先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化與候選藥物的確定,藥物設(shè)計(jì)：三個(gè)層面,分子設(shè)計(jì),劑型設(shè)計(jì),劑量設(shè)計(jì),構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，以藥物化學(xué)為中心,構(gòu)建化學(xué)結(jié)構(gòu)，藥物化學(xué),確定藥品形式，藥劑學(xué),設(shè)定劑量療程，藥理學(xué),基礎(chǔ),形式,應(yīng)用,安全、有效、穩(wěn)定、可控是藥物的基本屬性 四種性質(zhì)寓于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)之中,新藥研究與開(kāi)發(fā)的歷程,確定候選藥物,研究階段,開(kāi)發(fā)階段,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,候選化合物,藥代/安全性,批準(zhǔn),II期臨床,注冊(cè),I期臨床,發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化,5,10,15,價(jià)值貢獻(xiàn)度,時(shí)間：年,新藥研究與開(kāi)發(fā)各個(gè)階段的價(jià)值貢獻(xiàn),III期臨床,假定結(jié)構(gòu)優(yōu)化修飾200個(gè)化合物，每個(gè)用于制備、確證、和活性評(píng)價(jià)費(fèi)用5000元，共100萬(wàn)元,假定用于臨床前和臨床試驗(yàn)費(fèi)用共900萬(wàn)元,候選藥物一旦確定，化合物的藥學(xué)（物理化學(xué)）性質(zhì)、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、藥效學(xué)和安全性，乃至臨床效果，皆成定數(shù) 10的投入，其實(shí)決定了幾乎100的價(jià)值和藥物的命運(yùn) 所以，優(yōu)化先導(dǎo)物和確定候選藥物過(guò)程，是創(chuàng)新藥物的決定性步驟,In Cerebro,In Silico,In Vivo,優(yōu)化過(guò)程交互使用離體、在體、計(jì)算機(jī)等方法的評(píng)價(jià)化合物的品質(zhì)，起重要作用，而人的干預(yù)(in cerebro)是決定性的,In Vitro,藥物的可開(kāi)發(fā)性,藥學(xué)性質(zhì)的可開(kāi)發(fā)性 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)的可開(kāi)發(fā)性 藥效學(xué)的可開(kāi)發(fā)性,可開(kāi)發(fā)性的物理化學(xué)性質(zhì),分子量 10 g/mL 分配系數(shù) clog P 3.0 分布系數(shù) log D 3.0 極性表面積： 90 2 氫鍵給體，氫鍵接受體 100) 塞來(lái)昔布為中等強(qiáng)度的抑制劑(50)適度選擇性是非常重要的,環(huán)氧合酶1和2處于平衡狀態(tài),正常狀態(tài)下無(wú)炎癥發(fā)作、無(wú)消化道損傷、也不影響血栓形成和血管變化,引起心肌梗塞或卒中,引起胃腸道損傷,過(guò)分抑制作用的后果,理想的抗炎藥物-適度抑制概念,本品適度抑制,藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005，40: 967,佐證：非甾體抗炎藥的選擇性,對(duì)白細(xì)胞COX1/COX-2抑制IC80的比值酮咯酸(ketorolac) 0.0034 非諾洛芬(fenoprofen) 1.0氟比洛芬(flubiprofen) 0.02 吡洛昔康(piroxicam) 2.13酮基布洛芬(ketoprofen) 0.17 雙氯芬酸(diclofenac) 4.3 吲哚美辛(indomethacin) 0.23 塞來(lái)昔布(celecoxib) 9.1萘普生(naproxen) 0.33 美洛昔康(meloxicam) 11.0布洛芬(ibuprofen) 0.38 依托度酸(etodolac) 20托美丁(tolmetin) 0.38 羅非昔布(rofecoxib) 20有消化道毒性的藥物對(duì)COX-1有強(qiáng)選擇性抑制 對(duì)COX-2強(qiáng)選擇性抑制可能引起心血管事件根據(jù)Warner TD等. PNAS USA, 1999, 96:7563報(bào)導(dǎo)的數(shù)據(jù)計(jì)算而得,對(duì)COX1的抑制作用,對(duì)COX2的抑制作用,大,大,大,小,小,小,30,化合物對(duì)COX2和COX1的抑制活性,31,由研究向開(kāi)發(fā)的過(guò)渡,對(duì)12個(gè)體外活性與陽(yáng)性對(duì)照藥塞來(lái)昔布相當(dāng)(在1個(gè)數(shù)量級(jí)內(nèi))的化合物進(jìn)一步做體內(nèi)篩選試驗(yàn),33,角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的預(yù)防作用,由研究向開(kāi)發(fā)的過(guò)渡,對(duì)5個(gè)體內(nèi)活性與塞來(lái)昔布相當(dāng)?shù)幕衔镞M(jìn)行亞急性毒性試驗(yàn)：大鼠連續(xù)灌胃28天，劑量60mg/kg，觀察體征、行為、攝食、體重和解剖后臟器的肉眼觀察。從中優(yōu)選出2個(gè)候選物,COX-2抑制劑的開(kāi)發(fā)研究,選出化合物909和910兩個(gè)化合物作開(kāi)發(fā)性研究,兩個(gè)候選物對(duì)角叉菜膠致大鼠右后跖炎癥的抑制活性ED50 BAP909：4.3 mg/kgBAP910：2.3 mg/kg羅非昔布：1.2 mg/kg,兩個(gè)候選物對(duì)大鼠關(guān)節(jié)炎佐劑的抑制活性（第21天的ED50）BAP909：2.5 mg/kgBAP910： 1.1 mg/kg 羅非昔布：0.5 mg/kg/day,兩個(gè)候選物的藥代動(dòng)力學(xué),Bap909 t1/2 : male rat: 1.10 h; female 2.10 hBap910 t1/2 : male rat: 0.53 h; female 1.02 hBap909 AUC : male: 16.8ug/ml.h; female:29.0ug/ml.hBap910 AUC : male: 5.55ug/ml.h; female:7.21ug/ml.hBap909 CL : male: 20.3ml/min/kg; female:12.3ml/min/kgBap910 CL : male: 63.1ml/min/kg; female:47. 1ml/min/kgBap909 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 2.22ug/ml; female:3.99ug/mlBap910 time for peak(40mg/kg p.o): 1 h Cmax male: 0.41 ug/ml; female:1.03 ug/mlBap909 Vd: male: 1.69L/kg; bioavailability: male:36.9% female:56.2% female:1.83L/kgBap910 Vd: male: 2.14L/kg; bioavailability: male:24.5% female: 41.3% female:2.60L/kg,候選藥物909與COX1(左)和COX2(右)的結(jié)合作用,909與COX1和COX2結(jié)合能量變化,BAP909-COX1 BAP909-COX2E -52.86 kcal/mol -54.91 kcal/mol G = - 2.303 R T lg Ki選擇性（計(jì)算值）=32.4倍 選擇性（實(shí)測(cè)值）=6.1倍,必要和適度的選擇性,909：COX1IC50/COX2IC50= 6.1910：COX1IC50/COX2IC50= 17.6Cele COX1IC50/COX2IC50= 305Rofe: COX1IC50/COX2IC50= 400Valde: COX1IC50/COX2IC50= 2800,綜合藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、安全性、合成和原料考慮，決定開(kāi)發(fā)909，定名為Imrecoxib(艾瑞昔布）,I期臨床研究一年前結(jié)束,給藥：口服每日2100 mg，連續(xù)10天血尿常規(guī)未見(jiàn)異常心腦電圖未見(jiàn)異常肝腎功能未見(jiàn)異常凝血時(shí)間未見(jiàn)變