(fā)作仍發(fā)作18 18 仍發(fā)作仍發(fā)作18 18 無(wú)發(fā)作無(wú)發(fā)作1616 DPH+CBZ 36DPH+CBZ 36 第三年 無(wú)發(fā)作無(wú)發(fā)作8 8 仍發(fā)作仍發(fā)作28 28 新型AEDs的優(yōu)勢(shì) 新型AEDs添加治療使部分難治性癲癇發(fā)作控制 u較傳統(tǒng)AEDs不良反應(yīng)少，耐受性更好 u較少的藥物相互作用 u抗癇譜廣 u新的作用機(jī)制 u為合理的聯(lián)合應(yīng)用提供了藥理學(xué)基礎(chǔ)和實(shí)踐的可行性 聯(lián)合治療需要思考的問(wèn)題 u理想的結(jié)果理想的結(jié)果療效療效 單藥，毒性單藥，毒性單藥單藥 u協(xié)同作

4、用的可能性：不同作用機(jī)制的聯(lián)合作用協(xié)同作用的可能性：不同作用機(jī)制的聯(lián)合作用 避免不良藥代動(dòng)力學(xué)相互作用避免不良藥代動(dòng)力學(xué)相互作用 避免劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)避免劑量相關(guān)的毒性反應(yīng) 避免特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng)避免特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng) 劑量相關(guān)不良反應(yīng) 與藥物負(fù)荷相關(guān) uDerkersDerkers等人認(rèn)為多藥治療的療效和毒性總是與藥等人認(rèn)為多藥治療的療效和毒性總是與藥 物的負(fù)荷更相關(guān)，而與藥物的數(shù)目無(wú)關(guān)物的負(fù)荷更相關(guān)，而與藥物的數(shù)目無(wú)關(guān) u藥物負(fù)荷藥物負(fù)荷處方用量和固定用量的比率處方用量和固定用量的比率 u固定用量由固定用量由WHOWHO藥物小組規(guī)定，指對(duì)成人適應(yīng)癥的藥物小組規(guī)定，指對(duì)成人適應(yīng)

5、癥的 每天平均用量：每天平均用量： CBZ-1000mg/d VPA-1500mg/dCBZ-1000mg/d VPA-1500mg/d 某患者每日服用某患者每日服用CBZ 600mg,CBZ 600mg,其其CBZCBZ藥物負(fù)荷為藥物負(fù)荷為0.60.6 聯(lián)合用藥時(shí)的藥物負(fù)荷 u 成人成人CBZCBZ單藥治療（單藥治療（400mg/d400mg/d）藥物負(fù)荷）藥物負(fù)荷=0.4=0.4 u成人口服成人口服CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（藥物負(fù)荷（藥物負(fù)荷=0.2=0.2）+VPA VPA 300mg/d(300mg/d(藥物負(fù)荷藥物負(fù)荷=0.2) =0.2) 藥物總負(fù)荷藥物總負(fù)荷=

6、0.4=0.4 uAEDsAEDs藥物負(fù)荷相等時(shí)單藥治療與聯(lián)合用藥的毒性藥物負(fù)荷相等時(shí)單藥治療與聯(lián)合用藥的毒性 作用無(wú)差異作用無(wú)差異 聯(lián)合用藥時(shí)AEDsAEDs的特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng)的特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng) AEDs AEDs 的特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng)與藥物負(fù)荷無(wú)關(guān)的特異質(zhì)反應(yīng)及長(zhǎng)期不良反應(yīng)與藥物負(fù)荷無(wú)關(guān) LTG + VPA LTG + VPA 皮疹發(fā)生率皮疹發(fā)生率 VPA + LTG VPA + LTG 胎兒畸形率單用胎兒畸形率單用LTGLTG AEDs之間不良相互作用 u傳統(tǒng)的傳統(tǒng)的AEDsAEDs之間以及與其它藥物合用時(shí)通過(guò)肝臟之間以及與其它藥物合用時(shí)通過(guò)肝臟P P450450酶

7、發(fā)酶發(fā) 生相互作用生相互作用 uPB PBM DPH CBZ PB PBM DPH CBZ 誘導(dǎo)誘導(dǎo)P P450450加速藥物的代謝加速藥物的代謝 uVPAVPA肝酶抑制作用，減慢其它肝酶抑制作用，減慢其它AEDsAEDs的清除（的清除（PB LTGPB LTG） u新型新型AEDsAEDs很少影響肝酶活性很少影響肝酶活性 uGBP PGB GBP PGB 在尿中原形排出，沒(méi)有藥物相互作用在尿中原形排出，沒(méi)有藥物相互作用 uLEVLEV可被酶誘導(dǎo)藥物輕度降低血濃度可被酶誘導(dǎo)藥物輕度降低血濃度 uOXCOXC可降低可降低LTG TPM LEVLTG TPM LEV血濃度，提高血濃度，提高DPHD

