生物化學脂肪酸的分解代謝ppt學習課件.ppt

1 第28章脂肪酸的分解代謝 Fattyacidcatabolism 一 脂質的消化 吸收和傳送二 脂肪酸的氧化三 不飽和脂肪酸的氧化四 酮體五 磷脂的代謝六 鞘脂類的代謝七 甾醇的代謝八 脂肪酸代謝的調節(jié) 2 脂質的定義 脂質 lipid 也稱為脂類或類脂 是一類低溶于水而高溶于非極性溶劑的生物有機分子 對大多數(shù)脂質而言 其化學本質是脂肪酸與醇形成的酯類及其衍生物 參與脂質組成的脂肪酸多是4碳以上的長鏈一元羧酸 醇的成分包括甘油 鞘氨醇 高級一元醇及固醇 3 脂質的分類 1 單純脂質 simplelipid 單純脂質是由脂肪酸和醇形成的酯 包括甘油三酯和蠟 蠟是長鏈脂肪酸和長鏈醇或固醇形成的酯 2 復合脂質 compoundlipid 復合脂質包括磷脂和糖脂 3 衍生脂質 derivedlipid 脂肪酸 高級醇 脂肪醛 脂肪胺 烴 固醇 膽酸 強心苷 性激素 腎上腺皮質激素 萜及其它 4 某些天然存在的脂肪酸 5 高等生物對脂肪的需求 脊椎動物從食物中獲得脂肪 動員貯存在脂肪組織中的脂肪 在肝中將過量的食物中的碳水化合物轉變成脂肪運輸?shù)狡渌M織 對于某些器官來說 三酰甘油提供了過半的能量需求 特別是在肝 心和靜息的骨骼肌中 在冬眠的動物和遷徙的鳥中 貯存的脂肪實際上是惟一的能量來源 維管植物在種子萌發(fā)時動員貯存的脂肪 但其它時候不依賴脂肪提供能量 6 一 脂質的消化 吸收和傳送 甘油三酯在人類的飲食脂肪中 以及作為代謝能量的主要貯存形式中約占90 脂肪可完全氧化成CO2和H2O 由于脂肪分子中絕大部分碳原子和葡萄糖相比 都處于較低的氧化狀態(tài) 因此脂肪氧化代謝產(chǎn)生的能量按同等重量計算比糖類和蛋白質要高出2倍以上 7 三脂酰甘油的結構 1 軟脂酰 2 3 二油酰甘油當3個脂肪酸都是同一種脂肪酸時 稱為簡單三脂酰甘油 當3個脂肪酸至少有一個不同時 稱為混合三脂酰甘油 各種脂肪酸的名稱和結構見上冊P83表2 2 三脂酰甘油 三酰甘油 甘油三酯 8 脂肪酸結構與熔點的關系 棕櫚酸 9 不飽和脂肪酸的順反結構 棕櫚酸硬脂酸油酸 亞油酸 亞麻酸花生四烯酸 10 食物成分含有的能量 H U PV H U P V Qp 恒壓反應熱 11 脂肪的乳化 由于三脂酰甘油是水不溶性的 而消化作用的酶卻是水溶性的 因此三脂酰甘油的消化是在脂質 水的界面處發(fā)生的 若要消化迅速 必須盡量增大脂質 水界面的面積 人攝入的脂肪在肝臟分泌的膽汁鹽及磷脂酰膽堿等物質 表面活性劑 的作用下 經(jīng)小腸蠕動而乳化 大大地增大了脂質 水的界面面積 促進了脂肪的消化和吸收 12 膽汁酸的結構 膽酸 甘氨膽酸 牛磺膽酸 13 消化脂肪的酶 消化脂肪的酶有胃分泌的胃脂肪酶 胰臟分泌的胰脂肪酶 它們可將三脂酰甘油的脂肪酸水解下來 胰脂肪酶與一個稱為輔脂肪酶的小蛋白質在一起 存在于脂質 水界面上 胰脂肪酶催化1 3 位脂肪酸的水解 生成2 單酰甘油 胰液中還有酯酶 它催化單酰甘油 膽固醇酯和維生素A的酯水解 另外 胰臟還分泌磷脂酶 它催化磷脂的2 ?