藥代動力學(xué)課件

1、藥代動力學(xué),第二章 藥代動力學(xué)Pharmacokinetics,主講:蔡際群,藥代動力學(xué),藥代動力學(xué)簡稱藥動學(xué)，是研究機體對藥物的處置和作用的科學(xué)。 應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述與概述藥物通過各種途徑（如靜脈注射、靜脈滴注、口服給藥等）進入機體后，機體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程的“量時”變化或“血藥濃度經(jīng)時”變化的動態(tài)規(guī)律。,藥代動力學(xué),藥代動力學(xué),吸收（absorption）、分布（disribution）、代謝（metablism）和排泄（excretion）:ADME 藥物處置（disposition）: A+D+M 消除（elimination）:D+M 藥物的體內(nèi)過程

2、直接影響到藥物在其作用部位的濃度和有效濃度維持的時間，從而決定藥物作用的發(fā)生、發(fā)展和消除； 藥物的體內(nèi)過程是藥物發(fā)揮藥理作用、產(chǎn)生治療效果的基礎(chǔ)，是臨床制定給藥方案的依據(jù)。,第一節(jié) 藥物的體內(nèi)過程,藥代動力學(xué),藥物的體內(nèi)過程,消除,藥代動力學(xué),特點： 順膜兩側(cè)濃度差轉(zhuǎn)運 高 低 不消耗能量 不需載體，無飽和性 各藥間無競爭性抑制現(xiàn)象,被動轉(zhuǎn)運 (passive transport),一、 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(trans-membrane transport),跨膜轉(zhuǎn)運可分為被動轉(zhuǎn)運(passive transport)和載體轉(zhuǎn)運(carrier-mediated transport),藥代動力

3、學(xué),被動轉(zhuǎn)運包括: 濾過（filtration） 簡單擴散（simple diffusion),濾過（filtration）：親水性的膜孔， 4埃-40埃，水溶性藥物借流體靜壓或滲透壓通過親水孔道； 簡單擴散：絕大多數(shù)藥物按此方式通過生物膜。又稱脂溶擴散（lipid diffusion)，主要與藥物的脂溶性與解離度有關(guān)。非極性、解離度小或脂溶性強的藥物容易通過。,藥代動力學(xué),大部分藥物屬于有機弱酸或有機弱堿，解離度影響他們的脂溶性。 解離度取決于藥物的解離常數(shù)Ka及所處溶液的pH。,藥物本身的特性,所處環(huán)境,藥代動力學(xué),體液pH對藥物被動轉(zhuǎn)運的影響,弱酸類藥物：,pKa：弱酸弱堿類藥物在50%

4、解離時的溶液的pH 值。,藥代動力學(xué),體液pH對弱堿類藥物被動轉(zhuǎn)運的影響,弱堿類藥物：,藥代動力學(xué),藥代動力學(xué),膜兩側(cè)不同pH狀態(tài)，弱酸弱堿類藥物被動運轉(zhuǎn)達平衡時，膜兩側(cè)濃度比較：,例：某弱酸性藥物 pKa=5.4,分子型 離子型 藥物總量 （分子型+離子型）,血漿 pH=7.4,胃液 pH=1.4,HA 1,A- 100 101,HA 1,A- 0.0001 1.0001,藥代動力學(xué),在膜兩側(cè)處于不同pH狀態(tài)時，弱酸性藥物被動運轉(zhuǎn)達平衡時，膜兩側(cè)濃度比的計算方法,例如某藥pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，當該藥物 在體內(nèi)轉(zhuǎn)運達平衡時，血與胃中的濃度比是多少？,弱酸性藥物在堿

