第二章 化學(xué)制藥工藝路線的選擇和設(shè)計

.,第二章化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計和選擇,第一節(jié)概述第二節(jié)化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計第三節(jié)化學(xué)制藥工藝路線的評價與選擇,概述,工藝路線的設(shè)計和選擇,概述,用逆合成分析方法寫出下列藥物中間體的最佳結(jié)構(gòu)剖析,基本概念,全合成：化學(xué)合成藥物一般由結(jié)構(gòu)比較簡單的化工原料經(jīng)過一系列化學(xué)合成和物理處理過程制得。半合成：由已知具有一定基本結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物經(jīng)化學(xué)改造和物理處理過程制得。,工藝路線的設(shè)計和選擇,概述,基本概念,藥物工藝路線通常將具有工業(yè)生產(chǎn)價值的合成途徑，稱為藥物的工藝路線或技術(shù)路線。,化學(xué)合成藥物的工藝研究中，首先是工藝路線的設(shè)計和選擇，以確定一條經(jīng)濟而有效的生產(chǎn)工藝路線。,工藝路線的設(shè)計和選擇,概述,一般情況下，一個化學(xué)合成藥物往往可有多種合成途徑,參見課本P22,理想的藥物工藝路線標(biāo)準(zhǔn),化學(xué)合成途徑簡易，即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短；需要的原輔材料少而易得，量足；中間體易純化，質(zhì)量可控，可連續(xù)操作；可在易于控制的條件下制備，安全無毒；設(shè)備要求不苛刻；三廢少，易于治理；操作簡便，經(jīng)分離易于達到藥用標(biāo)準(zhǔn)；收率最佳，成本最低，經(jīng)濟效益最好。,工藝路線的設(shè)計和選擇,概述,參見課本P26,藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序,經(jīng)過篩選，發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，合成一系列的目標(biāo)化合物，優(yōu)選出最佳的有效的化合物。,當(dāng)新藥在臨床實驗中顯示出優(yōu)異的療效和優(yōu)良的性質(zhì)后，開始加緊生產(chǎn)研究，確定生產(chǎn)規(guī)模，確定生產(chǎn)路線。,先導(dǎo)化合物：創(chuàng)新藥物首先要找到具有特定生物活性的新型化合物，人們不能憑空想象設(shè)計新型化合物，而是以活性化合物為樣板進行改造、修飾而得，這一樣板化合物就叫先導(dǎo)化合物。,對有開發(fā)前景的有效化合物，進行深入的藥效學(xué)、毒理學(xué)、藥代動力學(xué)等藥理學(xué)研究，化學(xué)穩(wěn)定性研究和藥物劑型等藥劑學(xué)的研究。特點：該階段只講速度，忽略經(jīng)濟。,工藝路線的設(shè)計和選擇,概述,寫出文獻總結(jié)和生產(chǎn)研究方案（包括多條技術(shù)路線的對比試驗）,藥物生產(chǎn)工藝路線的設(shè)計和選擇的一般程序：,必須先對類似的化合物進行國內(nèi)外文獻資料的調(diào)查和研究工作。,優(yōu)選一條或若干條技術(shù)先進，操作條件切實可行，設(shè)備條件容易解決，原輔材料有可靠來源的技術(shù)路線。,工藝路線的設(shè)計和選擇,概述,第二章化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計和選擇,第一節(jié)概述第二節(jié)化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計第三節(jié)化學(xué)制藥工藝路線的評價與選擇,研究對象,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,即將上市的新藥在新藥研究的初期階段，對臨床研究申請（investigationalnewdrug，IND）新藥的成本等經(jīng)濟問題考慮較少，化學(xué)合成工作一般以實驗室規(guī)模進行。當(dāng)IND在臨床試驗中顯示出優(yōu)異性質(zhì)之后，便要加緊進行生產(chǎn)工藝研究，并根據(jù)社會的潛在需求量確定生產(chǎn)規(guī)模。這時必須把藥物工藝路線的工業(yè)化、最優(yōu)化和降低生產(chǎn)成本放在首位。,研究對象,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,即將上市的新藥專利即將到期的藥物藥物專利到期后，其它企業(yè)便可以仿制，藥物的價格將大幅度下降，成本低、價格廉的生產(chǎn)企業(yè)將在市場上具有更強的競爭力，設(shè)計、選擇合理的工藝路線顯得尤為重要。產(chǎn)量大、應(yīng)用廣泛的藥物某些活性確切老藥，社會需求量大、應(yīng)用面廣，如能設(shè)計、選擇更加合理的工藝路線，簡化操作程序、提高產(chǎn)品質(zhì)量、降低生產(chǎn)成本、減少環(huán)境污染，可為企業(yè)帶來極大的經(jīng)濟效益和良好的社會效益。