8、PH的血濃度的血濃度 uTPMTPM輕度抑制輕度抑制DPHDPH代謝，使代謝，使DPHDPH血濃度升高血濃度升高 什么時(shí)候開始聯(lián)合治療 治療開始治療開始 一種單藥失敗后一種單藥失敗后 一種以上單藥失敗后一種以上單藥失敗后 http:/http:/ http:/http:/ http:/http:/ 開始治療即聯(lián)合用藥 uDeckerDecker等人隨機(jī)選取等人隨機(jī)選取130130例未治療的成人部分性發(fā)例未治療的成人部分性發(fā) 作患者，采用雙盲方式分成兩組作患者，采用雙盲方式分成兩組 u一組一組CBZCBZ單藥治療單藥治療400mg/d400mg/d，藥物負(fù)荷，藥物負(fù)荷=0.4=0.4 u另一組另

9、一組 CBZ 200mg/dCBZ 200mg/d（藥物負(fù)荷（藥物負(fù)荷=0.2=0.2）+ +VPA VPA 300mg/d(300mg/d(藥物負(fù)荷藥物負(fù)荷=0.2) =0.2) 總藥物負(fù)荷總藥物負(fù)荷=0.4=0.4 u觀察觀察1212個(gè)月個(gè)月 結(jié)果 u療效方面無(wú)明顯差異療效方面無(wú)明顯差異 u神經(jīng)毒性、神經(jīng)毒性、 神經(jīng)心理評(píng)價(jià)神經(jīng)心理評(píng)價(jià) 、全身毒性無(wú)差異、全身毒性無(wú)差異 u因不良反應(yīng)退出者聯(lián)合治療組更少（因不良反應(yīng)退出者聯(lián)合治療組更少（14%VS22%14%VS22%） u該結(jié)果似乎提示以藥物負(fù)荷為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可該結(jié)果似乎提示以藥物負(fù)荷為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療可 降低降低AEDsAEDs劑量相關(guān)

10、的副作用劑量相關(guān)的副作用 http:/http:/ http:/http:/ http:/http:/ 一種單藥治療失敗后的聯(lián)合治療 u約約50%50%左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發(fā)作左右的新診斷癲癇患者單藥治療后發(fā)作 不能控制不能控制 u單藥治療失敗后單藥治療失敗后23%-67%23%-67%的醫(yī)生轉(zhuǎn)為多藥治療的醫(yī)生轉(zhuǎn)為多藥治療 u在美國(guó)對(duì)在美國(guó)對(duì)4343位癲癇專家的調(diào)查結(jié)果，在第一種位癲癇專家的調(diào)查結(jié)果，在第一種 單藥治療失敗后單藥治療失敗后 對(duì)特發(fā)性全面性癲癇對(duì)特發(fā)性全面性癲癇100%100%的醫(yī)生選擇第二種單藥治的醫(yī)生選擇第二種單藥治 療療 對(duì)癥狀性部分性癲癇對(duì)癥狀性部分性癲癇98%

11、98%的醫(yī)生選擇第二種單藥治療的醫(yī)生選擇第二種單藥治療 一種藥物失敗后聯(lián)合治療一種藥物失敗后聯(lián)合治療 為了解決單藥治療失敗后是聯(lián)合治療還是單藥治療為了解決單藥治療失敗后是聯(lián)合治療還是單藥治療 的問(wèn)題，的問(wèn)題，BeghiBeghi等人對(duì)等人對(duì)157157例部分性發(fā)作伴或不伴例部分性發(fā)作伴或不伴 繼發(fā)全面性發(fā)作的病人進(jìn)行了一項(xiàng)繼發(fā)全面性發(fā)作的病人進(jìn)行了一項(xiàng)1212個(gè)月、多中個(gè)月、多中 心、隨機(jī)對(duì)照研究。心、隨機(jī)對(duì)照研究。 結(jié)果兩組結(jié)果兩組1212月的保留率月的保留率 ：添加：添加31% VS 31% VS 替換替換38%38% 無(wú)發(fā)作率無(wú)發(fā)作率 ：添加：添加16% VS 16% VS 替換替換14