；?14 脂肪的消化和吸收 脂肪消化后的產(chǎn)物脂肪酸和2 單酰甘油由小腸上皮粘膜細胞吸收后 又轉化為三脂酰甘油 然后與蛋白質一起包裝成乳糜微粒 乳糜微粒釋放到淋巴管中 再進入血液 運送到肌肉和脂肪組織 短的和中等長度的脂肪酸被吸收進入門靜脈血液 直接送入肝臟 15 脂肪的消化與吸收圖解 16 脂肪酸和單酯酰甘油在細胞中重新合成三酯酰甘油 乳糜微粒 17 乳糜微粒的結構 Apolipoproteins 載脂蛋白 Cholesterol Phospholipids Triacylglycerolsandcholesterylesters 18 脂肪的消化和吸收 在脂肪組織和骨骼肌毛細血管中 細胞外的脂蛋白脂肪酶 lipoproteinlipase 被載脂蛋白apoC 活化 催化三脂酰甘油水解成脂肪酸和甘油 產(chǎn)生的脂肪酸由靶組織的細胞吸收 在肌肉中 脂肪酸被氧化以提供能量 在脂肪組織中 它們被重新合成三脂酰甘油貯存起來被這些組織吸收 甘油被運送到肝臟和腎臟 轉變成二羥丙酮磷酸 脫氫反應 進入糖酵解途徑 19 脂肪的消化和吸收 被去除大多數(shù)三酰甘油的乳糜微粒仍含有膽固醇和載脂蛋白 隨血液運送到肝臟 經(jīng)apoE受體介導吞入肝細胞 釋放出其中的膽固醇 殘體在溶酶體中降解 三酰甘油或氧化供能 或作為酮體合成的前體 當食物提供的脂肪酸超過當時氧化供能及合成酮體所需時 肝臟將它們轉變成三酰甘油 與特異的載脂蛋白組裝成VLDL 極低密度脂蛋白 經(jīng)血液運送到脂肪組織貯藏 20 脂肪的動員 中性脂 neutrallipid 以脂滴的形式貯存在脂肪細胞 以及合成固醇的腎上腺皮質 卵巢 睪丸細胞 中 脂滴的結構是以固醇和三脂酰甘油為核心 外面包裹著一層磷脂 脂滴的表面還覆蓋著圍脂滴蛋白 perilipin 油滴包被蛋白 圍脂素 圍脂滴蛋白能夠阻止脂滴被不適時地動員 當需要代謝能量的激素信號到達時 貯存在脂肪組織中的三脂酰甘油被動員 運輸?shù)叫枰慕M織 骨骼肌 心臟和腎皮質 中作為燃料 21 脂肪的動員 腎上腺素和胰高血糖素通過細胞質膜上的受體 G蛋白 腺苷酸環(huán)化酶 蛋白激酶A通路 使圍脂滴蛋白及激素敏感的脂肪酶磷酸化 磷酸化的圍脂滴蛋白引起磷酸化的脂肪酶運動到脂滴表面 催化三脂酰甘油水解成游離脂肪酸和甘油 激素敏感的脂肪酶被磷酸化后 活性提高1 2倍 同時在磷酸化的圍脂滴蛋白作用下 活性提高50倍 圍脂滴蛋白基因缺陷的細胞不能對cAMP濃度的增加作出響應 激素敏感的脂肪酶也不能與脂滴結合 22 動員產(chǎn)生的脂肪酸的運輸 脂肪細胞中的脂肪酸進入血液 與清蛋白非共價鍵結合運輸 清蛋白分子量66000 約占血清總蛋白的50 每個清蛋白單體分子結合多達10個脂肪酸分子 通過與可溶性的血清清蛋白結合 水不溶性的脂肪酸得以經(jīng)血液運輸 到達靶組織后 脂肪酸與清蛋白解離 進入靶細胞氧化供能 23 脂肪動員圖解 24 豚鼠脂肪細胞橫切 25 脂肪細胞的電鏡掃描照片 26 擬南芥子葉橫切 蛋白體 油體 27 脂質的運輸形式 簡單的 非酯化的脂肪酸與血清清蛋白及血漿中的其他蛋白質結合而轉運 磷脂 三脂酰甘油 