,.,藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法,在設(shè)計藥物的合成路線時，首先應(yīng)從剖析藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)入手，然后根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點，采取相應(yīng)的設(shè)計方法。,藥物剖析的方法：,1）對藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)進行整體及部位剖析時，應(yīng)首先分清主環(huán)與側(cè)鏈，基本骨架與功能基團，進而弄清這功能基以何種方式和位置同主環(huán)或基本骨架連接。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,2）研究分子中各部分的結(jié)合情況，找出易拆鍵部位。鍵易拆的部位也就是設(shè)計合成路線時的連接點以及與雜原子或極性功能基的連接部位。如：CO、CS、CN鍵等。3）考慮基本骨架的組合方式，形成方法；如：基本骨架是芳香環(huán)，可采用苯或者苯的同系物或衍生物為原料合成；基本骨架為雜環(huán)化合物的，有一部分可以以天然來源的雜環(huán)化合物為原料，例如吡啶，但大部分需要采用縮合或者環(huán)合的方式合成。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法,4）功能基的引入、變換、消除與保護；5）手性藥物，需考慮手性拆分或不對稱合成等。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,藥物結(jié)構(gòu)剖析的方法,.,布洛芬,酮洛芬,萘普生,吡洛芬,苯丙酸類抗炎藥,共同化學(xué)結(jié)構(gòu)特點為2位芳香基取代丙酸,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,.,工藝路線設(shè)計的主要方法,類型反應(yīng)法分子對稱法追溯求源法模擬類推法,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,1、追溯求源法,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,追溯求源法：從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā)，將其化學(xué)合成過程一步一步地逆向推導(dǎo)進行追溯尋源的方法，也稱倒推法。首先從藥物合成的最后一個結(jié)合點考慮它的前驅(qū)物質(zhì)是什么和用什么反應(yīng)得到，如此繼續(xù)追溯求源直到最后可能的化工原料、中間體和其它易得的天然化合物為止。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,藥物分子中具有CN，CS，CO等碳雜鍵的部位，是該分子的拆鍵部位，也是其合成時的連接部位。,1、追溯求源法,例：益康唑,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,益康唑分子中有C-O和C-N兩個碳-雜鍵的部位，可從a、b兩處追溯其合成的前一步中間體。,1、追溯求源法,例：益康唑,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,.,b法中，在堿性條件下制備(2-32)時，將不可避免發(fā)生(2-31)的自身烷基化反應(yīng)，生成副產(chǎn)物，收率降低。故a法更有利。,.,裝配，先C-N鍵，后CO鍵，合理,例：益康唑,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,應(yīng)用倒推法設(shè)計工藝路線時，若出現(xiàn)兩個或兩個以上的連接部位的形成順序時,即各接合點的單元反應(yīng)順序可以有不同的安排順序時,不僅需從理論合理安排，而且必要時還需通過實驗研究加以比較選定。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,1-(2,4-二氯苯)氯乙醇,a-氯代-2,4-二氯苯乙酮,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,追溯求源法不僅碳-雜原子鍵的化合物的合成，也適合于分子具有CC、C=C、C-C鍵化合物的合成設(shè)計。如環(huán)已烯為目標(biāo)化合物時，從脫水反應(yīng)的追溯求源思考方法，可以想到其前體化合物需為環(huán)已醇；若從雙烯的逆合成考慮，可以想象到其前體化合物為丁二烯與乙烯通過反應(yīng)得到。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,2類型反應(yīng)法,類型反應(yīng)法：指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行藥物的合成設(shè)計的思考方法。