5、性側(cè)解離型多，非解離型少，不易透過生物膜。因此，弱酸性藥物中毒時，堿化尿液有助藥物的排出。,藥代動力學(xué),主動轉(zhuǎn)運 (active transport),特點： 可逆濃度差轉(zhuǎn)運 消耗能量 需載體，有飽和性 有競爭性抑制現(xiàn)象（例：丙磺舒與青霉素）,易化擴散 (facilited diffusion),特點： 不需要能量，有飽和性 （例：葡萄糖進入紅細胞、維生素B12通過胃粘膜）。,藥代動力學(xué),主要影響藥物通過細胞膜的因素,藥物的脂溶性 膜面積與厚度 藥物的濃度差 局部血流量,藥代動力學(xué),藥物的體內(nèi)過程（ADME）,吸收 absorption 分布 distribution 代謝 metabolis

6、m 排泄 excretion,藥代動力學(xué),吸收：藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運的過程 血管內(nèi)給藥途徑無吸收過程，血管外給藥途徑有吸收過程。,影響吸收的主要因素： 藥物的理化性質(zhì)：極性、解離度、脂溶性 給藥途徑 ： 消化道給藥（口腔、胃、直腸）； 消化道外給藥途徑（肌內(nèi)，皮下，肺等）,吸收（absorption ）,藥代動力學(xué),（一）消化道吸收,從胃腸道吸收的藥物在進入體循環(huán)之前先通過門靜脈入肝臟，經(jīng)過腸壁（異丙腎上腺索）和肝藥物代謝酶（普奈洛爾）代謝后進入體循環(huán)的藥量明顯減少，這種作用稱為首關(guān)效應(yīng)。,首關(guān)效應(yīng) First Pass Effect (elimination),口服給藥,有首關(guān)效應(yīng)

7、的藥物不適合作緩（控）釋制劑。,藥代動力學(xué),1、口腔吸收：舌下 sublingual (SL) = under tongue 起效快，絕大部分藥物直接進入體循環(huán). 避免首關(guān)效應(yīng)： 脂溶性高的藥物硝酸甘油：,3、小腸及直腸吸收 per rectum 兒童、嘔吐、昏迷時采用； 50%不經(jīng)過肝臟；不規(guī)則、不完全、對黏膜有刺激作用。,2、胃吸收 pH值的影響，弱酸性藥物易吸收，弱堿性藥物易造成胃內(nèi)積存。,藥代動力學(xué),皮內(nèi) intradermal (ID) 肌內(nèi) intramuscular (IM) 皮下 subcutaneous (SC or SQ) 靜脈內(nèi) intravenous (IV) 皮膚 t

8、ransdermal 吸入 Inhalation,消化道外給藥途徑,藥代動力學(xué),靜脈內(nèi)給藥無吸收過程 其它給藥途徑按吸收速度排序： 吸入舌下直腸肌注皮下口服皮膚,給藥途徑對藥物吸收的影響,藥代動力學(xué),Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）,Route Onset IV （intravenous） . immediate SL（sublingual） .1-3 min Transdermal . 40-60 min,藥代動力學(xué),藥物從用血液向組織、細胞間液或細胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運的過程,影響分布的主要因素：,分布 distribution,器官血流量 血流量: 腎 0.25 min；肌肉

9、40 min；2.8 d。 膜通透性: 硫苯妥鈉,2. 組織細胞結(jié)合 碘甲狀腺， 硫噴妥鈉脂肪，四環(huán)素骨骼, 地高辛骨骼肌,藥代動力學(xué),影響分布的主要因素：3. 藥物與血漿蛋白結(jié)合（Protein binding）,可逆 影響轉(zhuǎn)運、無藥理活性 不同藥物與血漿蛋白結(jié)合率不同 藥物之間有競爭性,華法林：抗凝血藥，99% 保泰松：抗炎、抗風濕，98%,磺胺異惡唑：抗菌藥， 膽紅素：,苯妥英：抗癲癇，89% 環(huán)孢素：免疫抑制，93%,血藥濃度測定時應(yīng)注意； 血漿蛋白濃度低時應(yīng)注意。,藥代動力學(xué),significant,negligible,藥代動力學(xué),與血漿蛋白結(jié)合率比較高的藥物, 95% bound

