基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法研究.ppt

,基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法研究,Harbin Engineering University,報告的主要內(nèi)容,一、背景介紹 二、相關(guān)技術(shù)理論 三、基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型,一、背景介紹,1.基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),無論是原核細胞還是真核細胞，都有一套精確的基因表達和蛋白質(zhì)合成調(diào)控機制。 基因表達調(diào)控是一個復(fù)雜的過程，基因和基因產(chǎn)物（如蛋白質(zhì)等）之間形成錯綜復(fù)雜的相互作用，如果將這些相互作用用線條描繪出來，將呈現(xiàn)出網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，也就是我們說的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。,需要注意的是，基因之間并沒有直接的相互作用，基因的誘導(dǎo)或抑制是受到特定蛋白的調(diào)控作用，而該蛋白質(zhì)本身是由調(diào)控基因編碼的。將蛋白質(zhì)和各種酶的作用進行抽象，通過基因表達調(diào)控網(wǎng)絡(luò)把基因之間非直接的相互作用關(guān)系呈現(xiàn)出來是非常有意義的，它映射了所有基因之間抽象的相互作用關(guān)系。,2.轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò),根據(jù)調(diào)控事件在基因表達過程中發(fā)生的先后次序，可將其分為染色質(zhì)水平上的調(diào)控，轉(zhuǎn)錄調(diào)控，轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，翻譯調(diào)控及蛋白質(zhì)修飾五個層次。 轉(zhuǎn)錄調(diào)控：在特定組織或細胞中、特定的生長發(fā)育階段、特定的機體內(nèi)外條件下，選擇特定基因進行轉(zhuǎn)錄表達。涉及到最多的基因與基因產(chǎn)物之間的交互作用，具有最大的可變性，是認(rèn)識基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的最關(guān)鍵因素，是最重要調(diào)控環(huán)節(jié)。,3. 動態(tài)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò),目前，多數(shù)的方法都使用靜態(tài)數(shù)據(jù)來分析基因網(wǎng)絡(luò),僅能用于指出在當(dāng)前生命狀態(tài)下，基因之間存在何種相互作用。而真實的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，尤其在某些發(fā)育過程中，各個基因的表達情況卻并不是一成不變的，基因的表達值隨著時間的推移存在變化，最終各個基因的表達狀態(tài)可能會達到一個相對穩(wěn)定的狀態(tài)，如穩(wěn)定的細胞間期，或者是達到一個動態(tài)的平衡狀態(tài)，如細胞周期過程等。這些穩(wěn)定狀態(tài)也是相對的，某些關(guān)鍵基因狀態(tài)的改變，將可能打破當(dāng)前穩(wěn)定狀態(tài)重新回到基因表達的動態(tài)轉(zhuǎn)換。,通過動態(tài)網(wǎng)絡(luò)的研究，我們才能深入把握系統(tǒng)的動態(tài)特征，了解基因之間的相互作用機制、基因其對于細胞或組織功能進行調(diào)控的機理，這樣我們才能夠真實有效的逼近基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的真實情況，從而利用這些信息為我們進行開發(fā)新藥，疾病治療，生命研究提供幫助，并推動疾病基因組學(xué)，藥物基因組學(xué)這些分支學(xué)科的發(fā)展。,二、相關(guān)技術(shù)理論,1. 基因芯片技術(shù),基因芯片技術(shù)的原理是基于DNA分子堿基互補的特性。利用DNA序列之間的堿基互補配對原則，使固定在片基上的探針序列與從樣本RNA反轉(zhuǎn)錄并用熒光標(biāo)記后得到的cDNA結(jié)合，經(jīng)由洗脫與熒光光度檢測，最終獲得每個探針對應(yīng)的熒光強度值，這些熒光強度值能夠反映出某個生命狀態(tài)下基因組范圍的基因表達情況?；谶@些原理，該技術(shù)實現(xiàn)了在同一時間測定不同細胞的大量基因的mRNA水平，也就是基因表達水平。,2. 聚類技術(shù),聚類分析是根據(jù)微陣列基因芯片數(shù)據(jù)，分析建立基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型的常用方法。應(yīng)用于基因表達數(shù)據(jù)的聚類分析方法包括： K-Means聚類算法 自組織特征映射法 自動子空間聚類算法 分層聚類算法,通過對微陣列數(shù)據(jù)的聚類得到基因表達圖譜，從而分析基因表達調(diào)控的模式。,3. 數(shù)據(jù)挖掘,目前Internet上存在大量公共數(shù)據(jù)庫。,三、網(wǎng)絡(luò)模型,1. 布爾模型網(wǎng)絡(luò),基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一種最簡單的模型。在布爾網(wǎng)絡(luò)中，每個基因所處的狀態(tài)或者是“開”，或者是“關(guān)”?！伴_”表示一個基因轉(zhuǎn)錄表達，形成基因產(chǎn)物，而“關(guān)”則代表一個基因未轉(zhuǎn)錄，沒有表達。,過于簡化，存在局限性。,2. 線性模型,線性模型是一種連續(xù)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型。在線性模型中，一個基因表達水平可表示為若干個其它基因表達水平的加權(quán)和，即：,Xi(t+t)=ijxj(t)+,線性模型是一種簡單的數(shù)學(xué)模型，只能處理具有線性關(guān)系的基因表達數(shù)據(jù)，應(yīng)用范圍小。,3. 馬爾科夫模型,馬爾可夫鏈?zhǔn)且环N隨機過程，適用于分析時間序列的基因表達數(shù)據(jù)。在馬爾可夫模型中，馬爾科夫鏈假設(shè)：某一時間點的基因表達水平?jīng)Q定了下一時刻基因表達水平，馬爾科夫模型有如下公式：,C(t)=JC(t-1),在構(gòu)建基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的過程中，基于馬爾可夫模型，對基因表達譜的特征提取和聚類，都表現(xiàn)出良好的適應(yīng)性。 如果想提高模型的準(zhǔn)確性，可以提高馬爾可夫模型的階數(shù)。,4. 微分方程模型,微分方程模型假設(shè)一個基因為一個變量，對于由n個基因組成的網(wǎng)絡(luò)，可用如下n維微分方程來表示：,根據(jù)生物數(shù)據(jù)和建模的不同要求，函數(shù)fi可以根據(jù)實際情況確定。通常有下面兩種形式：,以貝葉斯定理與貝葉斯假設(shè)為理論基礎(chǔ)，用有向無環(huán)圖的形式表示隨機變量間的概率關(guān)系。