12、%14% 不良反應(yīng)發(fā)生率及因此而退出率不良反應(yīng)發(fā)生率及因此而退出率: :添加添加37%37%和和6%6% 替換替換51%51%和和11%11% 一種藥治療失敗后聯(lián)合用藥一種藥治療失敗后聯(lián)合用藥 在在GlasgowGlasgow數(shù)據(jù)庫(kù)里有一種沒(méi)有顯著意義的趨勢(shì)數(shù)據(jù)庫(kù)里有一種沒(méi)有顯著意義的趨勢(shì) ，即第一種，即第一種AEDAED治療失敗后，添加治療比換用另治療失敗后，添加治療比換用另 一種單藥更好一種單藥更好 無(wú)發(fā)作比率：添加無(wú)發(fā)作比率：添加26% 26% 替換替換17%17% 嚴(yán)重不良反應(yīng)：添加嚴(yán)重不良反應(yīng)：添加12% 12% 替換替換26%26% 兩種單藥治療失敗后聯(lián)合用藥兩種單藥治療失敗后聯(lián)合

13、用藥 u兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率兩種單藥治療失敗后采用第三種單藥治療成功率 在在1%-3%1%-3% u50% 50% 的英國(guó)癲癇專家在第二種單藥治療失敗后的英國(guó)癲癇專家在第二種單藥治療失敗后 采用第三種單藥治療。采用第三種單藥治療。 哪些藥物聯(lián)合更好? 目前可用于部分性發(fā)作的目前可用于部分性發(fā)作的AEDsAEDs至少至少1515種，理論上種，理論上 有有105105個(gè)兩種個(gè)兩種AEDsAEDs聯(lián)合的可能性聯(lián)合的可能性 目前已有大量的兩種藥物聯(lián)合治療的動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)壳耙延写罅康膬煞N藥物聯(lián)合治療的動(dòng)物試驗(yàn) 病人身上的兩種藥物聯(lián)合的對(duì)照試驗(yàn)資料缺乏病人身上的兩種藥物聯(lián)合的對(duì)照試驗(yàn)資料

14、缺乏 LTG與VPA聯(lián)合是較好的選擇 有隨機(jī)的對(duì)照研究資料表明有隨機(jī)的對(duì)照研究資料表明VPAVPA與與LTGLTG在治療部在治療部 分繼發(fā)全面性發(fā)作方面有協(xié)同作用分繼發(fā)全面性發(fā)作方面有協(xié)同作用 BrodieBrodie和和YuenYuen觀察觀察345345名服用單藥（名服用單藥（VPA DPH VPA DPH CBZCBZ）治療無(wú)效加服）治療無(wú)效加服LTGLTG的病人的病人 盡管盡管LTGLTG的血藥濃度相同，但原服用的血藥濃度相同，但原服用VPAVPA組的病組的病 人添加治療的療效明顯高于人添加治療的療效明顯高于DPHDPH及及CBZCBZ組組 Pisani Pisani 等對(duì)等對(duì)2020

15、例先后添加例先后添加VPAVPA及及LTGLTG療效不佳的療效不佳的 1313人，給予人，給予VPA LTGVPA LTG聯(lián)合治療，盡管藥物劑量和聯(lián)合治療，盡管藥物劑量和 血藥濃度較單藥治療時(shí)低，但仍有血藥濃度較單藥治療時(shí)低，但仍有4 4人發(fā)作減少人發(fā)作減少 60%60% 根據(jù)AEDs作用機(jī)理的聯(lián)合 不同作用機(jī)制的互補(bǔ)不同作用機(jī)制的互補(bǔ) u 作用于離子通道的藥物作用于離子通道的藥物+ +作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物作用于神經(jīng)遞質(zhì)的藥物 LTG+VPA DPH+PBLTG+VPA DPH+PB u LEVLEV與所有與所有AEDsAEDs聯(lián)合聯(lián)合 對(duì)于一種以上發(fā)作類型時(shí) 選擇廣譜選擇廣譜AEDsAEDs

16、（VPA LTG LEV TPMVPA LTG LEV TPM）聯(lián)合）聯(lián)合 較窄譜較窄譜AEDsAEDs（OXC PGBOXC PGB等等）合適）合適 當(dāng)已服用一種酶誘導(dǎo)作用的當(dāng)已服用一種酶誘導(dǎo)作用的AEDsAEDs(CBZ DPH (CBZ DPH PBPB) )時(shí)，添加受其影響小的藥物（時(shí)，添加受其影響小的藥物（TPM LEV TPM LEV PGBPGB等等） 避免藥代動(dòng)力學(xué)相互影響的藥物聯(lián)合 PB+VPAPB+VPA CBZ+LTGCBZ+LTG 避免作用機(jī)理相同的藥物聯(lián)合避免作用機(jī)理相同的藥物聯(lián)合 CBZ/OXC +LTG CBZ/OXC +LTG 可增加中樞神經(jīng)毒性，因同作用可增加