10、 Thyroxine 甲狀腺素 Warfarin 華法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪, 90% but 95% bound Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛爾 Sodium Valproate 丙戊酸鈉,藥代動力學(xué),4. pH 與 pKa,巴比妥類藥物中毒時的解救：堿化血液及尿液,藥代動力學(xué),5、體內(nèi)生物膜屏障（membrane barriers)離子化及結(jié)合型藥物不能通過,血腦屏障 Blood Brain Barrier,胎盤屏障 Placental

11、barriers,藥代動力學(xué),藥物在機體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變過程，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑,藥物代謝的部位： 肝: 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等,藥物代謝后的變化： 大多數(shù)藥物經(jīng)代謝后藥理活性減弱或消失 某些藥物必須經(jīng)代謝后才能發(fā)揮作用（可的松轉(zhuǎn)化為氫化可的松才有生物活性）,代謝 metabolism 生物轉(zhuǎn)化 bio-transformation,藥代動力學(xué),藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化的兩個步驟： I相反應(yīng) II相反應(yīng) 藥物代謝物結(jié)合物 （氧化、水解、還原等） （結(jié)合） 藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： 滅活 形成活性代謝物 產(chǎn)生毒性代謝物。,（一）生物轉(zhuǎn)化方式,藥

12、代動力學(xué),專一性酶 如ChE, MAO等 非專一性酶（細胞色素 P450藥物代謝酶系，CYP450）生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進行，因促進體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱肝藥酶）也稱為細胞色素P-450氧化酶。其特點是: 專一性低，活性有限，個體差異大和活性可受藥物影響。,（二）藥物代謝酶,藥代動力學(xué),CYP2D6,家族,亞家族,酶,人體已鑒定出12種CYP酶，其中三種作用最強。 CYP3A4：最常見 CYP2D6：遺傳氧化多態(tài)性,1、CYP酶系家族成員,藥代動力學(xué),P-450 代謝藥物示意圖 要點：通過 p450 加入O2和2e- - D-OH 和 H2O 2e-的供給靠NADP

13、H2,2、CYP酶催化機制與功能,單加氧酶， 羥化反應(yīng),功能： 例如可的松的活化； 維生素D的活化；,藥代動力學(xué),（三）影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素,1、遺傳因素：異煙肼的N-乙酰化：N-乙?；D(zhuǎn)移酶有多態(tài)性。 2、肝藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑： 3、P-糖蛋白（P-gp）： 4、其他因素：,藥代動力學(xué),常見的肝藥酶誘導(dǎo)劑,Phenytoin 苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥 Carbamazepine 卡馬西平 Rifampicin 利福平 caffeine 咖啡因 Chronic alcohol intake 長期飲酒 Smoking 吸煙,藥代動力學(xué),Chloramphenicol 氯

14、霉素 Sodium valproate 丙戊酸鹽 Sulphonamides 磺胺類藥 Phenylbutazone 保泰松 Amiodarone 胺碘酮 Omeprazole 奧美拉唑,常見的肝藥酶抑制劑,保泰松對肝藥酶活性的改變依合用藥物種類不同而異，對可的松、地高辛等藥是酶誘導(dǎo)劑，對甲苯磺丁脲、苯妥英鈉則是酶抑制劑。可能是由于保泰松對不同類型的CYP分別起誘導(dǎo)和抑制作用，而不同類型的CYP代謝不同的藥物所致。,藥代動力學(xué),五、排泄 excretion,藥物以原形或代謝產(chǎn)物形式通過排泄或分泌器官排出體外的過程，是體內(nèi)藥物消除的重要組成部分。,排泄途徑,尿液,膽汁,肺臟,汗腺,乳汁,腸道,藥