膽固醇和膽固醇酯是以脂蛋白的形式轉運的 在機體的各個部位 脂蛋白與特異的受體和酶作用而被吸收和利用 28 脂蛋白的不同密度 大多數(shù)蛋白質的密度為1 3 1 4g ml 脂的密度一般為0 8g ml 脂蛋白的密度取決于蛋白質和脂質的比例 蛋白質比例越大則密度越大 29 主要的人血漿脂蛋白的組成和性質 也有些書上將IDL和LDL合并為LDL 其密度范圍為1 006 1 063 30 人血漿脂蛋白中的載脂蛋白 LCAT 卵磷脂 膽固醇酰基轉移酶 31 人血漿脂蛋白中的載脂蛋白 續(xù) 32 各種脂蛋白的大小 33 主要的人血漿脂蛋白的組成和性質 34 VLDL的形成部位和功能 VLDL主要在肝臟的內質網(wǎng)上形成 腸中也有少量形成 VLDL在目的部位被脂蛋白脂肪酶作用 將三脂酰甘油水解利用 VLDL逐漸轉變成IDL和LDL LDL又返回到肝臟重新加工 或將膽固醇轉運到脂肪組織和腎上腺 LDL似乎是膽固醇和膽固醇酯的主要運輸形式 而乳糜微粒的主要任務是運輸三脂酰甘油 35 LDL通過受體被胞吞入細胞 ACAT 脂酰CoA 膽固醇脂?；D移酶 36 細胞表面LDL受體的結構 LDL受體缺陷會導致高膽固醇血癥 37 HDL的形成部位和功能 HDL在肝臟和小腸里剛形成時 體積小 富含蛋白質的顆粒 含有少量的膽固醇 不含膽固醇酯 它含有卵磷脂 膽固醇?；D移酶 lecithin cholesterolacyltransferase LCAT 催化膽固醇酯形成 存在于初生HDL表面的LCAT將乳糜微粒殘體 remnant 和VLDL殘體中的膽固醇和卵磷脂轉變成膽固醇酯 形成核心 使得碟狀的初生HDL轉變成成熟的 球狀的HDL顆粒 這個富含膽固醇的脂蛋白回到肝臟 卸下膽固醇 其中一些膽固醇轉變成膽酸鹽 38 HDL的形成部位和功能 HDL可以通過受體介導的內吞作用吸收進入肝細胞 但是也有些HDL的膽固醇由另一個機制輸入其它組織 HDL能夠結合到肝臟和產(chǎn)生類固醇的組織如腎上腺的質膜受體蛋白SR BI上 這些受體并不介導內吞作用 而是將HDL中的膽固醇和其它脂部分地 選擇性地運入細胞 耗盡的HDL然后解離到血液中重新循環(huán) 從乳糜微粒和VLDL殘體中吸收脂質 39 HDL的形成部位和功能 耗盡的HDL也能夠吸收貯存在肝外組織中的膽固醇 把它們攜帶到肝臟 產(chǎn)生反向膽固醇運輸途徑 一種反向運輸途徑是 新生的HDL與富含膽固醇細胞的SR BI受體相互作用 觸發(fā)膽固醇從細胞表面到HDL的被動運動 然后攜帶它返回肝臟 第二個途徑是 耗盡的HDL的apoA 與富含膽固醇細胞的主動運輸?shù)鞍?ABC1 相互作用 HDL由內吞作用吸收 裝載著膽固醇重新分泌出來 運輸?shù)礁闻K 40 脂蛋白的循環(huán) 41 HDL和LDL與心血管疾病的關系 HDL和LDL的相對量對于膽固醇在體內的去向和動脈蝕斑的形成是重要的 高水平的HDL有助于降低心血管疾病的危險 而高水平的LDL會增加冠狀動脈及心血管疾病的危險 42 脂蛋白的形成與分泌 43 二 脂肪酸的氧化 脂肪酸的活化 脂肪酸分解發(fā)生于原核生物的細胞溶膠及真核生物的線粒體基質中 