17、中樞神經(jīng)毒性，因同作用 于電壓依賴性于電壓依賴性NaNa+ +通道通道 兩種藥物聯(lián)合治療無(wú)效時(shí)兩種藥物聯(lián)合治療無(wú)效時(shí) 可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥可嘗試添加小劑量具有不同藥理作用的第三種藥 或適量減少前兩種或適量減少前兩種AEDsAEDs的負(fù)荷再加第三種的負(fù)荷再加第三種AEDsAEDs。 三線藥物（硫加賓三線藥物（硫加賓 氯巴占氯巴占 乙酰唑胺）可試用乙酰唑胺）可試用 吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。吡拉西坦用于添加治療難治性肌陣攣癲癇。 根據(jù)AEDs作用機(jī)理聯(lián)合用藥存在的問(wèn)題 雖然目前的研究資料表明根據(jù)雖然目前的研究資料表明根據(jù)AEDsAEDs作用機(jī)理選擇作用機(jī)理選擇 兩

18、種兩種AEDsAEDs的聯(lián)合是有益的，且根據(jù)的聯(lián)合是有益的，且根據(jù)AEDsAEDs的作用機(jī)的作用機(jī) 制將制將AEDsAEDs分類也很容易，但仍有許多問(wèn)題有待解分類也很容易，但仍有許多問(wèn)題有待解 決。決。 u目前對(duì)癲癇發(fā)生和傳播的機(jī)制還有待進(jìn)一步了解目前對(duì)癲癇發(fā)生和傳播的機(jī)制還有待進(jìn)一步了解 uAEDsAEDs在人體如何調(diào)整上述病理生理過(guò)程也不十分在人體如何調(diào)整上述病理生理過(guò)程也不十分 清楚清楚 u某些某些AEDsAEDs還存在某些未被人們認(rèn)識(shí)的作用機(jī)制還存在某些未被人們認(rèn)識(shí)的作用機(jī)制 AEDs應(yīng)用的總體策略 u藥物治療的總體目標(biāo)是既要控制發(fā)作，又沒(méi)有不藥物治療的總體目標(biāo)是既要控制發(fā)作，又沒(méi)有不

19、 能忍受的不良反應(yīng)及長(zhǎng)期用藥的后遺癥能忍受的不良反應(yīng)及長(zhǎng)期用藥的后遺癥 u理想的理想的AEDsAEDs既要符合發(fā)作類型，又要符合癲癇綜既要符合發(fā)作類型，又要符合癲癇綜 合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、合癥以及患者的年齡、性別、體重、精神病史、 并存疾病、相伴的藥物治療和生活習(xí)慣并存疾病、相伴的藥物治療和生活習(xí)慣 u如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發(fā)作，如果藥物有很好的耐受性，為了完全控制發(fā)作， 可以增加到最大耐受劑量可以增加到最大耐受劑量 u如果發(fā)作不能控制，有效范圍內(nèi)最低劑量即產(chǎn)生如果發(fā)作不能控制，有效范圍內(nèi)最低劑量即產(chǎn)生 明顯的副作用或發(fā)生特異質(zhì)反應(yīng)，可考慮換藥明顯的副作用或

20、發(fā)生特異質(zhì)反應(yīng)，可考慮換藥 AEDs應(yīng)用的總體策略 如果發(fā)作不能達(dá)到完全控制，可以添加另一種藥如果發(fā)作不能達(dá)到完全控制，可以添加另一種藥 物治療物治療 添加治療后發(fā)作完全控制，沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)添加治療后發(fā)作完全控制，沒(méi)有明顯的不良反應(yīng) ，可以聯(lián)合治療，可以聯(lián)合治療 兩種兩種AEDsAEDs單藥治療失敗后，可以考慮聯(lián)合用藥，單藥治療失敗后，可以考慮聯(lián)合用藥， 因?yàn)榈谌N單藥治療的成功率很小因?yàn)榈谌N單藥治療的成功率很小 AEDs應(yīng)用的總體策略 在開始治療前有頻繁的發(fā)作，可能提示腦內(nèi)存在在開始治療前有頻繁的發(fā)作，可能提示腦內(nèi)存在 病理灶，如皮質(zhì)發(fā)育不良或海馬萎縮病理灶，如皮質(zhì)發(fā)育不良或海馬萎縮

