急性ST段抬高心肌梗死溶栓治療的中國專家共識（業(yè)內特制）

1、急性ST段抬高心肌梗死溶栓治療的中國專家共識（2009年版）,兵團農(nóng)一師醫(yī)院內三科,1,醫(yī)療醫(yī)學,概述,一個世紀以前冠狀動脈阻塞的臨床表現(xiàn)即被發(fā)現(xiàn)，但直到1980年才被證實梗死動脈血栓是ST段太高心肌梗死（STEMI）的主要原因。溶栓治療通過溶解動脈或靜脈血管中的新鮮血栓使血管再通，從而部分或完全恢復組織和器官的血流灌注。自從1959年鏈球菌培養(yǎng)液提取物鏈激酶首次用于治療血栓栓塞性疾病，溶栓廣泛用于心肌梗死、缺血性腦卒中和靜脈血栓栓塞性疾病的急性期治療，溶栓治療不但能開通閉塞的冠狀動脈血管，并且使心肌梗死的病死率明顯下降。雖然，近年來介入治療技術的快速發(fā)展使溶栓在心肌梗死急性期治療中的應用有所

2、減少，但溶栓治療具有快速、簡便、經(jīng)濟、易操作的特點。仍然是再灌注治療的重要方法。,2,醫(yī)療醫(yī)學,概述,即使在歐美國家，接受再灌注治療的急性心肌梗死患者溶栓治療與直接PCI治療的比例相當。國際性多項注冊研究顯示，雖然PCI治療近年來增長迅速，但仍有接近40%的患者接受容帥治療。此外，新型溶栓藥物的研發(fā)大大提高了溶栓的開通率和安全性。 在中國進行的COMMIT(1999-2005年)研究顯示，未計劃 行PCI、發(fā)病24小時以內的STEMI患者，僅有約半數(shù)（54%）患者接受溶栓治療。GRACE(2002-2003年)研究顯示，大學附屬醫(yī)院登記的STEMI患者重，溶栓治療僅占10%，PCI接近50%，

3、但仍超過30%患者沒有再灌注治療。GRACE研究（2001-2004年）中國資料顯示，11.5%患者接受PCI治療，溶栓治療52.5%，未行再灌注治療占37.6.溶栓治療的患者絕大多數(shù)（90%）應用非選擇性溶栓藥，應用組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）者僅占2.7%。,3,醫(yī)療醫(yī)學,概述,在目前國內經(jīng)濟和醫(yī)療資源分布不均衡的條件下，溶栓治療仍然具有重要地位。尤其再經(jīng)濟不發(fā)達地區(qū)，臨川實踐中，各種原因導致的時間延遲大大降低了直接PCI的優(yōu)勢。近期在北京的調查顯示，STEMI患者門-球擴張時間達到指南要求的比列僅有19%，對于不能通過直接PCI達到理想再灌注治療的患者，溶栓治療仍然是較好的選擇。國內

4、STEMI 救治現(xiàn)狀是，再灌注治療比例仍然有很大的改善空間，大醫(yī)院PCI治療比例可達到半數(shù)，基層醫(yī)院更多進行溶栓治療，但以非纖維蛋白特異性溶栓藥物為主，很大比例的患者沒有在有效的實踐窗內得到有效再灌注治療。應該積極推進規(guī)范的溶栓治療，以提高我國急性STEMI 的再灌注治療的比例和成功率。,4,醫(yī)療醫(yī)學,溶栓藥物及分類,血栓主要成分之一是纖維蛋白原，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原，變成纖維蛋白溶解酶并降解纖維蛋白。纖溶酶能夠降解不同類型的纖維蛋白(原)，包括纖維蛋白原、單鏈纖維蛋白，但對交鏈纖維蛋白多聚體作用弱。在此過程中，纖溶酶原激活劑抑制物也參與調節(jié)，活化的纖溶酶受-抗纖溶酶的抑

5、制以防止纖溶酶原過度激活。溶栓藥物多為纖溶酶原激活物或類似物。溶栓藥物的發(fā)展經(jīng)歷從非特異性纖溶酶原激活劑到特異性纖溶酶原激活劑，從靜脈持續(xù)滴注藥物到靜脈注射藥物。,5,醫(yī)療醫(yī)學,1非特異性纖溶酶原激活劑,常用的有鏈激酶(SK) 和尿激酶（UK）。 SK進入機體后與纖溶酶原按11的比率結合成鏈激酶-纖溶酶原復合物(SK-PLG)而發(fā)揮纖溶活性，SK-PLG復合物對纖維蛋白的降解無選擇性，常導致全身性纖溶活性增高。SK為異種蛋白，可引起過敏反應，避免再次應用鏈激酶。,6,醫(yī)療醫(yī)學,尿激酶(UK)是從人尿或腎細胞組織培養(yǎng)液中提取的一種雙鏈絲氨酸蛋白酶，可以直接將循環(huán)血液中的纖溶酶原轉變?yōu)榛钚缘睦w溶酶

