全身照射(TBI) 用于造血干細胞移植前預處理78 例臨床分析.doc

全身照射（TBI）用于造血干細胞移植前預處理78例臨床分析 李德志 周一兵 萬久慶 陳正堂 （第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院腫瘤研究所 重慶 400037）摘要： 目的 回顧性分析全身照射TBI用于外周血造血干細胞移植治療血液惡性腫瘤的作用、照射劑量和并發(fā)癥。方法 2002年5月至2007年2月本院有78例使用了全身放療作為預處理的造血干細胞移植病人（本句做了調(diào)整）。采用直線加速器8MVX線，吸收劑量率為4.5-5.0cGy/min, 照射總劑量在成人為8-11Gy、在兒童為7-9Gy照射劑量為7-11Gy，連續(xù)分兩天完成，肺受劑量小于7.5Gy（自結論部分上移）。78例中，55例采用傳統(tǒng)的先大劑量化療再放療的預處理方案，23例采用先TBI再大劑量化療的順序。結果 78例使用了TBI為預處理病例移植全部成功，無嚴重的放射性肺炎等并發(fā)癥發(fā)生。結論 本文設置條件下的全身照射預處理方案是安全，有效的。采用先TBI再大劑量化療的順序，可有效的減少TBI的即時反應，減少放療科的準備工作量，又不影響預處理效果，值得臨床進一步驗證應用。采用直線加速器做TBI對設備有更高的要求需認真應對。關鍵詞： 全身照射； 干細胞移植； 血液腫瘤The clinical analysis of total body irradiation for 78 examples cases of the peripheral hematopoietic blood stem cells transplantation Abstract Purpose To analyse the effects,dose and complications of TBI for hematopoietic stem cell transplantation（HSCT）in the treatment of malignant hematopoietic diseases（此句改定，以下請作者認真修改，不符合英文表達習慣）. Methods May 2002 to February 2007 with 78 cases of hospital hematopoietic stem cell transplant patients using TBI as a pretreatment. Using linear accelerator 8 MVX line, absorbed dose rate of 4.5-5.0 cGy / min, 7-11 Gy irradiation dose for two days to complete. 78 cases, 55 cases of the traditional high-dose chemotherapy before radiotherapy in the conditioning regimen, 23 patients with TBI first to use large doses of chemotherapy order. Results 78 cases used for pretreatment TBI transplantation was successful in all cases, no serious complications such as pneumonia radioactive. Conclusion Pretreatment by TBI absorbed dose rate of less than 5 cGy / min, two-day radiation, the radiation dose in adults 8-11 Gy in 7-9 Gy children, lung by less than 7.5 Gy dose of the programme is safe and effective . TBI first to use large doses of the chemotherapy order to be effective even if the TBI reduction reaction, reducing the workload for the Department of Radiotherapy, without affecting the survival rate, it is worth further clinical validation applications, the linear accelerator of the equipment do TBI higher required to cope seriously. Key words: TBI; blood stem cell transplantation; malignant tumors in blood 預處理是造血干細胞移植前的重要步驟，大劑量化療+全身放射治療（total body irradiation,TBI）是造血干細胞移植的經(jīng)典預處理方案1。