第四章 生物電子等排體原理ppt課件

.,1,第四章生物電子等排體原理在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用,.,2,第一節(jié)概論,一、生物電子等排體的概念狹義的電子等排體概念原子數(shù)及電子總數(shù)均相等，而且電子排布狀態(tài)也相同的不同分子或原子團(tuán)。按照這種定義，只有少數(shù)分子或原子團(tuán)滿足該條件N2-CO、N2O-CO2、CH2=C=O-CH2=N=N、N3-NCO。廣義的電子等排體概念具有相同價(jià)電子數(shù)的不同分子或原子團(tuán)，而不管其電子總數(shù)是否相同。這樣一來，電子等排體的數(shù)量就大大增加了，周期表中相鄰原子團(tuán)或分子之間相差一個(gè)氫的就成為了電子等排體，同簇的原子也是電子等排體。,.,3,二、電子等排體之間的性質(zhì)差異1、按照廣義電子等排體的概念，F(xiàn)、Cl、Br、I為一個(gè)系列電子等排體；X（鹵素）、OH、NH2、CH3為一個(gè)系列電子等排體；苯、吡啶、噻酚、呋喃為一個(gè)系列的電子等排體；2、電子等排體的理化性質(zhì)是相近的，因而在藥物設(shè)計(jì)中，以一個(gè)電子等排體代替另一個(gè)電子等排體，常得到具有相近或相拮抗的生物活性。利用這一規(guī)律設(shè)計(jì)新藥的道理稱為新藥設(shè)計(jì)中的生物電子等排體原理。3、由于電子等排體在極性方面存在一定的差異，因此利用電子等排體進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)，可以改變藥物的親水親脂平衡，當(dāng)用含N的原子團(tuán)代替其它基團(tuán)時(shí)，可以利用它能形成鹽的特性，將藥物變?yōu)辂}，從而提高其水溶性，有利于得到新的制劑。,.,4,第二節(jié)生物電子等排體的要求,雖然電子等排體的理化性質(zhì)近似，但它們在電性、體積和極性等方面存在一定的差異。因而在利用生物電子等排體進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)時(shí)，不僅要注意一般電子等排體的性質(zhì)，即以一個(gè)電子等排體代替另一個(gè)電子等排體時(shí)，兩者的理化性質(zhì)相近的一方，同時(shí)要注意兩者在極性、電性、立體化學(xué)方面的差異。例如，在一個(gè)藥物中含有-CH3基團(tuán)，當(dāng)用-NH2代替時(shí)，可能會引入不對稱因素，使其連接的碳成為手性原子。再如，當(dāng)用碘代替氫時(shí)，兩者的體積相差懸殊，所有的這些因素，都有可能對所設(shè)計(jì)的新藥的生物活性產(chǎn)生影響。,.,5,Friedman于1951年引用了生物電子等排體的術(shù)語，認(rèn)為生物電子等排體不僅應(yīng)具有相同的價(jià)電子數(shù)，而且在分子大小、形狀（鍵角、雜化度）、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)、電荷、偶極等）、脂水分布、pKa、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面的相似性。在利用電子等排體進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)時(shí)，上面的各種條件并非全部滿足，只要求在某些重要參數(shù)上近似。若兩個(gè)電子等排體具有相近的脂水分布系數(shù)，就稱為等疏水性等排體；若兩者具有相近的電性效應(yīng)參數(shù)，則稱為等電性等排體；具有相近的立體效應(yīng)參數(shù)的稱為等立體性等排體。,.,6,由于電子等排體的電性、疏水性、立體效應(yīng)等參數(shù)對其生物活性有較大的影響，因而在進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量選擇這三者近似的取代基-三參數(shù)近似原則。取代發(fā)生后，很可能影響到藥物分子的構(gòu)型改變，因?yàn)榱Ⅲw因素對生物活性的影響也非常大。構(gòu)型改變不僅影響到藥物分子中兩個(gè)極性基團(tuán)的距離（原子間距離對生物活性的影響），而且還影響到藥物分子是否與受體在空間分布上的匹配問題。