6、，非纖維蛋白特異性。無抗原性和過敏反應，與SK一樣對纖維蛋白無選擇性。價格便宜。,7,醫(yī)療醫(yī)學,2. 特異性纖溶酶原激活劑,臨床上最常用的為人重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA，阿替普酶）系通過基因工程技術制備，具有快速、簡便、易操作、安全性高、無抗原性的特點（半衰期約45分鐘）。可選擇性激活血栓中與纖維蛋白結合的纖溶酶原，對全身性纖溶活性影響小，因此出血風險低。主要降解血栓中的纖維蛋白，對全身性纖溶活性影響較小。,8,醫(yī)療醫(yī)學,目前，其他特異性纖溶酶原激活劑還包括基因工程改良天然溶栓藥物及t-PA的衍生物。主要特點是纖維蛋白的選擇性更強，血漿半衰期延長，適合彈丸式靜脈推注，藥物劑量和不良反

7、應均減少，使用方便。已用于臨床的t-PA 的突變體有瑞替普酶(r-PA)，蘭替普酶(n-PA)和替耐普酶 (TNK-tPA)等。GUSTO研究提示，（rt-PA）加速給藥組開通冠狀動脈優(yōu)于鏈激酶，每治療1000例患者減少10例死亡。臨床研究提示r-PA和TNK-tPA 與t-PA加速給藥療效相似，但是給藥方便，更適合院前溶栓。不同溶栓藥物比較見表1-1。,9,醫(yī)療醫(yī)學,不同溶栓藥物主要特點的比較,注：體重90kg，最大劑量為50mg；不同臨床試驗中不同劑量方案的冠狀動脈開通率略有不同,10,醫(yī)療醫(yī)學,溶栓治療,溶栓治療的獲益取決于開始溶栓的時間。心肌梗死發(fā)生后，血管開通時間越早，就能挽救更多的

8、心肌。因此，患者一旦確診后在救護車上進行溶栓治療能挽救更多的生命。但院前溶栓需要具備以下條件：急救車上有內科醫(yī)生，良好的醫(yī)療急救系統(tǒng)，配備有傳送心電圖的設備，能夠解讀心電圖的全天候一線醫(yī)務人員；有能遠程的醫(yī)療指揮負責醫(yī)生。目前，國內還都是在醫(yī)院內進行溶栓治療。,11,醫(yī)療醫(yī)學,溶栓的適應證,首先患者應明確為STEMI，并符合下列情況： 1. STEMI癥狀出現(xiàn)12小時內，心電圖兩個胸前相鄰導聯(lián)ST段抬高0.2mV或肢體導聯(lián)ST段抬高0.1mV或新出現(xiàn)（可能新出現(xiàn)）的左束支傳導阻滯的患者。 2. STEMI癥狀出現(xiàn)1224小時內，而且仍然有缺血癥狀以及心電圖仍然有ST段抬高。非ST段抬高心肌梗死

9、及不穩(wěn)定心絞痛，溶栓治療不但無益，可能有害。 心源性休克患者應該緊急進行血運重建治療，如PCI或冠狀動脈旁路移植術（CABG），如無條件或明顯延遲，則可給溶栓治療，右室心肌梗死的患者常常合并低血壓，盡管溶栓治療的療效不確切，如不能行PCI，仍可考慮溶栓治療。,12,醫(yī)療醫(yī)學,2.禁忌證和注意事項,在溶栓前，應了解患者是否存在溶栓禁忌證。STEMI患者如有發(fā)生致命性出血風險應當選擇PCI 而非溶栓治療。年齡75歲的患者，建議首選PCI，如選擇溶栓，應慎重選擇劑量及密切注意出血并發(fā)癥。合并心源性休克的STEMI患者應該緊急進行血運重建治療，如PCI或CABG，如無條件或上述治療明顯延遲，可考慮溶栓