包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機合成通法，又包括官能團的形成、轉(zhuǎn)換或保護等合成方法。例1抗真菌藥物克霉唑,鄰氯苯基二苯基氯甲烷,鄰氯三苯甲基咪唑,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,CN鍵是一個易拆鍵，可由咪唑的亞胺基與鹵烷通過烷基化反應(yīng)形成。,此法合成的克霉唑的質(zhì)量較好；但是這條工藝路線中應(yīng)用了Grignard（格氏）試劑，需要嚴(yán)格的無水操作，原輔材料和溶劑質(zhì)量要求嚴(yán)格，且溶劑乙醚易燃、易爆，工藝設(shè)備上須有相應(yīng)的安全措施，而使生產(chǎn)受到限制。,線路1,鄰氯苯基二苯基氯甲烷,鄰氯苯基二苯基氯甲醇,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,FriedelCrafts（傅-克）反應(yīng),此法合成路線較短，原輔材料來源方便，收率也較高。但是這條工藝路線有一些缺點：要用鄰氯甲苯進行氯化制得。這一步反應(yīng)要引進三個氯原子，反應(yīng)溫度較高180，且反應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。以致帶來環(huán)境污染和設(shè)備腐蝕等問題。,線路2,三苯基氯甲烷,鄰氯苯基二苯基氯甲烷,芳烴與鹵代烴、醇類或烯類化合物在Lewis催化劑(如AlCl3，F(xiàn)eCl3,H2SO4,H3PO4,BF3,HF等)存在下，發(fā)生芳環(huán)的烷基化反應(yīng)。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,線路3,以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步FriedelCrafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體。盡管此路線長，但是實踐證明：不僅原輔材料易得，反應(yīng)條件溫和，各步產(chǎn)率較高，成本也較低，而且沒有上述氯化反應(yīng)的缺點，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,應(yīng)用類型反應(yīng)法進行藥物或中間體設(shè)計時，若功能基的形成與轉(zhuǎn)化的單元反應(yīng)排列方法出現(xiàn)兩種或兩種以上不同安排時，不僅需從理論上考慮更為合理的排列順序，而且更要從實踐上著眼于原輔材料，設(shè)備條件等進行實驗研究，經(jīng)過試驗設(shè)計及優(yōu)選方法遴選，反復(fù)比較來選定。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,.,3分子對稱法,分子對稱法：對某些藥物或者中間體進行結(jié)構(gòu)剖析時，常發(fā)現(xiàn)存在分子對稱性，具有分子對稱性的化合物往往可由兩個相同的分子經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或可以在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。分子對稱法是追溯求源法的特殊情況，也是藥物合成工藝路線設(shè)計中可采用的方法。常見的切斷部位：沿對稱中心、對稱軸、對稱面切斷。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,例1：已烷雌酚的合成,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,例2：肌肉松弛藥肌安松,3,4二苯已烷雙對三甲基季銨二碘,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,例3：抗麻風(fēng)病藥克風(fēng)敏,分子對稱法設(shè)計雖然有較大的優(yōu)點，但卻并不是經(jīng)常可以利用的，因為這藥物的數(shù)量畢竟有限。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,4模擬類推法,對化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜的藥物即合成路線不明顯的各種化學(xué)結(jié)構(gòu)只好推測。通過文獻調(diào)研，改進他人尚不完善的地方來進行藥物工藝路線設(shè)計?？赡M類似化合物的合成方法。故也稱文獻歸納法。應(yīng)用已有的方法，注意其差異。如祛痰藥杜鵑素（Farreol）和紫花杜鵑素（Mateucinol）都屬于二氫黃酮類化合物。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,因此可以模擬二氫黃酮的合成途徑進行合成設(shè)計。