脂肪酸在進入線粒體前 必須先與CoA形成脂酰CoA 這個反應是由脂酰CoA合成酶 acyl CoAsynthetase 催化的 RCOOH ATP HS CoA RCO S CoA AMP PPi無機焦磷酸酶 2Pi 44 脂酰CoA的合成歷程 脂酰CoA合成酶 脂酰CoA合成酶 45 脂肪酸進入線粒體 短鏈或中等長度鏈 10個碳原子以下 的脂酰CoA通過滲透可以容易地通過線粒體內膜 但是更長鏈的脂酰CoA需要通過特殊機制才能進入線粒體 這個過程需要經(jīng)過3種不同酶的作用 肉堿脂酰轉移酶 肉堿 脂酰肉堿移位酶肉堿脂酰轉移酶 46 脂肪酸與肉堿結合進入線粒體基質 肉堿 脂酰肉堿移位酶 47 脂肪酸與肉堿結合進入線粒體基質 Afterfattyacyl carnitineisformedattheoutermembraneorintheintermembranespace itmovesintothematrixbyfacilitateddiffusionthroughthetransporterintheinnermembrane Inthematrix theacylgroupistransferredtomitochondrialcoenzymeA freeingcarnitinetoreturntotheintermembranespacethroughthesametransporter 48 Knoop的重要發(fā)現(xiàn) 在研究脂肪酸降解時Knoop發(fā)現(xiàn) 1904年 把偶數(shù)碳原子的脂肪酸己酸帶上苯基示蹤物后喂狗 分析尿液的結果是苯基以苯乙酰 N 甘氨酸的形式出現(xiàn) 而用奇數(shù)碳原子的脂肪酸戊酸作同樣的實驗 結果得到苯甲酰 N 甘氨酸 他由此推論 脂肪酸氧化每次降解下一個2碳單位的片段 49 Knoop的苯基標記脂肪酸降解實驗 50 脂肪酸的 氧化途徑 51 脂肪酸 氧化的總反應式 軟脂酰 CoA 7FAD 7CoA 7NAD 7H2O 8乙酰 CoA 7FADH2 7NADH 7H 以16碳的軟脂酸為例 52 線粒體中脂肪酸徹底氧化的三大步驟 53 脂酰CoA脫氫酶 脂酰CoA脫氫酶存在于線粒體的基質中 共有3種 分別催化短鏈 中鏈 長鏈脂酰CoA的脫氫反應 脫氫反應的產(chǎn)物FADH2的一對電子先傳遞給電子傳遞黃素蛋白 ETF 再經(jīng)ETF 泛醌氧化還原酶的催化將電子傳遞給泛醌 進入呼吸電子傳遞鏈 54 脂酰CoA氧化產(chǎn)生的FADH2的電子傳遞 55 脂酰CoA氧化產(chǎn)生的FADH2的電子傳遞 56 脂肪酸氧化的能量總決算 以軟脂酸為例 一分子軟脂酸經(jīng)過 氧化產(chǎn)生8個乙酰CoA 7個NADH 7個FADH2每個乙酰CoA經(jīng)過檸檬酸循環(huán)產(chǎn)生3個NADH 1個FADH2 1個GTP ATP 合計NADH3 8 7 31個FADH21 8 7 15個GTP1 8 8個共產(chǎn)生ATP31 2 5 15 1 5 8 77 5 22 5 8 