10、治療，右室心肌梗死的患者常常合并低血壓，盡管溶栓療效不確切，但如不能行PCI，仍可考慮溶栓治療。心肺復蘇過程中進行溶栓可能無效。,13,醫(yī)療醫(yī)學,溶栓治療的絕對禁忌證：,出血性卒中或原因不明的卒中 6個月內的缺血性卒中； 中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷或腫瘤 活動性出血，或者出血素質（包括月經(jīng)來潮）； 近期（ 3周內）的嚴重創(chuàng)傷、手術、頭部損傷； 近期（1個月）胃腸出血； 主動脈夾層； 出血性疾??； 難以壓迫的穿刺（內臟活檢、腔室穿刺）。,14,醫(yī)療醫(yī)學,溶栓治療的相對禁忌證,6個月內短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）； 口服抗凝藥物； 血壓控制不良（收縮壓180mmHg，1mmHg=0.133KPa）或者舒張壓1

11、10mmHg 感染性心內膜炎 活動性肝腎疾病 心肺復蘇無效,15,醫(yī)療醫(yī)學,溶栓與PCI的選擇,STEMI患者再灌注治療策略的選擇是一個復雜的臨床問題。原則上，無論采取何種再灌注策略，關鍵是盡量縮短心肌缺血時間，即從癥狀發(fā)作到開始再灌注治療的時間。與溶栓比較，直接PCI能更有效開通再灌注治療的出血并發(fā)癥減少，應鼓勵有條件，有經(jīng)驗并且能進行24小時PCI的醫(yī)院積極開展直接PCI的療效受時間延遲影響，如果PCI相關延遲超過60110分鐘（與患者年齡、梗死部位及癥狀及發(fā)作的時間有關），PCI優(yōu)勢消失。國際指南建議STEMI患者應該在首次醫(yī)療接觸9分鐘內進行球囊擴張。總之，應該根據(jù)患者癥狀發(fā)作的時間、

12、心肌梗死的危險性、出血并發(fā)癥的危險和轉運至導管室所需時間，綜合考慮選擇恰當?shù)难荛_通策略。,16,醫(yī)療醫(yī)學,根據(jù)患者達到的首診醫(yī)院采取最佳的再灌注方法，符合溶栓的適應證及無禁忌證的STEMI 患者，下列情況首選溶栓： （1）不具備24小時急診PCI治療條件的醫(yī)院。 （2）不具備24小時急診PCI治療條件也不具備迅速轉運條件的醫(yī)院。 （3）具備24小時急診PCI治療條件，患者就診早（癥狀持續(xù)3小時），而且直接PCI明顯延遲。 （4）具備24小時急診PCI治療條件，患者就診時癥狀持續(xù)3小時，但就診-球囊擴張時間與就診溶栓時間相差（PCI相關的延誤）超過60分鐘或就診-球囊擴張時間超過90分鐘。,1

13、7,醫(yī)療醫(yī)學,3. 常用溶栓藥物的劑量和用法,STEMI患者明確診斷后應該盡早用藥，理想的就診-靜脈用藥時間是30分鐘內，規(guī)范的用藥方法、劑量以及輔助抗栓治療是獲得最佳療效的保證。國內臨床常用的尿激酶和阿替普酶，瑞替普酶占小部分。,18,醫(yī)療醫(yī)學,1.尿激酶 150萬U（2.2萬U/kg）溶于100ml注射用水，3060分鐘內靜脈滴入。國內進行的最大規(guī)模的尿激酶注冊研究顯示：90分鐘冠狀動脈造影證實血管開通率為72.6%。該研究的方案為：靜脈滴注尿激酶150萬U共30min（少數(shù)病例根據(jù)體重使用了100萬U與200萬U），溶栓開始后12小時，皮下注射7500IU肝素鈣，之后每12小時皮下注射7

14、500IU持續(xù)35天。,19,醫(yī)療醫(yī)學,2.阿替普酶 （1）90分鐘加速給藥法：首選靜脈推注15mg，隨后30分鐘持續(xù)靜脈滴注50mg，剩余35mg于60分鐘持續(xù)靜脈滴注，最大劑量100mg。 （2）3小時給藥法：首先靜脈推注10mg，隨后1小時持續(xù)靜脈滴注50mg，剩余劑量按10mg/30min靜脈滴注，至3小時未滴完，最大劑量100mg。 TUCC研究比較了阿替普酶90分鐘50mg給藥方法（8mg靜脈推注，隨后42mg靜脈滴注）與尿激酶（150萬U）30分鐘給藥直接對照的小樣本研究，結果顯示阿替普酶組的再通率明顯較高，但其TIMI血流達到級的比例僅有48%，遜于100mg研究中TIMI血流

