非甾體抗炎藥與胃腸道損傷

1、非甾體抗炎藥與胃腸道損傷非甾體抗炎藥 (NSAIDs) 是一類具有抗炎與鎮(zhèn)痛作用的藥物 ,可改 善由風(fēng)濕性疾病引起的炎性癥狀 ,并可緩解疼痛 ,是全世界范圍內(nèi)使用 最為廣泛的一類處方藥。但是在使用過程中,特別是長期、大量服用時可出現(xiàn)副作用 ,其中最常見的是其對胃腸道的損害。 NSAIDs 可引 起消化不良、胃腸道黏膜糜爛、消化性潰瘍和出血,甚至因此而危及生命。因此 ,合理、正確使用 NSAIDs 是每位臨床醫(yī)生所面臨的實(shí)際 問題。一、NSAIDs 在全球的使用及對胃腸道損害的發(fā)生率NSAIDs 是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎的一線藥物 ,廣泛用于 疼痛及發(fā)熱的治療。在美國 ,估計有 1 700

2、 萬人將 NSAIDs 作為日常 用藥,每年約有 7 300 萬張 NSAIDs 處方。在英國,估計每年約有 2 300 萬張這類藥物的處方 ,其中有 1 200萬張是給 60 歲以上的老年患者開 的。在英國和澳大利亞的住院患者中 ,20 %以上的患者接受 NSAIDs 的治療。由此估計全世界每天有超過 3 000 萬人服用 NSAIDs ,其中 60 歲以上的患者約占 40 %1 。我國目前尚無服用 NSAIDs 的具體 統(tǒng)計資料 ,但由于人口眾多 ,藥物管理不嚴(yán) ,推測可能是世界上使用 NSAIDs 最多的國家之一。NSAIDs 雖然有顯著的消炎、止痛的藥理作用 ,但它的副作用也較 多 ,

3、其中以對胃腸道的損害最為常見。在美國 ,估計規(guī)律使用 NSAIDs 的人至少有 13 000 萬 ,其中每年發(fā)生胃腸道合并癥的估計有 103 000 人。Zeiden對NSAIDs所致的各種胃部病癥的相對比率進(jìn)行了統(tǒng)計， 發(fā)現(xiàn)胃黏膜炎癥或糜爛的相對比率為 70 % ,消化性潰瘍的相對比率 為20 %25 %，潰瘍病并發(fā)癥的相對比率為 0. 02 %0. 05 %。研究表明 ,短期口服 NSAIDs 即可導(dǎo)致對胃黏膜的損害 ,但患者不 一定均有癥狀。單憑臨床癥狀不能判斷 NSAIDs 對胃腸道黏膜有無 損害及損傷程度。長期服用 NSAIDs 的患者發(fā)生消化性潰瘍的危險 性較大 ,可高于一般人群的

4、 10 倍,且容易并發(fā)出血或穿孔 ,病死率也較 常人高。據(jù)美國食品藥物管理局 ( FDA) 估計,全美使用 NSAIDs 達(dá) 3 個月 或 3 個月以上者 ,上消化道潰瘍、出血及穿孔的發(fā)生率為 1 %2 % , 如使用時間達(dá) 1 年發(fā)生率為 2 % 5 %。據(jù) ARAMIS 統(tǒng)計 ,全美每年因使用 NSAIDs 誘發(fā)上消化道并發(fā)癥 而住院就有 10. 7 萬人,16 500 人死亡 2 ,同艾滋病導(dǎo)致的死亡人數(shù) (16 685 人) 幾乎相同 ,占全美死亡原因的第 15 位3 。 2000 年 3 月, 英國發(fā)表的一項(xiàng)研究表明 ,平均 1 200 位服用 NSAIDs 超過 2 個月者 就有

5、1 人死于該藥引起的胃腸道合并癥 ,據(jù)此估計每年全英有 2 000 人因此而死亡 4 。二、NSAIDs損傷胃腸道黏膜的機(jī)制1. 抑制環(huán)氧合酶 (COX) 的活性,減少內(nèi)源性前列腺素(PG)的合成:NSAIDs對內(nèi)源性PG合成代謝中所必需的COX活性有 明顯的抑制作用 ,因此 NSAIDs 進(jìn)入體內(nèi)后 ,引起 PG 的含量減少 ,削弱 了 PG 參與炎癥反應(yīng)的作用 ,使組織的炎癥及疼痛癥狀減輕。胃及十二指腸黏膜也含有 COX 和豐富的 PG。 PG 可以使胃腸道黏膜上皮細(xì)胞分泌碳酸氫根離子以中和氫離子增多,還可以使上皮細(xì)胞表面斥水性的磷脂顆粒的含量增加 ,后者對黏膜也起一定的保護(hù)作 用。另外