,.,7,Burger等將生物電子等排體分為兩種類型：一、經(jīng)典的生物電子等排體一價(jià)原子或基團(tuán)、二價(jià)原子或基團(tuán)、三價(jià)原子或基團(tuán)、四取代的原子、環(huán)系等價(jià)體二、非經(jīng)典的生物電子等排體可交換的基團(tuán)、環(huán)與非環(huán)的交換,.,8,可以交換的生物電子等排體：,.,9,.,10,第三節(jié)經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用,生物電子等排體概念在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用，是指用一個(gè)電子等排體取代原來藥物中對應(yīng)的基團(tuán)，后面將講到利用電子等排體取代生物代謝物中的基團(tuán)，從而直接得到新藥的例子。仍然按照Burger的分類來講述。一、一價(jià)原子或基團(tuán)的取代兒茶酚胺類的酚羥基被烷基磺酰胺電子等排體取代，得到的化合物中，有的具有激動劑活性，有的具有拮抗劑活性。如下面的兩個(gè)化合物。,.,11,它們的pKa分別為9.6和9.1，而且烷基磺酰胺基和酚羥基與受體部位相匹配，兩者都能在腎上腺能受體引入反應(yīng)，活性相當(dāng)。,.,12,下面的丁磺酰脲的生物電子等排體，也具有相似的生物活性，不過，由于甲基和氯比氨基更穩(wěn)定，因此具有更長的生物半衰期，并降低了毒性。,.,13,.,14,二、二價(jià)原子或基團(tuán)之間的交換二價(jià)原子或基團(tuán)主要為O、S、NH、CH2等，它們的鍵角相近，在111度左右。當(dāng)這些原子或基團(tuán)進(jìn)行交換時(shí)，所形成的化合物的空間分布也相似。例如，普魯卡因和普魯卡因酰胺，作為局部麻醉藥，它們的結(jié)構(gòu)與功能相關(guān)性。普魯卡因的活性比普魯卡因酰胺強(qiáng)，這是由于前者對活性要求的偶極化特點(diǎn)更為顯著，而普魯卡因酰胺中羰基與氨基之間的共振，使得C=O極化度降低。但是，普魯卡因酰胺是一個(gè)重要的抗心律失常藥物，與其不受催化普魯卡因水解的酯酶的影響，因而穩(wěn)定性顯著增加有關(guān)。,.,15,酯和酰胺的電子等排性也可以解釋具有抗菌、抗錐蟲和抗腫瘤活性藥物嘌呤霉素的作用模型。嘌呤霉素通過干擾轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸的利用而抑制核糖體中蛋白質(zhì)的合成。該霉素是一個(gè)咯氨酸-tRNA的末端酰胺類似物，代替后者被mRNA接收，這樣就阻斷了蛋白質(zhì)多肽鏈序列的形成。,.,16,在系列設(shè)計(jì)中，應(yīng)用生物電子等排體的交換進(jìn)行新藥設(shè)計(jì)有許多成功的例子。例如，H1受體拮抗劑抗組胺藥二苯烴胺，最初用-NH-代替-O-后，雖然進(jìn)行了廣泛的修飾，得到了兩個(gè)藥物，但活性不高，后來在亞胺氮上加上一個(gè)苯環(huán)，得到了強(qiáng)效抗組胺藥安體根和新安體根。同樣，抗膽堿類解痙藥的三環(huán)酯基，通過-CH2-與-O-之間的交換，也得到了成功。丁咪胺側(cè)鏈的-CH2-用-S-取代，得到了甲咪硫胺，更有利于對改善H2抗組胺活性所要求的電子和構(gòu)象的效應(yīng)。同時(shí)，對硫胺部分進(jìn)一步采用電子等排體進(jìn)行修飾，由甲咪硫胺變?yōu)殡遥玫搅宋鬟涮娑　?.,17,.,18,下面的幾個(gè)例子也同樣說明了-S-、-N-、-CH2CH2-、=C=之間也具有電子等排體的特點(diǎn)。,.,19,除了上面講到的鏈狀化合物和三環(huán)化合物之間的電子等排體交換外，對于芳環(huán)而言，將苯環(huán)中的一個(gè)或兩個(gè)位置用電子等排體取代，使其變?yōu)殡s環(huán)，在新藥設(shè)計(jì)中成功率非常之高，也是十分重要的。而且這種取代，往往能增加藥物的作用強(qiáng)度。目前，在青霉素、頭孢菌素的氨基側(cè)鏈中常含有氨噻肟基，就是這樣的道理。,.,20,三、三價(jià)原子或基團(tuán)的交換三價(jià)基團(tuán)為=CH-、=N-，這在新藥設(shè)計(jì)中最常用到的一種電子等排體，主要是苯環(huán)與吡啶環(huán)之間的交換或取代。由于吡啶環(huán)為缺電子體，使氮原子能夠形成氫鍵，這種親水性的增加，增加了藥物與受體之間的親和力，因而使生物活性顯著增加。