ICHQ3CR6Step222Oct

1、q3c(r6)：mibk（甲基異丁基酮）的pde值修正、新增tea（三乙胺）的pde值第二階段，2015年6月發(fā)布法律聲明：略。目 錄一、 背景-q3c的維護(hù)2二、 最新維護(hù)流程的目的2三、 三乙胺（tea）2四、 tea：pde值的計算*2五、 甲基異丁基酮（mibk）2六、 mibk：新的ntp數(shù)據(jù)3七、 mibk的pde值計算3八、 mibk的pde值計算*3九、 結(jié)論3十、 后續(xù)步驟-工作計劃31、 背景-q3c的維護(hù)1. 1997年ich q3c母指南進(jìn)入第5階段；2. 1999年一項q3c的維護(hù)協(xié)議通過，維護(hù)專家工作組（ewg）成立； 3. 該協(xié)議包含對溶劑pde值（可允許日暴露量

2、）的再評估，同時允許對該指南中已存的pde 值進(jìn)行最小限度的修改。3. 協(xié)議也接受在充分毒性數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上對新增溶劑pde值的添加。二、最新維護(hù)流程的目的2014年提議的維護(hù)流程：1. 在新的毒理學(xué)數(shù)據(jù)可用情況下，修改現(xiàn)有溶劑甲基異丁基酮（mibk）的pde值。2. 新增三乙胺（tea）溶劑的pde值。3、 三乙胺（tea） ewg對tea毒性數(shù)據(jù)可用性的評價：1） 基因毒性：有限數(shù)據(jù)，無證據(jù)顯示具基因毒性。2） 致癌性：無可用數(shù)據(jù)。3） 生殖毒性：無對pde計算的可靠研究。4） 重復(fù)給藥劑量毒性：大鼠長期亞慢性吸入研究數(shù)據(jù)適用于pde值的計算。5） 其他動物毒性研究缺乏足夠數(shù)據(jù)，而不能用于計算p

3、de值。4、 tea：pde值的計算*（*：見q3c 指南對pde值計算的詳細(xì)信息）1. 大鼠長期亞慢性吸入研究1） 所有給藥組未出現(xiàn)與治療劑量相關(guān)的反應(yīng)。2） 最高劑量為247ppm的noal值用于計算pde值。3） pde=62.5mg/天。5、 甲基異丁基酮（mibk）1. mibk在1997年的q3c母指南中被歸為第三類溶劑（即低潛在毒性的溶劑）。2. 根據(jù)對那時毒性數(shù)據(jù)的評估，制定pde值為100mg/天。3. 基于新的毒性數(shù)據(jù)（ntp*為期2年對嚙齒類動物的致癌性研究，*：美國國家毒理學(xué)項目組）對pde值進(jìn)行修改。6、 mibk：新的ntp數(shù)據(jù)1. ntp對mibk進(jìn)行了為期2年的

4、大鼠及小鼠的吸入研究。2. 對mibk毒性及致癌性的最初研究目標(biāo)是在大鼠的腎臟及小鼠的肝臟中。3. ntp得出的結(jié)論：部分證據(jù)顯示對大鼠及小鼠具致癌性。4. iarc*（*：國際癌癥研究機(jī)構(gòu)）將mibk界定為二類致癌物質(zhì)（即對人可能致癌）。7、 mibk的pde值計算1. 研究顯示不會對人誘發(fā)腫瘤（鼠特異性單克隆抗體）；由雌鼠中慢性進(jìn)行性腎病研究對pde值進(jìn)行計算（loel=450ppm）。pde=22.5mg/天。2. 腫瘤試驗研究結(jié)果不能排除與人類無關(guān)，900ppm的noal值用于pde值計算；pde=44.9mg/天。8、 mibk的pde值計算*（*：見q3c 指南對pde值計算的詳細(xì)信息）1. 對小鼠的研究中，最高劑量下的mibk（1800ppm）能增加雄性及雌性小鼠肝腺廇/癌的發(fā)生率。2. 缺乏小鼠特異性單克隆抗體（iarc）。900ppm的noal值用于計算pde值。pde=42.1mg/天。9、 結(jié)論1. 發(fā)起q3c維護(hù)流程對mibk的pde值進(jìn)行修改及增加新溶劑tea。2. mibk的pde建議值為22.5mg/天；歸為第二類溶劑；3. tea的pde建議值為62.5mg/天；歸為第三類溶劑；10、 后續(xù)步驟-工作計劃1. q3c(r6)指南依據(jù)ich進(jìn)程在2015年6月進(jìn)入第二階段；2. i