15、代動力學(xué),（一）、腎排泄 1、腎小球濾過：以膜孔擴散方式 絕大部分藥物經(jīng)腎臟排出體外 只有非與血漿蛋白結(jié)合的藥物可被腎小球濾過 腎小球濾過率降低可使濾過藥量減少。 2、腎小管分泌：近曲腎小管 主動轉(zhuǎn)運：酸性藥物載體、堿性藥物載體； 同類藥物之間有競爭性，如丙磺舒，影響青霉素和頭孢菌素的作用強度及時間。 3、腎小管的重吸收： 主動重吸收：近曲腎小管；被動重吸收：遠曲腎小管。脂溶性藥物在排泄過程中可被腎小管再吸收（與藥物本身的pKa、血和尿的pH有關(guān)）,藥代動力學(xué),尿液pH值對藥物排泄的影響：弱酸性藥物在堿性尿液中解離多，重吸收少，排泄快（巴比妥類中毒時用碳酸氫鈉解救） ，而在酸性尿液中解離少，重

16、吸收多，排泄慢。弱堿性藥物（氨茶堿、哌替啶、阿托品）則相反。 意義：改變尿液pH值可以改變藥物的排泄速度，用于藥物中毒的解毒或增強療效。 弱酸性藥物: 巴比妥類、水楊酸類 弱堿性藥物：氨茶堿、哌替啶、阿托品,藥代動力學(xué),腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation),Liver,Drug,（二） 膽汁排泄 肝腸循環(huán)：指自膽汁排進十二指腸的結(jié)合型藥物在腸中經(jīng)水解后被再吸收的過程。,氨芐西林、頭孢哌酮、利福平、紅霉素等主要經(jīng)過膽汁排泄、故可用于敏感菌的肝膽道感染。,強心苷類中毒的解救：同時服用消膽胺,藥代動力學(xué),腸道：主動轉(zhuǎn)運和簡單擴散， 母乳：偏酸性，pH約6.6 偏酸性 ,堿性

17、藥物在母乳中濃度高 （如：嗎啡、阿托品、紅霉素、乙醇）。 肺 吸入性藥物的主要排泄途徑 汗腺、唾液腺、淚腺 頭發(fā)：法醫(yī)學(xué)意義,3. 其它排泄途經(jīng)：,藥代動力學(xué),時量曲線 用藥后，由于藥物的體內(nèi)過程，可使藥物在血漿的濃度（量）隨著時間（時）的推移而發(fā)生變化，這種變化可以濃度（或?qū)?shù)濃度）為縱坐標和以時間為橫坐標作圖，即為時量曲線(time-concentration curve),第二節(jié) 藥代動力學(xué)參數(shù),藥動學(xué)的基本概念,藥代動力學(xué),藥代動力學(xué),潛伏期: 用藥開始到發(fā)生療效的時間 持續(xù)期: 藥物維持基本療效的時間 殘效期: 藥物濃度降至有效濃度以下， 但未完全消除，此期反復(fù)用 藥易蓄積中毒。 兩

18、個水平-中毒濃度，有效濃度 三個時程-潛伏期，持續(xù)期，殘效期 兩個點-起效，峰值,藥代動力學(xué),一、速率過程與速率常數(shù),（一）一級消除動力學(xué)過程 (First-order elimination kinetics),單位時間內(nèi)消除藥物的百分率不變，與血藥濃度成正比。血漿藥物濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低，單位時間內(nèi)消除的藥物也相應(yīng)減少。,恒比消除,藥代動力學(xué),消除速率與血藥濃度有關(guān)，屬恒比消除（消除的量不恒定） 有固定半衰期 如濃度用對數(shù)表示則時量曲線為直線,一級消除動力學(xué)特點：,血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）與劑量成正比； 平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量成正比,大多數(shù)藥屬此類型消除