21、在兩種在兩種AEDsAEDs 單藥治療或單藥治療后聯(lián)合用藥發(fā)作單藥治療或單藥治療后聯(lián)合用藥發(fā)作 仍不能控制時(shí)，應(yīng)及早考慮外科手術(shù)治療，尤其仍不能控制時(shí)，應(yīng)及早考慮外科手術(shù)治療，尤其 是有大腦結(jié)構(gòu)異常的患者（如顳葉內(nèi)側(cè)硬化）手是有大腦結(jié)構(gòu)異常的患者（如顳葉內(nèi)側(cè)硬化）手 術(shù)是有效的術(shù)是有效的 早期開展聯(lián)合治療早期開展聯(lián)合治療 u 有一些因素可能提示這些病人很可能預(yù)后有一些因素可能提示這些病人很可能預(yù)后 很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始很差成為難治性癲癇，因此早期即可開始 聯(lián)合治療聯(lián)合治療 u 提示預(yù)后很差的因素包括：特殊的癲癇綜提示預(yù)后很差的因素包括：特殊的癲癇綜 合癥、有病理改變、發(fā)作頻繁、

22、同時(shí)存在合癥、有病理改變、發(fā)作頻繁、同時(shí)存在 精神疾病、以前有精神疾病、以前有FCFC史、有癲癇家族史等史、有癲癇家族史等 利必通利必通 ( (拉莫三嗪）拉莫三嗪）與皮疹與皮疹 目錄目錄 拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素 皮疹的處理皮疹的處理 拉莫三嗪相關(guān)皮疹拉莫三嗪相關(guān)皮疹 皮疹是拉莫三嗪停藥的最常見原因之一，也是最需要關(guān)注 的不良事件 拉莫三嗪引發(fā)的皮疹沒(méi)有獨(dú)特的形態(tài)，皮疹通常表現(xiàn)為斑 丘疹 皮疹通常在開始拉莫三嗪治療8周內(nèi)發(fā)生，停藥后緩解。 大多數(shù)皮疹是輕微的和自限性的。但是，曾罕見嚴(yán)重的、 潛在威脅生命的皮疹，包括

23、Stevens-Jonhson綜合癥（SJS） 和毒性上皮壞死溶解（TEN）的報(bào)道。盡管停藥后大部分 病人可以恢復(fù)，但一些患者經(jīng)歷了不可逆性瘢痕 拉莫三嗪相關(guān)皮疹機(jī)制目前尚不明確 皮疹亦可是高敏綜合征（HSS）的臨床癥狀之一 利必通產(chǎn)品說(shuō)明書 SJS與與TEN Stevens Johnson綜合征（SJS） 死亡率5% 皮損總面積占體表面積10% 皮損較少融合性或脫離性 中毒性表皮壞死松解癥（TEN） 死亡率估計(jì)為30% 典型癥狀：總脫離率占體表面積30% 大面積的壞死表皮 Roujeau JC, et al. New Engl J Med 1995;333:1600-1607 絕大多數(shù)拉莫三

24、嗪相關(guān)皮疹發(fā)生在開始用藥后2-8周 德國(guó)不良反應(yīng)注冊(cè)機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)顯示，在新服用抗癲癇藥物患者中， 90%以上SJS和TEN病例發(fā)生在初始用藥后63天內(nèi) 個(gè)別皮疹病例報(bào)道發(fā)生在延長(zhǎng)時(shí)期（如6個(gè)月） 治療時(shí)間長(zhǎng)短不能預(yù)測(cè)初次皮疹發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn) 拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間 利必通產(chǎn)品說(shuō)明書 Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. 拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間拉莫三嗪相關(guān)皮疹出現(xiàn)時(shí)間 基于拉莫三嗪II期與III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，拉莫三嗪相關(guān)皮疹及因皮疹停藥的風(fēng)險(xiǎn)率。 風(fēng)險(xiǎn)率風(fēng)險(xiǎn)率 Hazard Rate 皮疹皮疹 因皮疹停藥因皮疹

25、停藥 Messenheimer J, et al. Drug Safety 1998;18(4):281-96 皮疹發(fā)生時(shí)間（天數(shù)）皮疹發(fā)生時(shí)間（天數(shù)） 目錄目錄 拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素 皮疹的處理皮疹的處理 GSKGSK嚴(yán)重皮疹的定義嚴(yán)重皮疹的定義 GSK使用一個(gè)更寬廣的定義來(lái)收集臨床試驗(yàn)中發(fā)生的嚴(yán)重 皮疹 任何皮膚反應(yīng)導(dǎo)致住院治療和拉莫三嗪的停藥 任何可疑Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解 癥（TEN）病例 該定義有可能導(dǎo)致將臨床上一些非嚴(yán)重皮疹歸類為嚴(yán)重 皮疹 Messenh