本文總結了我院近5年來采用全身照射（TBI）用于造血干細胞移植前預處理的成功經(jīng)驗報道如下。1 資料與方法1.1一般資料 2002年5月至2007年12月本科共采用TBI作為造血干細胞移植前預處理治療各種惡性血液病患者78例,其中男性65例,女13例, 年齡657歲, 其中16歲以下6例，中位年齡32歲。移植疾病種類和移植類型的例數(shù)詳見表1。 表1 78例患者移植類型臨床資料 移植類型 例數(shù) APBSCT 自體造血干細胞移植 55 異基因造血干細胞移植 23 合 計 78 表2 78例患者疾病種類臨床資料 疾病種類 例數(shù) 急性淋巴細胞白血病 34 慢性淋巴細胞白血病？ 32 急性混合型白血病 4 惡性淋巴瘤 4 慢性非淋巴細胞白血??？ 4 合 計 78 （上表涂紅部分疾病名稱有問題，請核對）1.2 預處理方案： 所有病例均采用TBI/Cy方案，或根據(jù)病情在經(jīng)典的TBI/Cy方案基礎上增加個別化療藥物的種類。主要方案有：TBI/Cy方案、TBI/Cy+Ara+ATG方案，其中，TBI在18歲以上成人多采用8.011Gy, 分兩天完成；兒童或年齡小于15歲者多采用79Gy，分兩天完成?；熐凹佑肨BI者在TBI完成后次日上大劑量化療?；煼桨钢校篊TX 60mg/kg2天, AraC 3g/m22天， ATG 2.5mg/kg4天。1.3外周血干細胞動員與采集 所有行自體造血干細胞移植的患者均采用以米托恩蒽琨為主的聯(lián)合化療方案加G-CSF進行動員。60例采用MOEP方案，米托恩蒽琨：6-8mg/m2；長春新堿：1.4mg/m21d；足葉乙甙：100-200mg /m224d；強的松片：2mg/kg7d。18例采用CMOP方案：環(huán)磷酰胺：600mg/m2;1d；米托恩琨：6-8mg/m23d；長春新堿：1.4mg/m2*1d；強的松片：2mg/kg7d。（不同疾病種類的化療動員方案不同，且異基因移植不用化療動員，故此段肯定有問題，建議刪去）于聯(lián)合化療后WBC降至低谷并開始回升時予國產(chǎn)G-CSF(510mg.kg-1.d-1,皮下注射)，當WBC5.0109/L時開始采集。健康供者單用G-CSF動員。血細胞分離機為Baxter CS 3000plus，體重小于20kg的患兒，采用兒童分離程序及兒童分離夾，并以100ml照射后紅細胞充盈分離管路。循環(huán)血量為2-4倍體循環(huán)量，經(jīng)2-4次采集，獲得MNC中位數(shù)為4.8(4.17.6)108/kg，細胞為5.7(3.226.5)106/kg，CFU-GM為4.1(2.036.2)105/kg。1.4 全身照射（TBI）1.4.1 照射體位：采用進口菲利普公司產(chǎn)醫(yī)用直線加速器（Sli）治療機，機架旋轉270度，機頭旋轉45度，射束中心軸與地面平行。放射源中心與人體中心距離為380cm, 有效對角線長180cm。患者采用側臥位，膝部微曲狀，呈前-后野或后-前野對穿照射，1.4.2 劑量計算：以患者臍平面為劑量計算參考點，其他重要器官如肺、眼晶體及腦部的劑量以此推算，具體方法見參考文獻2。吸收劑量率為45cGy/min，總劑量以患者臍平面體厚結合遠距離照射TMR方法計算，照射劑量在711Gy，分兩天完成。1.4.3 劑量驗證：應用Farmer2570劑量儀、0.6cc電離室進行測量，并用1.2cm有機玻璃板制作均整板，使380cm處160160cm范圍內(nèi)劑量均勻性達到5%,符合放療劑量均勻要求。在治療床的前后方各安一張1cm厚的有機玻璃板以保證患者機體受照的均勻性。1.4.4 重要器官的屏蔽方法：制作可當5個半價層的鉛塊，于患者前后位時遮擋眼晶體和口腔（包括腮腺）；在后前位時移去鉛檔快，利用患者的頭部組織自然屏蔽。肺部鉛檔塊據(jù)病人個體情況拍定位片制作，于患者后前位時遮擋雙肺一定時間，保證肺受照射劑量小于7.5Gy。