19、。 一級動力學(xué)消除體內(nèi)轉(zhuǎn)運的能力非常大，大于藥物濃度。,藥代動力學(xué),（二）零級消除動力學(xué) (zero-order elimination kinetics),0級消除動力學(xué) 數(shù)學(xué)表達公式,單位時間內(nèi)消除的藥量恒定，不變，與血藥濃度無關(guān)，為定量轉(zhuǎn)運，以最大消除量進行消除；,恒量消除,0,K0,K0t,藥代動力學(xué),0級消除動力學(xué)特點：,消除速率與血藥濃度無關(guān)，屬定量消除 無固定半衰期 血藥濃度用真數(shù)表示時量曲線呈直線,血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）與劑量不成正比，劑量增加時，AUC明顯增加； 平均穩(wěn)態(tài)濃度與劑量不成正比,零級動力學(xué)消除能力有限，藥物濃度超過了消除能力，屬主動轉(zhuǎn)運，需能量和載體，

20、少數(shù)藥物屬零級動力學(xué)消除。,藥代動力學(xué),零級消除動力學(xué)和一級消除動力學(xué)的藥-時曲線 左圖為常規(guī)坐標圖，右圖為對數(shù)坐標圖,零級,零級,一級,一級,藥代動力學(xué),二、房室模型（compartment model） 根據(jù)藥代動力學(xué)特性，將房室模型分為一房室模型、二房室模型和多房室模型。 房室是便于分析的抽象概念，從實際數(shù)據(jù)中歸納而來，只要機體某些部位接受藥物和消除藥物的速率常數(shù)相似，不管解剖位置和生理功能都歸納為一個單位，即一個房室。,藥代動力學(xué),一房室模型: K 值是一致的 藥物一經(jīng)進入血液循環(huán)，即均勻分布至全身，不再分布，因此把整個身體視為一個房室模型。,藥代動力學(xué),一房室模型:靜脈注射一房室模型

21、一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式 C = C0e-Kt CO為t=0 時的血藥濃度（即初始濃度）， K為消除速率常數(shù)。,藥代動力學(xué),血管外給藥一房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式,C=A(e-Kt e-Kat) A為經(jīng)驗常數(shù)；Ka為吸收速率常數(shù),藥代動力學(xué),二房室模型：是把身體分為二個房室，中央室和周邊室，中央室是藥物首先進入的區(qū)域，即這些區(qū)域的值相同，從解剖生理學(xué)看，大多為血管豐富，血流通暢的器官、組織；周邊室一般為血管較少，血流緩慢的組織，藥物進入這些組織比較慢。,藥代動力學(xué),靜脈注射二房室模型一級動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式： C=Ae-at + Be-bt,圖2-9,藥代動力學(xué),血管外給藥二房室模型一級

22、動力學(xué)過程的數(shù)學(xué)公式：,圖2-10,C=Ae-a t + Be-b t + Ge-Ka t,藥代動力學(xué),三、血藥濃度-時間曲線下面積,（一）AUC的概念和意義 AUC（area under curve）： 反映藥物被吸收到體內(nèi)的總量； 獲得生物利用度的基礎(chǔ)；,圖 2-11,藥代動力學(xué),（二）AUC的計算 1、梯形法： 公式 2-7： 公式 2-8： 一般要求獲得3個以上半衰期的血藥濃度-時間數(shù)據(jù)；時間間隔越短，結(jié)果越準確，但帶來技術(shù)上的困難；研究前應(yīng)設(shè)計全面合理。,藥代動力學(xué),2、積分法：根據(jù)血藥濃度時間函數(shù)用積分法導(dǎo)出的公式計算： （1）靜脈注射給藥 一房室模型： 公式 2-9： 二房室模型

23、： 公式 2-10： （1）血管外給藥 一房室模型： 公式 2-11： 二房室模型： 公式 2-12：,藥代動力學(xué),四、表觀分布容積（apparent volume of distribution),（一）表觀分布容積的概念和意義 Vd：藥物分布所需的容積 公式2-13： 公式2-14： 表觀分布容積是一個數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間，用來估計積體接觸藥物的程度與強度。,藥代動力學(xué),表觀分布容積 （apparent volume of distribution，Vd),藥物按血漿濃度分布所需的體液容積 （單位：L/kg or L),Q： 藥物如均勻分布全體液時 藥物如僅分布于細胞外液時 藥