,查耳酮,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,Et代表乙基；Me代表甲基,在應(yīng)用模擬類推法設(shè)計藥物工藝路線時，還必需和已有的方法對比，并注意對比類似化學(xué)結(jié)構(gòu)、化學(xué)活性的差異。模擬類推法的要點在于類比和對有關(guān)化學(xué)反應(yīng)的了解。如諾氟沙星（氟哌酸)和環(huán)丙沙星的合成工藝路線比較。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計,第二章化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的設(shè)計和選擇,第一節(jié)概述第二節(jié)化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計第三節(jié)化學(xué)制藥工藝路線的評價與選擇,通過文獻調(diào)研，往往一個藥物可以找到多條合成線路，它們各有特點。至于那一條路線更合適當(dāng)?shù)氐那闆r，進而可以開發(fā)成為工業(yè)生產(chǎn)上的工藝路線，則必須通過深入細致地綜合比較和論證，以選擇出最為合理的合成路線，并制訂出具體的實驗室工藝研究方案（小試）。,工藝路線的設(shè)計和選擇,第三節(jié)藥物工藝路線的評價與選擇,工藝路線的評價與選擇,1反應(yīng)類型選擇,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,實例分析：非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥布洛芬（2-2）的合成工藝路線，按照原料不同可歸納為5類27條。每條合成路線中又有不同的化學(xué)反應(yīng)可用來組合。在芳環(huán)上需要引入醛基（甲酰基），就能有以下化學(xué)反應(yīng)可供采用：,1）Gattermann反應(yīng),2)Gattermann-Koch反應(yīng),ArH+CO+HCl,AlCl3,ArCHO,3)Friedel-Crafts反應(yīng)甲酰氯為?；瘎?，在三氟化硼催化下向苯環(huán)上引入醛基，收率在50-78%之間。,ArHCOCl2,BF3,ArCHO,4)二氯甲基醚類作甲?；噭?，進行Friedel-Crafts反應(yīng)，收率約在60%左右。,ArH+Cl2CHOCH3,AlCl3,ArCHO+CH3ClHCl,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,5)Vilsmeier反應(yīng)：收率70%-80%,6)三氯乙醛苯酚反應(yīng)應(yīng)用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基，收率僅30%35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故。,7）應(yīng)用Duff反應(yīng)在酚類化合物的苯環(huán)上引入醛基。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ弧?收率70%-80%,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,在含有不同取代基的苯環(huán)上引入相同的官能團，可有不同的取代方式；相同的取代苯類化合物引入同一個官能團也可有不同的方法。同時上述實例還可能存在兩種不同的反應(yīng)類型，即“平頂型”反應(yīng)和“尖頂型”反應(yīng)。對于尖頂型反應(yīng)來說，反應(yīng)條件要求苛刻，稍有變化就會使收率下降，副反應(yīng)增多；尖頂型反應(yīng)往往與安全生產(chǎn)技術(shù)、“三廢”防治、設(shè)備條件等密切相關(guān)。,2合成步驟和總收率,直線型裝配方式,A,B,A-B,C,A-B-C,等等,由于化學(xué)反應(yīng)的各步驟收率很少能達到100，總收率又是各步收率的乘積，對與反應(yīng)步驟多的直線方式，必須要求大量的起始原料A。,匯聚型裝配方式,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,先以直線方式分別構(gòu)成A-B-C，D-E-F，G-H-I-J等各個單元，然后匯聚組裝成所需產(chǎn)品。采用這一策略就有可能分別積累相當(dāng)數(shù)量的A-B-C，D-E-F等等單元；當(dāng)把重量大約相等的兩個單元接起來時，可望獲得良好收率。匯聚方式組裝的另一個優(yōu)點是：即使偶然損失一個批號的中間體，比如A-B-C單元，也不至于對整個路線造成災(zāi)難性損失。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,在反應(yīng)步驟數(shù)量相同的情況下，宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后，盡可能在最后階段將它們結(jié)合在一起，這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多。