26、eimer JA. Can J Neurol Sci. 1998;25(suppl 4):S14-S18. 拉莫三嗪癲癇臨床試驗(yàn)中兒童與成人皮疹發(fā)生率拉莫三嗪癲癇臨床試驗(yàn)中兒童與成人皮疹發(fā)生率 利必通產(chǎn)品說(shuō)明書 (N=3378) (N=1081) 不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（1/21/2） 基于3項(xiàng)臨床研究的數(shù) 據(jù)分析，結(jié)果顯示，拉莫 三嗪皮疹及因皮疹停藥率 與苯妥英、卡馬西平相似。 3項(xiàng)研究均無(wú)SJS/TEN 及因皮疹住院病例出現(xiàn)。 Safety review of adult clinical trial experience with lamotrigine.

27、 Drug Saf 1998;18:281-296 不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（不同抗癲癇藥物的皮疹發(fā)生率（2/22/2） SANAD是英國(guó)一項(xiàng)多中心、 開放、隨機(jī)對(duì)照研究。1721 例部分性癲癇患者，分別給 予卡馬西平、奧卡西平、拉 莫三嗪、加巴噴丁、或托吡 酯治療。 結(jié)果顯示，拉莫三嗪組皮 疹發(fā)生率為3%，低于卡馬西 平組（7%）與奧卡西平組 （6%）。 Marson AG, et al. The Lancet, 2007; 369 (9566): 1000-1015. 抗癲癇藥物相關(guān)抗癲癇藥物相關(guān)SJS/TENSJS/TEN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)值* * Mockenhaupt

28、M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. *實(shí)際的發(fā)生與每年抗癲癇藥物的市場(chǎng)增長(zhǎng)有關(guān) 德國(guó)皮疹登記處1998-2001數(shù)據(jù)分析顯示，90%Stevens Johnson綜合征（SJS）和中毒性表皮壞死松解 癥（TEN）發(fā)生在開始服藥后63天。新服抗癲癇藥患者SJS/TEN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為拉莫三嗪2.5/10000，苯妥 英鈉8.3/10000，苯巴比妥8.1/10000，卡馬西平1.4/10000，丙戊酸鈉0.4/10000。 嚴(yán)重皮疹發(fā)生報(bào)告與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較嚴(yán)重皮疹發(fā)生報(bào)告與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)比較 *嚴(yán)重皮疹指因皮疹導(dǎo)致住院和拉莫三嗪停藥或嚴(yán)重皮疹指因皮疹導(dǎo)致住院

29、和拉莫三嗪停藥或SJS或或TEN。 嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重皮疹 (癲癇癲癇) 0.8%SJS/TEN .03兒童發(fā)生率兒童發(fā)生率 嚴(yán)重皮疹嚴(yán)重皮疹(聯(lián)合治療癲癇聯(lián)合治療癲癇): 0.3% SJS/TEN .02% 成人發(fā)生率成人發(fā)生率 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)處方數(shù)據(jù)評(píng)估處方數(shù)據(jù)評(píng)估人群風(fēng)險(xiǎn)定義人群風(fēng)險(xiǎn)定義 LowVery high診斷準(zhǔn)確性診斷準(zhǔn)確性 NoYes確診確診 Serious rash*SJS and TEN診斷目標(biāo)診斷目標(biāo) GSK 拉莫三嗪臨床試驗(yàn)拉莫三嗪臨床試驗(yàn)德國(guó)皮疹登記處德國(guó)皮疹登記處1， ，2 參數(shù)參數(shù) 1Data on File. German Rash Registry 1

30、993-2005. 2Mockenhaupt M, et al. Neurology. 2005;64:1134-1138. 目錄目錄 拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素 皮疹的處理皮疹的處理 拉莫三嗪相關(guān)皮疹的危險(xiǎn)因素拉莫三嗪相關(guān)皮疹的危險(xiǎn)因素 年齡 16 years of age Messenheimer JA, et al. Drug Saf. 1998;18:281-296. 所有皮疹 (% patients) 皮疹導(dǎo)致的停藥 (% patients) 推薦起始劑量的拉莫三嗪?jiǎn)嗡?治療 (n=213) 6.11.9