6、PG 還可使黏膜的血流增加 ,后者對于提供基本的養(yǎng)分和清除 漏過黏膜屏障的氫離子非常重要。服用 NSAIDs 后可使內(nèi)源性 PG 合成減少 ,削弱了 PG 對 胃腸黏膜的保護(hù)作用及對胃酸的抑制作用 ,降低了黏膜對外 來侵襲因素的防御能力 ,使黏膜在一些損傷因素的作用下 , 發(fā)生糜爛、潰瘍和出血等。2. 對胃腸道黏膜表面的直接損害 :以阿司匹林最為突出。 阿司匹林 是相對可溶性的弱酸 ,在 pH 3. 5 時去離子化成為脂溶性 ,擴(kuò)散入黏 膜細(xì)胞轉(zhuǎn)變成離子形式 ,造成黏膜損傷。3. 抗血小板凝集效應(yīng) :主要是抑制了血栓素 A2 (TXA2 )的合成 ,可 使原有的潰瘍出血或造成憩室和血管畸形出血

7、。4. 其他機(jī)制 : 研究表明 ,NSAIDs 可促使嗜中性粒細(xì)胞附著于血管 壁 ,從而減少黏膜血流量 ;還可使黏膜局部產(chǎn)生氧自由基 ,后者可引起 血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷 ,進(jìn)而發(fā)生黏膜糜爛 ;另外還可能與免疫調(diào)節(jié)有 關(guān)。三、NSAIDs 對胃腸道損傷的臨床表現(xiàn)1. 消化不良癥狀 :這是 NSAIDs 所致的最常見的消化道不良反應(yīng) , 約10 %12 %服用NSAIDs的患者會出現(xiàn)，表現(xiàn)為上腹部不適、隱痛、 惡心、嘔吐、上腹飽脹、噯氣、食欲減退等。這些癥狀與胃鏡下所見 無一致關(guān)系 ,因而單憑臨床癥狀不能預(yù)測 NSAIDs 對胃腸黏膜損傷的輕重程度。2消化性潰瘍：在長期口服NSAIDs的患者中約10

8、 %25 %的病 人發(fā)生消化性潰瘍 ,主要臨床癥狀是上腹部疼痛。但是有不少服 NSAIDs 而發(fā)生潰瘍病的患者常無明顯癥狀 ,即使有上腹部疼痛 ,往往 也不典型 ,無節(jié)律性特點(diǎn)。與一般潰瘍病相比 ,由 NSAIDs 所致的潰瘍 病的臨床表現(xiàn)還有以下特點(diǎn) ： (1) NSAIDs 誘發(fā)的潰瘍病中 ,胃潰瘍多 于十二指腸潰瘍。服 NSAIDs 者發(fā)生胃潰瘍的機(jī)會比一般人群大 40 倍,發(fā)生十二指腸潰瘍的危險性比一般人群大8 倍左右。 (2) 這種胃潰瘍常發(fā)生于胃竇部。 (3) 因 NSAIDs 所致的潰瘍病容易并發(fā)出血或 穿孔。 (4) 這類潰瘍病易發(fā)生于老年婦女患者。既往有潰瘍病史、吸 煙、飲酒

9、或接受糖皮質(zhì)激素治療的患者 ,口服 NSAIDs 時,發(fā)生潰瘍病 的危險性更大。3. 胃腸道出血和穿孔 ：胃腸道出血的原因可能是由于胃腸黏膜糜爛也可能是繼發(fā)于潰瘍的并發(fā)癥。前者的出血量一般較少,臨床表現(xiàn)為大便潛血陽性或黑便。如果潰瘍并發(fā)出血,其出血量的多少視被侵蝕的血管大小而定 , 有的表現(xiàn)為柏油樣黑便 ,有的則表現(xiàn)為嘔血或一天內(nèi) 多次血便。4. 小腸黏膜的損傷 ：NSAIDs 對胃黏膜的損傷最為明顯 ,但也可使小腸黏膜受到損傷。有報道 ,在長期口服 NSAIDs 的病人中 ,小腸黏膜 受損者可高達(dá) 75 %。病變包括炎癥反應(yīng)、潰瘍、出血、腸腔狹窄和 穿孔等。臨床表現(xiàn)主要有腹痛、腹瀉、黑便或便

10、血,穿孔時會有急性腹膜炎的征象。 有些患者還可能發(fā)生蛋白丟失性腸病。 NSAIDs 誘發(fā) 腸出血或穿孔的患者亦多為 60 歲以上的老年婦女。四、NSAIDs誘發(fā)胃腸道損傷的預(yù)防及治療措施在由NSAIDs誘發(fā)的胃腸病變的治療措施中 ,最為重要的是停止使用這類藥物。一般地 講,NSAIDs所致的胃腸黏膜反應(yīng)即使不予特殊治療，一旦停服后12 周內(nèi),臨床癥狀就可自行緩解。 當(dāng)然,對于并發(fā)潰瘍和出血時 ,除停藥外 , 還應(yīng)及時使用抗?jié)兯幖爸寡?。對有明顯臨床癥狀需長期服用 NSAIDs 的患者 ,應(yīng)采取預(yù)防措施 , 這對老年患者尤為重要。常用的預(yù)防措施如下 :1. NSAIDs 的個體化選擇 :根據(jù)患