108個 57 脂肪酸氧化的能量總決算 以軟脂酸為例 這108個ATP減去軟脂酸活化時消耗的兩個高能鍵 實際產(chǎn)生106個ATP 106個ATP貯能為106 30 54 3237kJ軟脂酸徹底氧化釋放的自由能為9790kJ 故能量轉化率為3237 9790 100 33 58 過氧化物酶體中的脂肪酸 氧化 在動物細胞中 線粒體基質是主要的脂肪酸氧化部位 但在某些細胞中 其他部位也含有能將脂肪酸氧化成乙酰CoA的酶 發(fā)生在動物和植物細胞過氧化物酶體中的脂肪酸 氧化過程與線粒體中相似 但不完全相同 線粒體中催化脂酰CoA第一步氧化的是脂酰CoA脫氫酶 而在過氧化物酶體中是脂酰CoA氧化酶 這一步需氧 產(chǎn)生H2O2 H2O2很快被過氧化氫酶催化產(chǎn)生H2O和O2 59 過氧化物酶體中的脂肪酸 氧化 哺乳動物線粒體和過氧化物酶體中 氧化的第二個不同是對脂酰CoA的特異性不同 過氧化物酶體系統(tǒng)對特長鏈和具有分支鏈的脂肪酸的活性要高得多 如二十六碳酸 26 0 和植烷酸 phytanicacid 降植烷酸 pristanicacid 這些不常見的脂肪酸是通過飲食從乳制品 反芻動物的脂肪 肉類和魚中獲得 它們在過氧化物酶體中的降解代謝涉及到幾種這個細胞器特有的酶 人若不能氧化這些化合物 會導致幾種嚴重的疾病 60 過氧化物酶體缺陷病 患Zellweger綜合征的患者不能產(chǎn)生過氧化物酶體 從而缺少這個細胞器特有的所有代謝途徑 在X 連鎖的腦白質腎上腺萎縮癥 X linkedadrenoleukodystrophy XALD 病人中 過氧化物酶體不能氧化特長鏈脂肪酸 似乎是因為過氧化物酶體膜上缺少將這些脂肪酸運入的轉運蛋白 這兩種缺陷都導致血液中特長鏈脂肪酸積累 特別是26 0 XALD在10歲之前影響小男孩 引起失明 動作失調 數(shù)年內死亡 61 肝過氧化物酶體不含檸檬酸循環(huán)的酶 不能催化乙酰CoA氧化成CO2 長鏈或分支的脂肪酸被降解成較短鏈的產(chǎn)物 如己酰CoA 然后運到線粒體中繼續(xù)氧化 62 植物過氧化物酶體乙醛酸循環(huán)體中的 氧化 動物線粒體中的 氧化 63 種子中三酰甘油轉變成糖 64 奇數(shù)碳脂肪酸的氧化 大多數(shù)哺乳動物組織中很少有奇數(shù)碳原子的脂肪酸 但在反芻動物中 奇數(shù)碳原子的脂肪酸氧化提供的能量相當于它們所需能量的25 具有奇數(shù)碳原子的直鏈脂肪酸可經(jīng)正常的 氧化途徑 產(chǎn)生若干個乙酰CoA和一個丙酰CoA 丙酰CoA也是甲硫氨酸 纈氨酸及異亮氨酸的降解產(chǎn)物 65 奇數(shù)碳脂肪酸的氧化 依賴生物素的羧化 檸檬酸循環(huán) 66 甲基丙二酰CoA變位酶作用機制 5 脫氧腺苷鈷氨素VitB12 67 單不飽和脂肪酸的氧化 水合 脫氫 硫解 循環(huán) 三輪 氧化 烯酰 CoA異構酶 雙鍵位置改變 同時構型由順式變成反式 68 多不飽和脂肪酸的氧化 三輪 氧化 烯酰 CoA異構酶 一輪 氧化 亞油酰CoA 雙鍵位置改變 同時構型由順式變成反式 