31、較高起始劑量的拉莫三嗪?jiǎn)嗡?治療 (n=213) 20.50-25.49.0-12.0 一項(xiàng)英國(guó)多中心回顧分析，旨在評(píng)估按照廠方推薦減少拉 莫三嗪起始劑量，對(duì)皮疹發(fā)生率的影響。 1050例癲癇患者分為2組并給予拉莫三嗪治療，1組給予較 大起始劑量，另一組給予廠方推薦起始劑量（較?。?。 LTG起始劑量對(duì)皮疹影響研究（起始劑量對(duì)皮疹影響研究（1/21/2） LTGLTG+VPAEIAED*LTG+EIAED* 1994-1前常用起始劑量前常用起始劑量未頒布50mg/天100mg/天 1994-1后廠方推薦起始劑量后廠方推薦起始劑量25mg/天12.5mg/天50mg/天 *EIAED：肝酶誘導(dǎo)抗癲

32、癇藥，如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥、及撲米酮 等。 Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42. 嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率 從1.5%降至0% 起始劑量是皮疹發(fā) 生的重要影響因素 按照推薦起始劑量 給藥能夠顯著降低嚴(yán) 重皮疹的發(fā)生率 Wong IC, et al. Ann Pharmacother 1999;33:1037-42. LTG起始劑量對(duì)皮疹影響研究（起始劑量對(duì)皮疹影響研究（2/22/2） 嚴(yán)重皮疹發(fā)生率 LTG加量速度對(duì)皮疹影響研究加量速度對(duì)皮疹影響研究 拉莫三嗪?jiǎn)嗡幹委熥畛?周內(nèi)的平均劑量與因皮疹導(dǎo)致停藥的患者比例 按照說(shuō)明書的推薦

33、加量速度能夠降低 因皮疹而導(dǎo)致停藥 的患者比例 按照目前推薦的 單藥治療劑量， 前五周平均劑量應(yīng) 該為50mg/天 因皮疹而導(dǎo)致停藥的患者（） 平均劑量（mg/天） 62.5 87.5 150 162.5 375 Drug safety 1998 Apr;18(4) 與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)，低起始劑量拉莫三嗪與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)，低起始劑量拉莫三嗪 顯著降低皮疹導(dǎo)致停藥率顯著降低皮疹導(dǎo)致停藥率 一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)，117例 丙戊酸鈉控制癲癇療效不佳患者， 添加拉莫三嗪并逐漸增加劑量替 代丙戊酸鈉。 組1：LTG起始劑量100mg qn 組2：LTG起始劑量25mg qn 組3：LTG起始劑量25mg q

34、od 研究表明，與丙戊酸鈉聯(lián)用時(shí)， 拉莫三嗪較低起始劑量并緩慢遞 增劑量能夠有效降低皮疹發(fā)生率。 Brodie M.J., Yuen A.W.C., 105 Study Group, Epilepsy Research 26 (1997) 423432. 拉莫三嗪相關(guān)皮疹的交叉過(guò)敏性拉莫三嗪相關(guān)皮疹的交叉過(guò)敏性 一項(xiàng)回顧性分析，共入選988例 接受拉莫三嗪治療的癲癇患者。 結(jié)果顯示，有其他抗癲癇藥物 皮疹史患者發(fā)生皮疹風(fēng)險(xiǎn)顯著高 于無(wú)其他抗癲癇藥物皮疹史患者 （13.9% vs 4.6， P0.001）。 卡馬西平和奧卡西平相關(guān)皮疹史 患者，發(fā)生LTG相關(guān)皮疹風(fēng)險(xiǎn)分 別為18.8%和27.3%

35、。 Hirsch LJ et al. Epilepsia 2006;47(2):318-322. 目錄目錄 拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述拉莫三嗪相關(guān)皮疹概述 皮疹的發(fā)生率皮疹的發(fā)生率 引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素引發(fā)皮疹的危險(xiǎn)因素 皮疹的處理皮疹的處理 皮疹的處理皮疹的處理 提前與患者充分溝通皮疹發(fā)生的可能性，缺乏宣教可能導(dǎo) 致皮疹發(fā)生后進(jìn)展為嚴(yán)重皮疹 出現(xiàn)皮疹的所有患者都應(yīng)迅速被評(píng)估并立即停用拉莫三嗪出現(xiàn)皮疹的所有患者都應(yīng)迅速被評(píng)估并立即停用拉莫三嗪 除非確診皮疹與此藥無(wú)關(guān)除非確診皮疹與此藥無(wú)關(guān) 當(dāng)患者服用拉莫三嗪時(shí)，一旦出現(xiàn)皮疹或其他過(guò)敏癥狀當(dāng)患者服用拉莫三嗪時(shí)，一旦出現(xiàn)皮疹或其他過(guò)敏癥狀 （如發(fā)熱、淋巴結(jié)