1.5 移植后的治療1.5.1 GVHD的治療 以常規(guī)方法進行。預防措施用CsA+短程MTX+MMF。急性GVHD的治療采用甲強龍沖擊治療。若無效，可換用舒萊或CD3單抗。1.5.2 生物治療 于造血干細胞移植后兩周，自體造血干細胞移植者給予白細胞介素-2（IL-2）100萬單位，VD qid,5d為一療程，共4療程；體重20kg以下的劑量減半。少數(shù)患者可出現(xiàn)發(fā)熱，給予萘普生0.2g口服后可緩解。未出現(xiàn)毛細血管滲漏綜合征。1.5.3 鞏固化療 自體造血干細胞移植者在移植后酌情行鞏固化療。于移植后第1年，每3個月強化1療程，移植后第2年，每4個月強化1療程，移植后第3年，每6個月強化1療程。維持CR3年后中止治療。移植后復發(fā)患者再行誘導緩解治療。原則上，化療采用標準劑量聯(lián)合方案。1.6 評價指標：1.6.1 髓外毒性反應指標：參照Bcarman等標準將預處理中的毒性反應分為0-4級，0級為無毒性反應，4級為致死性毒性反應。1.6.2 造血重建證據(jù)：移植后中性粒細胞絕對值0.5109/L、血小板計數(shù)（PLT）20109/L，且不依賴輸血保持3d以上。1.6.3 植活證據(jù)：異基因外周血造血干細胞移植者，ABO血型或性別不合移植以受者轉變?yōu)楣┱哐突蚬撬杓毎D變?yōu)楣┱咝詣e染色體為植活依據(jù)；上述兩者相同者，則依據(jù)STR檢測轉變?yōu)楣┱咝妥鳛橹不钜罁?jù)。自體造血干細胞移植則以血象短期回復、骨髓出現(xiàn)持久穩(wěn)定造血為植活依據(jù)。1.7 統(tǒng)計學處理：兩組資料百分率的比較用2檢驗，均值比較用t檢驗。2 結果2.1 造血重建 所有患者的WBC于移植后4（4.63.2）天左右降至0，PLT于6（6.83.4）天降至10109/L以下。所有患者均完成預處理并達到造血重建，中性粒細胞（ANC）0.5109/L、血小板計數(shù)（PLCT）20109/L，分別為：10（103）d、15（155）d，無1例移植相關死亡。2.2 并發(fā)癥2.2.1 感染 78例患者中有42例于WBC1.0109/L時發(fā)生感染，感染發(fā)生率為60.6%。臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱，大部分患者無明顯系統(tǒng)感染癥狀，血培養(yǎng)均無細菌或霉菌生長，常規(guī)采用頭孢三代或碳氫酶烯類抗生素（如泰能等）可有效控制。移植后13周,2例患者出現(xiàn)巨細胞病毒（cytomegalovirus,CMV）感染，給予更昔洛韋（5mg/kg/12h）及大劑量丙種球蛋白治療3周后，病原學消失停藥。未發(fā)生肝靜脈閉塞?。╤epatic veno occlusive diseas,HVOD）。23例異基因移植中18例出現(xiàn)不同程度的急性移植物抗宿主病(graft versus host diseas,GVHD)并發(fā)癥，經(jīng)使用甲強龍針2mg/kg/d沖擊治療35天全部得以控制。1例出現(xiàn)慢性GVHD經(jīng)使用環(huán)孢霉素加強的松治療后恢復。2.2.2 出血 4例患者出現(xiàn)鼻腔出血，2例患者出現(xiàn)散在皮下出血點，所有患者均未發(fā)生內(nèi)臟器官或顱內(nèi)出血，血小板輸注數(shù)量平均20單位（1040單位），10單位/次。2.2.3 放射反應 15例患者與放療中出現(xiàn)惡心、嘔吐、出汗及頭昏等不適，中途休息10分鐘左右完成治療，2例給予非那根針劑注射對癥治療。1例治療1天后一側腮腺腫脹，對癥治療后第二天繼續(xù)完成治療，未出現(xiàn)明顯急性咽部和口腔反應。2.3 隨訪 1例患者于異基因移植后2個月因繼發(fā)感染死亡。23例患者于移植后4、6、9、10個月病情復發(fā)再次誘導緩解治療無效死亡（此句請核對或刪去，復發(fā)和死亡數(shù)肯定沒有這樣多）。其余患者已無病存活13-46個月。3 討論 來自造血系統(tǒng)的惡性腫瘤大多對放/化療敏感，且療效與劑量成正相關。以聯(lián)合化療為主的綜合治療是目前此類腫瘤治療的主要方法。但隨著化療劑量的增加，骨髓造血功能損傷程度逐漸加重，成為限制化療療效的主要因素。也是血液腫瘤面臨無法提高長期無病生存率和治愈率的主要原因。超大劑量化/放療聯(lián)合自體/異基因造血干細胞移植克服了以上限制為改善血液腫瘤患者預后創(chuàng)造了重要條件3。