15、級的比例。但目前沒有阿替普酶50mg與100mg直接比較的前瞻性隨機對照研究。,20,醫(yī)療醫(yī)學,鏈激酶 鏈激酶150萬U，3060分鐘靜脈滴注。 瑞替普酶 10MU瑞替普酶溶于510ml注射用水，靜脈推注時間大于2分鐘，30分鐘后重復上述劑量。,21,醫(yī)療醫(yī)學,5.療效評估,溶栓開始后60-180分鐘應當監(jiān)測臨床癥狀、心電圖ST抬高程度及演變和心律的變化。冠狀動脈造影TIMI或及血流是評估冠狀動脈血流灌注的“金標準”，但臨床常用的間接判定指標包括癥狀、心電圖、心肌酶學峰值前、再灌注心律失常，其中心電圖和心肌損傷標志物峰值前移最重要。而臨床判斷溶栓治療失敗，應首選進行補救性PCI。 1.溶栓治療

16、開始后60-90分鐘內ST段抬高至少降低50%（新指南推薦90分鐘進行臨床評價）。 患者在溶栓治療后2小時內胸痛癥狀明顯緩解，但是癥狀不典型的患者很難判斷。 心肌損傷標志物的峰值前移，血清CK-MB酶峰提前到發(fā)病12-18小時內，肌鈣蛋白峰值提前到12小時內。 溶栓治療后的2-3小時內出現(xiàn)再灌注心律失常，如加速性室性自主心律、房室或束支阻滯突然改善或消失、或者下壁梗死患者出現(xiàn)一過性竇性心動過緩、竇房阻滯伴有或不伴有低血壓。,22,醫(yī)療醫(yī)學,6. 溶栓的輔助治療,抗血小板和抗凝藥物能夠提高溶栓的療效。 1.抗血小板治療 （1）阿司匹林 ：所有STEMI患者，只要沒有禁忌證，立即嚼服阿司匹林300

17、mg，此后應當長期服用阿司匹林每天75-160mg/d。阿司匹林過敏者，氯吡咯雷替代。因胃腸道損傷不能耐受者，建議給予質子泵抑制劑（PPI）聯(lián)合阿司匹林。,23,醫(yī)療醫(yī)學,抗血小板治療,2.ADP受體拮抗劑:前常用的ADP受體拮抗劑有氯吡格雷和噻氯匹定，但噻氯匹定發(fā)生粒細胞減少癥和血小板減少癥的發(fā)生率高于氯吡格雷，不作為首選藥物。 COMMIT-CCS2和CLARITY-TIMI28研究證實，藥物溶栓治療聯(lián)合應用氯吡格雷和阿司匹林，優(yōu)于單用阿司匹林。溶栓治療的患者如沒有明顯出血危險，75歲以下的患者首劑300mg負荷，此后氯吡格雷75mg/d，至少14天，并考慮長期治療1年。75歲以上的患者使

18、用負荷劑量。正在使用噻氯匹定或氯吡咯雷并準備CABG的患者，應當暫停氯吡格雷至少5天，最好7天，緊急血運重建除外。,24,醫(yī)療醫(yī)學,抗血小板治療,3.糖蛋白IIb/IIIa抑制劑：糖蛋白IIb/IIIa抑制劑與溶栓聯(lián)合可提高療效，但出血并發(fā)癥增加。阿昔單抗和半量瑞替普酶或替奈普酶聯(lián)合使用進行再灌注治療對前壁心肌梗死、年齡小于75歲，沒有出血危險因素的患者可能有益?？深A防再梗死以及STEMI的并發(fā)癥。但是臨床研究顯示，糖蛋白IIb/IIIa抑制劑與溶栓聯(lián)合沒有降低病死率。尤其對75歲以上的患者，因為出血風險明顯增加，不建議藥物溶栓與糖蛋白IIb/IIIa抑制劑聯(lián)合。,25,醫(yī)療醫(yī)學,抗凝治療,（

19、1）普通肝素（UFH）:應用特異性纖溶酶原激活劑（如阿替普酶、瑞替普酶）治療時，普通肝素劑量：溶栓前給予沖擊量60 U/kg（最大量4000 U），溶栓后給予每小時12 U/kg（最大量1000 U/小時），將活化部分凝血活酶時間（APTT）調整至50-70S，持續(xù)48小時。 應用非選擇性溶栓藥物（鏈激酶、尿激酶）治療的高?；颊撸ù竺娣e或前壁心肌梗死、心房顫動、既往栓塞史或左室血栓）也可給予普通肝素皮下注射（溶栓12小時后），使用肝素期間應當每天監(jiān)測血小板計數(shù),避免肝素誘導的血小板減少癥。一般持續(xù)用藥48小時或住院期間，最長8天，但延遲使用UFH會增加肝素相關性血小板減少（HIT）的風險。,2