氮原子取代碳原子，有效地改善了三環(huán)類抗組胺藥物和安定鎮(zhèn)靜藥的活性。如下的兩個(gè)藥物與母體氯丙嗪相比，催眠和錐體外系副作用大大降低。,.,21,用=C-取代=N-，然后再變?yōu)?C=，在新藥設(shè)計(jì)中也有應(yīng)用，如下列藥物。第3個(gè)藥物具有極好的抗炎作用，但有嚴(yán)重的胃腸道刺激作用，將其母核進(jìn)行修飾得到的第2個(gè)化合物也有極強(qiáng)的抗炎作用，氟原子的存在增強(qiáng)了療效，而對亞甲砜基則增加溶解性，改善藥物動力學(xué)性質(zhì)，其甲巰基的代謝物為一潛在的前列腺素合成酶抑制劑，對抗炎活性有顯著作用。,.,22,組胺H2拮抗劑的研究中也廣泛地進(jìn)行了咪唑環(huán)的電子等排體修飾，從而得到了下列兩個(gè)藥物。它們與母體化合物的活性相比，增加了517倍。生物利用度高達(dá)90100%。同時(shí)降低了母體的副作用。,.,23,第四節(jié)非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用,非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中也有一定的應(yīng)用，只是人們的認(rèn)識和總結(jié)不足，而且這種設(shè)計(jì)方法，一眼是很難看出來的。概況地說，不外乎以下的幾種情況：1、基團(tuán)的反轉(zhuǎn)；2、環(huán)系的打開和關(guān)閉；3、極性相似基團(tuán)之間的交換。,.,24,一、基團(tuán)反轉(zhuǎn)有兩個(gè)例子是非常值得注意的，一個(gè)是二甲哌替啶與哌替啶，另一個(gè)是普魯卡因酰胺與利多卡因，它們之間都存在結(jié)構(gòu)反轉(zhuǎn)的情況，而且都是藥物。,.,25,二、環(huán)系的打開與關(guān)閉環(huán)系的打開與關(guān)閉主要是指具有雜原子的化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾時(shí)，可能采用的一種手段。環(huán)打開往往導(dǎo)致化合物極性的增加，而環(huán)的關(guān)閉則可能使極性減少，這有利于調(diào)節(jié)藥物的親水親酯平衡。例如，磺胺噻唑的衍生物，最初是閉環(huán)型的，后來將環(huán)打開，并用電子等排體-O-取代-S-，得到了控制糖尿病活性較好的藥物氨磺丁脲，再將氨基用甲基取代，得到毒副作用更小的甲磺丁脲。這些磺胺類藥物的作用機(jī)制都是促進(jìn)胰腺的胰島素釋放機(jī)制。,.,26,.,27,甾體的環(huán)（B、C環(huán)）打開，也得到了幾個(gè)具有生物活性的化合物，如從雌二醇開環(huán)到己烯雌酚，以及其它與之有關(guān)的非環(huán)化合物，有的具有雌甾烷的活性。,.,28,三環(huán)化合物環(huán)打開或開環(huán)化合物的關(guān)環(huán)在新藥設(shè)計(jì)中也有較大的應(yīng)用。例如，下面的兩個(gè)藥物，環(huán)打開或關(guān)閉后得到的化合物，其藥理作用是不同的。開環(huán)化合物為抗抑郁藥物，具有理想的情感松弛劑活性；而環(huán)閉合后的化合物則具有顯著的抗膽堿解痙活性。,.,29,帶有堿性氨基的化合物的成環(huán)與開環(huán)有多種形式，其中菲蔓嗪可以看做是由麻黃素的閉環(huán)形式，它抑制食欲、但無麻黃素或苯丙胺的中樞興奮活性。將末端的N，N-二甲氨基轉(zhuǎn)化為哌啶環(huán)后，減小了叔氮的鍵角，能改善堿性基團(tuán)到陰離子的接近程度。因而在新藥設(shè)計(jì)中，這種修飾常導(dǎo)致較強(qiáng)的生物活性。許多鎮(zhèn)靜劑二甲氨基丙基側(cè)鏈變?yōu)檫哙涵h(huán)后，都具有較強(qiáng)的抗精神病活性。,.,30,.,31,丁哌卡因是由利多卡因類似的側(cè)鏈修飾而得到的。由于其親脂性大大增加，使其在第三、第四腰錐注射時(shí)產(chǎn)生持續(xù)長時(shí)間的錐體麻醉作用。其他的一些抗組胺藥、抗運(yùn)動、鎮(zhèn)吐藥等，均可利用堿性氨基的關(guān)環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。,.