36、腫大），應(yīng)立即告知醫(yī)師（如發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大），應(yīng)立即告知醫(yī)師 GSK 產(chǎn)品說(shuō)明書產(chǎn)品說(shuō)明書 良性皮疹的特點(diǎn)和處理方式 良性皮疹的特征 在數(shù)天內(nèi)病情到達(dá)高峰，并在服藥后10-14天內(nèi)出現(xiàn) 出疹，相互不融合，無(wú)疼痛 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規(guī)都在正常范圍內(nèi) 在這種情況下，拉莫三嗪應(yīng)該減量，如果皮疹騷癢，可以 使用抗組胺類和地塞米松 監(jiān)測(cè)病人情況，病情進(jìn)展需立即停藥 可以使用低劑量緩慢加量重新服藥 Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265) 嚴(yán)重皮疹的特點(diǎn)和處理方式 可能為嚴(yán)重皮疹的特征 融合成片 騷癢、疼痛

37、發(fā)熱、不適、咽炎、淋巴結(jié)病或厭食 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，肝功能，尿素氮，肌酐和尿常規(guī)出現(xiàn)異常值 眼睛、嘴唇、口腔或其他粘膜中任何一個(gè)部位受累 頸部或上軀干明顯受累 這種情況下，拉莫三嗪需立即停用，并且密切監(jiān)測(cè)內(nèi)臟器 官功能，建議住院治療，請(qǐng)皮膚科會(huì)診。拉莫三嗪不能再 重新服用。 Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265) SJSSJS和和TENTEN的處理的處理 停用所有可疑的藥物停用所有可疑的藥物 檢查患者所有的用藥史 停用高風(fēng)險(xiǎn)的藥物 別嘌呤醇、磺胺、 非甾體類抗炎藥、 抗癲癇藥 支持治療支持治療 控制體溫 血漿替換療法 皮

38、膚換藥 傷口清創(chuàng) 營(yíng)養(yǎng) 積極的干預(yù)積極的干預(yù) 轉(zhuǎn)燒傷科 盡早請(qǐng)眼科會(huì)診 評(píng)估肺功能 必要時(shí)使用呼吸機(jī) 監(jiān)測(cè)全身感染/膿毒癥 Autoimmunity Reviews 7(2008)598-605 皮疹后重新服用拉莫三嗪皮疹后重新服用拉莫三嗪 對(duì)于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用本品的患者，不推薦對(duì)于在前期治療中因出現(xiàn)皮疹而停用本品的患者，不推薦 重新使用本品進(jìn)行治療，除非預(yù)期的利益大于潛在的風(fēng)險(xiǎn)重新使用本品進(jìn)行治療，除非預(yù)期的利益大于潛在的風(fēng)險(xiǎn) Lorberg BLorberg B等等20092009年對(duì)拉莫三嗪皮疹后重新服藥的報(bào)道進(jìn)年對(duì)拉莫三嗪皮疹后重新服藥的報(bào)道進(jìn) 行了薈萃，目前報(bào)道了行了薈萃

39、，目前報(bào)道了4444例重新服藥的患者，其中例重新服藥的患者，其中3939例重例重 新服用拉莫三嗪沒(méi)有出現(xiàn)再次皮疹，新服用拉莫三嗪沒(méi)有出現(xiàn)再次皮疹，5 5例第二次出現(xiàn)了皮例第二次出現(xiàn)了皮 疹疹 GSK 產(chǎn)品說(shuō)明書產(chǎn)品說(shuō)明書 Lorberg B., Int.J. Neuropsychopharmacol.2009 12;2(257-265) 小結(jié)小結(jié) 臨床試驗(yàn)中皮疹發(fā)生比率 所有皮疹的發(fā)生率：成人癲癇3-10，兒童癲癇14 嚴(yán)重皮疹（導(dǎo)致住院與停藥）發(fā)生率： 兒童癲癇：0.8% 成人癲癇（聯(lián)合治療）：0.3% 上市后的皮疹登記試驗(yàn)中的皮疹發(fā)生率 SJS和TEN的發(fā)生率為2.5/10000 增加皮疹發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的因素 與丙戊酸鈉聯(lián)用 拉莫三嗪起始劑量或遞增劑量超過(guò)推薦劑量 按照推薦劑量能顯著降低嚴(yán)重皮疹的發(fā)生率 幾乎所有皮疹發(fā)生在治療開始后2-8周 服藥前的患者教育非常重要 拉莫三嗪產(chǎn)品說(shuō)明書 Thanks for Your Time 聯(lián)合治療實(shí)踐的可行性 A藥治療 A+B