20、6,醫(yī)療醫(yī)學,抗凝治療,（2）低分子肝素：與普通肝素比較，低分子肝素用藥方便，無需檢測。EXTRAC-TIMI25研究為低分子肝素與多種溶栓藥物(鏈激酶、阿替普酶、瑞替普酶、替奈普酶)聯(lián)合應用提供了證據(jù)?？梢赃x擇那屈肝素、達肝素和依諾肝素，劑量略有差異，根據(jù)患者的年齡、腎功能情況和出血危險調整劑量。例如，依諾肝素首先給予負荷劑量30mg靜脈注射，隨后1mg/kg皮下注射，每天兩次；年齡大于75歲以上或腎功能不全的患者，不給負荷劑量，依諾肝素減少劑量至0.75mg/kg，每天兩次。嚴重腎功能不全，肌酐清除率小于30ml/min，減量至1.0mg/kg，每天1次，或改用靜脈普通肝素，監(jiān)測APTT。

21、,27,醫(yī)療醫(yī)學,抗凝治療,（3）Xa抑制劑磺達肝葵鈉：磺達肝葵鈉是人工合成的戊糖，為間接Xa因子抑制劑。無嚴重腎功能不全患者血肌酐水平30ml/min，初始劑量2.5mg靜脈注射，隨后2.5mg每天1次皮下注射，共8天或用藥至出院。OASIS研究顯示，與普通肝素比較，磺達肝葵鈉組患者死亡和再梗死的危險明顯減少，同時嚴重出血發(fā)生率明顯低于普通肝素。該研究中共6436例患者接受了溶栓治療，其中73%的患者采用鏈激酶溶栓。結果顯示30天主要終點磺達肝葵鈉組低于對照（UFH或安慰劑），嚴重出血危險明顯下降。但是，對于纖維蛋白特異性溶栓患者治療磺達肝葵鈉沒有明顯優(yōu)勢。因此，對于非纖維蛋白特異性溶栓治療

22、、出血危險相對較高或以往有過HIT的患者首選磺達肝葵鈉。,28,醫(yī)療醫(yī)學,2.直接凝血酶抑制劑,直接凝血酶抑制劑：對發(fā)生或懷疑肝素誘導的血小板減少患者，不能使用普通肝素或低分子肝素，給予直接凝血酶抑制劑替代。HERO-2研究中使用比伐盧定代替肝素與鏈激酶合用。兩段給藥（0.25mg/kg沖擊量后，12小時每小時靜脈注射0.5mg/kg，隨后36小時每小時0.25mg/kg），如果12小時內APTT75秒，應當減量。國內目前有阿加曲班，30-100ug/kg靜脈推注，然后2-4 ug/kg/分鐘滴注72小時，根據(jù)APTT調整劑量。,29,醫(yī)療醫(yī)學,（七）出血并發(fā)癥及其處理,4溶栓治療的危險是出血

23、，尤其是顱內出血（ICH），發(fā)生率為0.91.0%,致死率很高。 預測危險因素包括：高齡、女性、低體重、腦血管疾病史，以及入院時血壓升高。降低出血并發(fā)癥的關鍵是除外有嚴重出血危險的患者。溶栓過程中嚴密觀察出血征象。輕微出血可對癥處理。一旦患者在開始治療后24小時內出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)狀態(tài)變化，應懷疑（ICH），并應積極采取措施: 停止溶栓、抗血小板和抗凝治療。 立即進行影像學檢查排除ICH。 請神經(jīng)科和（或）神經(jīng)外科和血液學專家會診；根據(jù)臨床情況，ICH患者應當輸注凍干血漿、魚精蛋白、血小板或冷沉淀物。一旦明確腦實質出血或腦室內出血或蛛網(wǎng)膜下出血或硬膜下血腫或硬膜外血腫，給予10U冷凝蛋白質，新鮮冰凍血漿可以提供因子和因子，并能增加血容量。使用普通肝素的患者，用藥4小時內可給予魚精蛋白（1mg魚精蛋白對抗100U普通肝素）。如果出血時間異常，可輸入6-8個單位的血小板。 同時控制血壓和血糖；使用甘露醇、氣管內插管和高通氣降低顱內壓力；考慮外科抽吸血腫治療。,30,醫(yī)療醫(yī)學,（八）溶栓治療后的PCI,溶栓治療后是否進行PCI，需要判斷溶栓療效和臨床情況（表1-2）,31,醫(yī)療醫(yī)學,表1-2溶栓后經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的適應證,32,醫(yī)療醫(yī)學,1.不建議溶栓后立即進行PCI，即易化PCI