同時把收率高的步驟放在最后，經(jīng)濟效益也最好。假定每步的收率都為90%時的兩種方式的總收率，經(jīng)過9步直線式路線，總收率為(0.90)9100%=38.74%。如采用如下的匯聚式路線僅有5步連續(xù)反應(yīng)，總收率為(0.90)5100%=59.05%,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,3原輔材料供應(yīng),沒有穩(wěn)定的原輔材料供應(yīng)就不能組織正常的生產(chǎn)。因此，選擇工藝路線，首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、規(guī)格和供應(yīng)情況，其基本要求是利用率高、價廉易得。所謂利用率，包括化學(xué)結(jié)構(gòu)中骨架和官能團的利用程度；與原輔材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)、性質(zhì)以及所進行的反應(yīng)有關(guān)。為此，必須對不同合成路線所需的原料和試劑作全面地了解，包括理化性質(zhì)、相類似反應(yīng)的收率、操作難易以及市場來源和價格等。有些原輔材料一時得不到供應(yīng)，則需要考慮自行生產(chǎn)，同時要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格、貯存和運輸?shù)取?工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,3原輔材料供應(yīng),對于準(zhǔn)備選用的合成路線，應(yīng)根據(jù)已找到的操作方法，列出各種原輔材料的名稱、規(guī)格、單價，算出單耗（生產(chǎn)1kg產(chǎn)品所需各種原料的數(shù)量），進而算出所需各種原輔材料的成本和原輔材料的總成本，以便比較。例如甲氧芐啶（trimethoprim）的重要中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛，按其原輔材料供應(yīng)可有兩種方案。（1）以鞣酸為原料鞣酸（單寧酸，tannicacid）是中藥五倍子的主要成分，五倍子為倍蚜科昆蟲角倍蚜或倍蛋蚜在其寄生的鹽膚木、青麩楊或紅麩楊等樹上形成的蟲癭。在我國原料來源充足，制備簡便，價格便宜。,工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,3原輔材料供應(yīng),工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,鞣酸水解制備3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可達95%以上。由它經(jīng)3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物，收率76%。,3原輔材料供應(yīng),工藝路線的設(shè)計和選擇,工藝路線的評價與選擇,（2）以香蘭醛為原料。香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑。天然來源系從木材造紙廢液中回收木質(zhì)素水解產(chǎn)物木質(zhì)磺酸鈉，經(jīng)氧化可得（2-112）。木質(zhì)磺酸鈉是個資源豐富、價格便宜的原料，值得在化學(xué)制藥工業(yè)中加以利用。（2-112）的另一個來源途徑是化學(xué)合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（2-113）得到（2-112）。香蘭醛（2-112）經(jīng)溴代、水解可得5-羥基香蘭醛（2-114），甲基化得到3,4,5-三甲氧基苯甲醛（2-109）。溴化、水解和甲基化三步反應(yīng)的收率分別為99.4%、83.3%和90%，總收率為74.5%。這是一條反應(yīng)步驟最短，收率高的合成路線。,思考題,工藝路線設(shè)計方法有幾種？各有何特點？如何應(yīng)用？工藝路線的評價標(biāo)準(zhǔn)是什么？為什么？如何進行工藝路線的選擇？,工藝路線的設(shè)計和選擇,.,2-1工藝路線設(shè)計有幾種方法，各有什么特點？如何選擇？答：（1）類型反應(yīng)法，類型反應(yīng)法是指利用常見的典型有機化學(xué)反應(yīng)與合成方法進行合成工藝路線設(shè)計的方法。類型反應(yīng)法既包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機合成通法，又包括官能團的形成，轉(zhuǎn)換或保護等合成反應(yīng)。對于有明顯結(jié)構(gòu)特征和官能團的化合物，通常采用類型反應(yīng)法進行合成工藝路線。（2）分子對稱法，藥物分子中存在對稱性時，往往可由兩個相同的分子片段經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得，或在同一步反應(yīng)中將分子的相同部分同時構(gòu)建起來。該法簡單，路線