69 多不飽和脂肪酸的氧化 將4位順式雙鍵和2位反式雙鍵轉變成3位反式雙鍵 2 4 二烯酰 CoA還原酶 脂酰 CoA脫氫酶 70 多不飽和脂肪酸的氧化 烯酰 CoA異構酶 四輪 氧化 將3位反式雙鍵異構成2位反式雙鍵 71 脂肪酸的 氧化 脂肪酸的 氧化發(fā)生在過氧化物酶體中 植烷酸存在于反芻動物的脂肪以及某些食品中 是人膳食中的一個重要組成成分 由于植烷酸C3位上有一個甲基 不能通過正常的 氧化降解 而是利用線粒體中另一個酶植烷酸 羥化酶催化 羥基化 再由植烷酸 氧化酶催化氧化脫羧反應 生成少一個碳原子的降植烷酸 然后按正常的 氧化方式降解 其降解產(chǎn)物為3個丙酰CoA 3個乙酰CoA 最后一個降解產(chǎn)物為異丁酰CoA 它可以轉化成琥珀酰CoA進入TCA循環(huán) 72 葉綠素的結構式 疏水的植醇側鏈 20個碳 73 脂肪酸的 氧化 植醇 植烷酸 氧化 74 脂肪酸的 氧化 降植烷酸 75 Refsum sDisease Refsum sDisease是遺傳性共濟失調性多發(fā)性神經(jīng)炎樣病 是因遺傳性缺少脂肪酸 氧化酶系統(tǒng) 體內積累植烷酸 導致暗視覺不良 震顫 以及其他神經(jīng)方面的異常 這種病人要忌食含有葉綠素的食品和植食性動物食品 76 脂肪酸的 氧化 在鼠肝微粒體中觀察到一種較少見的脂肪酸氧化途徑 這個途徑使中長鏈和長鏈脂肪酸通過末端甲基的氧化 生成二羧酸 兩端的羧基都可以與CoA結合 從兩端進行 氧化 催化 氧化的酶是依賴細胞色素P450的單加氧酶 反應還需要NADPH和O2參與 脂肪酸的 氧化是在內質網(wǎng)中進行的 77 脂肪酸的 氧化 mixedfunctionoxidase aldehydedehydrogenase alcoholdehydrogenase oxidation 檸檬酸循環(huán) 78 逆戟鯨駱駝金鸻 灰熊沙鼠紅喉蜂鳥 脂肪酸氧化產(chǎn)生的水為某些動物重要的水源 79 四 酮體 乙酰CoA的代謝結局 在肝臟線粒體中脂肪酸降解生成的乙酰CoA可以有以下幾種去向 1 最主要的去向是進入檸檬酸循環(huán)徹底氧化 2 作為類固醇的前體 合成膽固醇 3 作為脂肪酸合成的前體 合成脂肪酸 4 轉化為乙酰乙酸 D 羥丁酸和丙酮 這3種物質稱為酮體 ketonebodies 80 肝臟中酮體的形成 在肝臟線粒體中 決定乙酰CoA去向的是草酰乙酸 它帶動乙酰CoA進入檸檬酸循環(huán) 但在饑餓或糖尿病情況下 草酰乙酸參與糖異生 乙酰CoA難以進入檸檬酸循環(huán) 這有利于乙酰CoA進入酮體合成途徑 在動物體內 乙酰CoA不能轉變成葡萄糖 在植物中可以 81 酮體的合成 Thiolase HMG CoAsynthase 82 酮體的合成 HMG CoAlyase Hydroxybutytatedehydrogenase 酮體 酮體 酮體 83 酮病的產(chǎn)生 嚴重饑餓或未經(jīng)治療的糖尿病人體內可產(chǎn)生大量的乙酰乙酸 其原因是饑餓狀態(tài)和胰島素水平過低都會耗盡體內的糖的貯存 肝外組織