24、物如僅分布血漿中時 藥物如在組織中有特殊結(jié)合部位時,Vd=？,Dt / Ct,Dt,Ct,藥代動力學(xué),Vd 值的意義 : 1) 進行血藥濃度與藥量的換算； 2) 可推測藥物在體內(nèi)的分布情況 以一70Kg體重的人為例，總體液大約為42L（60%） 5 L 血漿中 (7%, 0.07 L/kg) 1020 L 細胞外液 (17%, 0.17 L/kg) 40 L 全身體液 (60%, 0.6 L/kg) 100 L 某一器官或組織,藥代動力學(xué),（二）表觀分布容積的計算 1、靜脈注射給藥 一房室模型： 公式 2-15： 二房室模型： 公式 2-16： 2、血管外給藥 一房室模型： 公式 2-17：

25、二房室模型： 公式 2-18：,藥代動力學(xué),（三）表觀分布容積的應(yīng)用 1、估算血容量及體液量：依文藍染料只限于血漿內(nèi)，安替比林分布到全身體液； 2、反映藥物分布的廣度及組織結(jié)合的程度： 地高辛：10L/kg，有組織儲存； 全體液：0.6L/kg 3、根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量,藥代動力學(xué),五、半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血漿半衰期,Give 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25 3 half-lives .12.5 4 half-lives 6.25 5 half-lives 3.125 6 half-lives .

26、 1.56,（一）半衰期的概念：血漿藥物濃度下降一半所需的時間,當仃止用藥時間達到5個藥物的t1/2時，藥物的血濃度 （或體存量）僅余原來的3%，可認為已基本全部消除。,5 half-lives = 97% of drug eliminated,藥代動力學(xué),（二） 半衰期 (t1/2)的計算 概念: 血漿中藥物濃度下降一半所需時 間，即藥物消除一半時所用的時 間，是藥 動學(xué)的又一重要參數(shù)。,=,-,一級動力學(xué)消除,t1/2,K,-,零級動力學(xué)消除,0.693,藥代動力學(xué),六、 清除率（clearance，Cl),單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除 （單位：ml/min or L/hr),計

27、算公式：,血漿清除率：單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積 （單位：ml/min or L/hr),藥代動力學(xué),七、穩(wěn)態(tài)血藥濃度,1、維持劑量一定時，給藥間隔越短，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，波動越小。 2、給藥間隔一定時，給藥劑量越大，穩(wěn)態(tài)血藥濃度越高，峰濃度與谷濃度的比值不變。 3、不管給藥間隔與給藥劑量的大小如何，經(jīng)過5個半衰期后，血藥濃度趨近穩(wěn)定，6-7個半衰期后，達到穩(wěn)態(tài)水平。,峰濃度：(Css)max,谷濃度：(Css)min,維持劑量,給藥間隔,藥代動力學(xué),一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥時量曲線變化：,穩(wěn)態(tài)血濃度 （ steady state concentration, Css)：,藥物以一級動力學(xué)消除時，恒速或多次給藥將使血藥濃度逐漸升高并當給藥速度和消除速度達平衡時血藥濃度穩(wěn)定在一定的水平的狀態(tài)，即Css。,藥代動力學(xué),半衰期內(nèi)給藥量除以表觀分布容積的1.44倍,藥代動力學(xué),公式：,1.44DF,藥代動力學(xué),八、積累系數(shù),藥代動力學(xué),使血藥濃度立即達到穩(wěn)態(tài)，給予一個較維持劑量大的劑量，稱為負荷劑量。,如用藥間隔時間為t1/2 ，則負荷量為給藥量的倍量。,九、負荷量(loading dose) ：,DL=,Dm,1-e-Kt,藥代動力學(xué),使血藥濃度立即達到（或接近）Css的首次用藥量。,如用藥間隔時間為t1/2 ，則負荷量為給藥量的倍量。,