11、者對藥物的耐受情況來選擇最適合 的藥物。2. 合用抗?jié)兯?: (1) PG 制劑米索前列醇 :是一種人工合成的 前列腺素 E1 衍生物 ,可抑制胃酸分泌及增強(qiáng)對胃腸黏膜的保護(hù)作用。 可在服用 NSAIDs 3 個月內(nèi)預(yù)防胃潰瘍的發(fā)生 ,對十二指腸潰瘍的預(yù) 防同樣有效。但該藥有較嚴(yán)重的胃腸道副作用，在200卩g每日4次 時,40 %以上的患者會出現(xiàn)腹瀉、腸痙攣 ,80 %的患者因不能耐受而停 藥。 (2) 抗酸藥 :H2 受體拮抗劑及質(zhì)子泵抑制劑可緩解胃腸道癥狀 , 但不可阻止胃鏡下潰瘍的發(fā)生及由 NSAIDs 引起的病理改變。 ARAMIS 對 1 921 例長期服用 NSAIDs 的病人進(jìn)

12、行的前瞻性研究表 明:預(yù)防性使用 H2 受體拮抗劑會因掩蓋癥狀而有可能增加發(fā)生嚴(yán)重 胃腸道并發(fā)癥的危險。對因病情需要繼續(xù)服用 NSAIDs 的已發(fā)生潰 瘍的患者 ,抗酸藥有治療作用 ,且質(zhì)子泵抑制劑的療效優(yōu)于 H2 受體拮 抗劑。 (3) 黏膜保護(hù)劑 :硫糖鋁和膠體次枸櫞酸鉍具有保護(hù)胃黏膜和十 二指腸黏膜的作用 ,臨床上可與 NSAIDs 合用以減輕后者對胃腸黏膜 的損傷 ,但療效并不顯著。 (4) 改變劑型 :將 NSAIDs 制成腸溶片會減 少對胃腸黏膜的損傷 ,但影響藥物的吸收。也可采用直腸給藥或外涂 給藥的方式 ,但前者用藥不便 ,而后者不利于全身用藥。 (5) 直立位給 藥:可促進(jìn)胃

13、腸蠕動、 減少在胃內(nèi)的滯留時間并增加 NSAIDs 的吸收。 (6) 餐后給藥 :可減少 NSAIDs 與胃腸黏膜的接觸。五、新型 NSAIDs 的出現(xiàn)研究表明 ,白細(xì)胞介素 ( IL)21 能誘導(dǎo)細(xì)胞合成 COX 蛋白5 , 而糖 皮質(zhì)激素能抑制 IL21 誘導(dǎo)的 COX 活性增加 ,但卻不能抑制基礎(chǔ) COX 的活性6 。COX有兩種同工酶，COX21和COX22 ,前者催化產(chǎn)生的 PG 對胃黏膜、內(nèi)皮、血小板和腎臟起保護(hù)作用 ,如它受到抑制將引起 常見的 NSAIDs 的副作用。由 COX22 催化合成的 PG 與炎癥、疼痛 和發(fā)熱有關(guān) ,如果只是 COX22 受到抑制 ,則不會引起常見的

14、 NSAIDs 的副作用 1 ,2 。現(xiàn)今常用的 NSAIDs (傳統(tǒng)的 NSAIDs) 對 COX21 及 COX22 均有抑制作用 ,因此無法避免由于抑制 COX21 所引起的 眾多副作用 ,因而開發(fā)特異性 COX22 抑制劑就成為當(dāng)前的研究熱點(diǎn) 之一。最近 WHO 認(rèn)定了 NSAIDs 的亞類 ,即昔布類為新一類抗炎藥 ,該 類藥物已上市的有塞來昔布及羅非昔布。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、活性藥物 對照的多中心臨床藥理試驗(yàn)證實(shí) ,該類藥物對關(guān)節(jié)炎患者的抗炎止痛 效果可靠 ,與傳統(tǒng)的 NSAIDs 相比胃腸道并發(fā)癥的發(fā)生率顯著降低 7 ,8 。但是目前我們針對 COX22 特異性抑制劑進(jìn)行的臨床試驗(yàn)均

15、 是短期 ,尚無充分證據(jù)證明 COX22 特異性抑制劑在其他方面的安全 性。由于 NSAIDs 有著諸多的胃腸道副作用 ,對老年患者、既往有潰 瘍病史、合用糖皮質(zhì)激素等高危人群尤為危險 ,且目前尚沒有行之有效的解決方法 ,所以 NSAIDs 的安全性問題仍需認(rèn)真對待。參考文獻(xiàn)1 Clements PJ , Paulus HE. Nonsteroidal antirheumatic drugs. In : Kelley WN , Harris ED , Ruddy S , eds. Textbook of rheumatology. 5th ed. Philadelphia : WB Saund

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