在外周造血干細胞移植(peripheral blood stem cell transplantation,PBSCT)的預處理方案中，TBI的作用主要機制在于：最大程度抑制機體的免疫反應，使移植物更好地被受體接收易植入；清空骨髓，以利于植入的造血干細胞能成活；清除最大限度地殺滅逃逸殘留的腫瘤細胞之；明顯提高對放療敏感的白血病腫瘤細胞的殺傷率4。TBI是較為復雜的放療技術，雖已開展了幾十年，但因其涉及臨床醫(yī)學、放射生物學、放射劑量等多個方面的專業(yè)知識，其臨床應用中TBI的最佳劑量、分割及與患者個體差異的關系等主要問題尚無統(tǒng)一的標準。從多數(shù)臨床資料可總結出的共識有: 分次TBI(FTBI)較單次TBI(STBI)的并發(fā)癥發(fā)生率減少，尤其是間質性肺炎的發(fā)生率5； FTBI以每日一次，連續(xù)兩次，總劑量在7-10GY較易為臨床接受； FTBI時吸收劑量率在5cGy/min左右肺受量不超過7.5Gy,可大大減少間質性肺炎的發(fā)生； 在目前多采用TBI/CY的經(jīng)典方案中，多數(shù)先行大劑量化療然后實施TBI； 吸收劑量率小于5cGY/min可減少放療并發(fā)癥的發(fā)生。本單位78例TBI預處理的實施均參照以上共識進行并在此基礎上加以改良，且治療全部成功，無一例放射性肺炎發(fā)生，放射性口腔、腮腺等反應也大大減少。在以往資料中多采用先化療再TBI的順序。本科在2006年以前也采用先化療再TBI的方案，預處理結果滿意。但由于大劑量化療后患者體質差，為預防感染，在TBI治療前及治療中需對患者進行嚴密隔離防護，同時對放療室進行嚴格消毒，增加了很多工作量。2007年我們采用了先TBI再化療的方案。由于患者未行化療，一般狀況相對較好，也未進層流室，消毒隔離不需要特別嚴格。在放療室只進行一般的清潔、鋪消毒床單和紫外線空氣消毒后，病人可以步入放療室。此方案的預處理效果和以前完全一樣，卻減少了患者感染和出血的可能，還大大減少了放療室消毒準備、病人治療前準備的工作量和放療中即刻反應的發(fā)生【6】。通過1年時間及24例患者預處理體會，我們認為先TBI再大劑量化療的時間順序在臨床應用中更方便。放射性間質性肺炎（intestitial pnumonitis,IP）是TBI實施中的主要限制性因素之一，也是造血干細胞移植的高危因素之一。一旦出現(xiàn)IP，患者可出現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、氣促等，短期內(nèi)因呼吸衰竭死亡。影響IP發(fā)生的因素有吸收劑量率、肺受照射總劑量及時間分割等。其中劑量率為影響IP的關鍵因素，劑量率在5cGy/min左右，全身分兩次照射劑量810Gy,肺受量在7.5Gy以下是安全且有效的。有作者報道7劑量率在10cGy/min時，肺受量控制在7Gy仍是安全可靠的。低劑量照射時，由于整個治療時間延長，患者常常維持一個固定體位，容易出現(xiàn)惡心、嘔吐等急性放射反應而中斷治療。因此，我們在治療時，將每天的劑量分為3段，每段1.52.0Gy，讓病人于治療中有幾分鐘的休息時間，這樣可提高患者對固定體位的耐受性，減少治療中的移位或誤差。原則上凡淋巴細胞類惡性腫瘤多采用含TBI的方案，對于移植前接受過頭顱及全脊髓照射的ALL患者、椎管內(nèi)使用多次MTX注射的患者、體質瘦弱者及兒童患者，適當降低TBI劑量，但加用其他化療藥物。 對初發(fā)病時存在巨大腫塊的惡性淋巴瘤患者于移植后對巨大腫塊部位補充根治性照射，可望提高療效。所有預處理方案中幾乎均采用CTX，因其屬細胞周期非特異性藥物，殺傷腫瘤細胞的效應與其劑量成正比。對自體造血干細胞移植患者，于移植后2周，常規(guī)給予大劑量IL-2行生物治療，以進一步清除體內(nèi)殘存的腫瘤細胞。參考文獻: 1 羅克恒. 造血干細胞移植A. 見：孫燕主編.內(nèi)科腫瘤學M.北京：人民衛(wèi)生出版社.2001：273-297. 2 李德志，周一兵，萬久慶等，全身照射的前期準備及在造血干細胞移植中的應用。第三軍醫(yī)大學學報，2003，25（8）：733-735 3 Hahn, D. Wall and B. Camitta et al., The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the therapy of acute lymphoblastic leukemia in adults: an evidence-based review, Biol Blood Marrow Transplant 12 ？(2006), pp. 130.