課件：萬珂三期臨床試驗對實踐應(yīng)用的啟.ppt

萬珂三期臨床試驗對實踐應(yīng)用的啟示,萬珂全新的作用機制 Slides 3 萬珂 期和期CREST試驗 Slides 8 萬珂期SUMMIT及其延伸試驗 Slides 13 萬珂 期APEX臨床試驗 Slides 18 萬珂的安全性探討 Slides 30 NCCN治療指南(MM)對萬珂的推薦 Slides 50,內(nèi) 容,萬珂全新的作用機制,萬珂作為第一個應(yīng)用于臨床的蛋白酶體抑制劑，是多發(fā)性骨髓瘤治療10余年來的新突破！,萬珂自2003年5月美國上市以來，在世界范圍內(nèi)屢獲殊榮： 作用機制（泛素-蛋白酶體通路）的理論榮獲2004年諾貝爾化學(xué)獎 2004年度“年度腫瘤化合物”獎 2006年制藥界最高殊榮國際蓋倫獎（Prix Galien）,獨特的萬珂 獨特的力量,泛素蛋白酶體通路,泛素蛋白酶體通路,泛素,26S蛋白酶體,蛋白質(zhì),氨基酸,X,X,X,X,X,直接介導(dǎo)細胞凋亡 抑制骨髓瘤細胞內(nèi)NF-kB的活化和腫瘤微環(huán)境 減少骨髓瘤細胞對骨髓基質(zhì)的粘附 阻斷IL-6的產(chǎn)生和信號傳導(dǎo),萬珂對多發(fā)性骨髓瘤細胞的作用,萬珂期和期CREST試驗,萬珂：I 期試驗結(jié)果,中心 給藥計劃 II期臨床推薦劑量 MDACC1 每周1次4周 1.60 mg/m2 35天一周期 MSKCC2 每周2次2周 1.30 mg/m2 21 天一周期 UNC/MSKCC3 每周2次4周 1.04 mg/m2 42 天一周期,1. Papandreou et al. JCO. 2004; 22:2108-2121. 2. Aghajanian et al. Clin Can Research. 2002; 8:2505-2511. 3. Orlowski et al. JCO. 2002; 20( 22): 4420-4427.,確定1.3 mg/m2 劑量水平及每周兩次的給藥計劃做為二期臨床的推薦劑量，以獲得最大的劑量強度及可耐受的安全性特性,54例患者隨機分為兩組： 1.3 mg/m2 (n=26) 或1.0 mg/m2 (n=28) 2個療程時疾病進展或4個療程時疾病穩(wěn)定的患者，可以加上地塞米松治療 中位既往3線治療失敗 48% 接受過SCT 萬珂給藥方式: 3-5 秒鐘靜脈推注 21天為1個療程 第 1、4、8 和 11 天給藥，休息10天，最多應(yīng)用 8 療程 每次給藥至少間隔 72 小時 治療獲益者可進入延伸試驗 總緩解率由獨立評估委員會判定，采用Blad等1制定的 EBMT判定標準,期: CREST,治療方案,兩個劑量組的療效對比,1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾病進展時間）明顯優(yōu)于1.0mg/m2組,CREST,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172.,兩個劑量組的安全性對比,1.3mg/m2組的不良反應(yīng)發(fā)生率在以下方面高于1.0mg /m2組 其他不良反應(yīng)的發(fā)生率相近,CREST,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172.,兩個劑量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均顯示有效 1.3 mg/m2 單藥或聯(lián)合用藥的療效顯著更佳 緩解率更高 中位疾病進展時間更長 1.0 mg/m2 劑量水平的周圍神經(jīng)病變，消化道不良反應(yīng)發(fā)生率更低； 建議： 1.3 mg/m2 作為標準起始劑量； 有效患者出現(xiàn)III級非血液毒性或IV級血液毒性時，可減量至1.0 mg/m2,CREST試驗結(jié)論,CREST,Jagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172.,萬珂期SUMMIT及其延伸試驗,SUMMIT試驗入組的患者,入組了202例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性MM患者 中位既往治療方案數(shù)：6種 92% 的患者接受了至少3 種所列藥物的治療 (SCT除外),1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617,SUMMIT試驗的緩解率,總緩解率：35% 臨床受益率 (CR+PR+MR+ SD) ：59%,SUMMIT延伸試驗的生存數(shù)據(jù),醫(yī)生認為可繼續(xù)治療獲益的患者進入SUMMIT延伸試驗，隨訪23個月,Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9,SUMMIT及其延伸試驗的結(jié)論,萬珂治療RRMM療效顯著，基于SUMMIT試驗單藥期試驗結(jié)果，F(xiàn)DA以加速審批程序僅4個月即批準了萬珂上市！ 緩解率（n=193）：總緩解率351 生存數(shù)據(jù)（隨訪23個月的生存分析）2 中位 DOR : 12.7 個月 有效患者中位 OS : 23 個月,1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617 2. Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9,RRMM：復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤,萬珂期APEX臨床試驗,APEX: 迄今規(guī)模最大的復(fù)發(fā)MM患者臨床試驗,治療時間273 天,治療時間280 天,1.3 mg/m2 靜脈推注 第 1, 4, 8, 11 天, 3周一療程,8 療程,1.3 mg/m2 靜脈推注 第 1, 8, 15, 22 天, 5周一療程,4 療程,3 療程,5 療程,40 mg 口服 第14, 912, 1720天, 5周一療程,40 mg 口服 第 14天, 4周一療程,誘導(dǎo),維持,隨機分組,硼替佐米,地塞米松,n=669,Richardson et al. ASH 2004; Abstract 336.5.,APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù),中期分析發(fā)現(xiàn)，萬珂組緩解率、TTP都顯著優(yōu)于大劑量地塞米松組（38vs.18%, 6.2個月vs.3.5個月），試驗被提前中止 62的HDD組患者交叉換組到萬珂組（最終分析時仍劃為HDD組），以接受更好的治療,萬珂是目前唯一有證據(jù)證明： 顯著延長復(fù)發(fā)難治性MM患者生存的藥物（vs 傳統(tǒng)標準化療）,萬珂組持續(xù)顯示生存優(yōu)勢(29.8個月vs. 23.7個月， P = 0.0002 ),Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,起效迅速，中位起效時間2個療程 有效患者中86% 在4個療程之內(nèi)獲得明顯緩解，故判斷是否繼續(xù)萬珂治療，需要至少4個療程,APEX中 萬珂顯效時間,34 例 (25%),49 例 (36%),13例 (10%),19例 (14%),20 例 (15%),Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,萬珂的起效時間,最初的療效不一定是最大的療效 56% (76/135 )的萬珂治療有效患者在2個療程之后，療效進一步提升 20 例從 MR /PR 到 CR 56 例從 MR 到 PR,療程延長，緩解持續(xù)改善,Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加,隨著療程延長，獲得最大M蛋白降低患者比例不斷增加，80的有效患者在8個療程內(nèi)獲得最大療效 仍然有20患者在8個療程后獲得最大療效,Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,緩解質(zhì)量高的患者，緩解持續(xù)時間更長,與PR患者相比，CR/nCR患者的緩解持續(xù)時間(DOR)更長,Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005,萬珂足療程充分治療帶來的臨床價值,更多的機會獲到緩解 萬珂起效迅速，中位顯效時間2個療程 有效患者中，86的患者在4個療程內(nèi)顯效 緩解質(zhì)量更高 隨著療程延長，獲得最佳療效（最大M蛋白下降）的患者比例不斷上升 緩解持續(xù)時間更長 緩解質(zhì)量高（CR/nCR）的患者，緩解持續(xù)時間顯著長于PR患者,萬珂8個療程*的充分治療帶來 高的緩解率 高質(zhì)量的緩解 更長的緩解持續(xù)時間,使患者生存更佳,* 初次判定CR的患者，在6周后再次確認CR，然后鞏固兩個療程,APEX 試驗的亞組分析,首次復(fù)發(fā)與多次復(fù)發(fā)患者的療效對比,Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005,萬珂二線治療緩解率更高(vs 二線以上治療),1次既往治療,1 次既往治療,患者比例 (%),6,2,6,6,7,32,23,21,13,0,20,40,60,80,100,萬珂,地塞米松,萬珂,地塞米松,45%,26%,P=0.0035,34%,13%,P0.0001,0.5 nCR,PR,nCR,CR,Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005,Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005,萬珂二線治療TTP更長(vs 二線以上治療),在美國和歐洲，萬珂均被批準用于MM二線治療,萬珂的安全性探討 可預(yù)見、可控制、可逆轉(zhuǎn),II期臨床試驗1.3 mg/m2 劑量組按級別分類的不良反應(yīng)（N=228）,*所有報告的不良事件, 與藥物有關(guān)或無關(guān)。 NCI CTC, 2.0版。 1. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,SUMMIT 和 CREST 試驗安全性資料匯總*1,主要不良事件（AE）,SUMMIT 和 CREST 試驗安全性資料匯總*1 導(dǎo)致中止或退出治療的 周圍神經(jīng)病變 6 血小板減少 4 胃腸道事件 5 衰弱 2,*所有報告的不良事件, 與藥物有關(guān)或無關(guān)。 NCI CTC, 2.0版。 1. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,AE: 血小板減少的周期性變化,時間,平均血小板計數(shù) (109/L),N=255,Lonial et al. ASH 2003, Abstract 1632.,血小板減少：發(fā)生機制獨特,對巨核細胞及其祖細胞無直接細胞毒性作用 與常規(guī)化療藥物不同 血小板減少時，骨髓中巨核細胞形態(tài)正常 對巨核細胞的功能產(chǎn)生可逆性作用 很可能是由于抑制了NF-B的活化,從而抑制了巨核細胞釋放血小板的過程 在治療休息期間血小板計數(shù)完全迅速恢復(fù)，無累積毒性,BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106, NUMBER 12,血小板減少發(fā)生率,SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/m2的228例患者分析 總發(fā)生率 * 43% 3級(25-50 x 109/L) 27% 4級( 70 x 109/L 1%(1/187) 停藥 4%,*NCI CTC, Version 2.0 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106,輸注血小板支持治療的比率,不需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)= 182 x 103/L 需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)= 65.5 x 103/L 胃腸道和顱內(nèi)出血罕有報告,86%,14%,需要血小板輸注的患者比例,不需要血小板輸注的患者比例,Lonial et al. EHA 2004, Abstract 371.,血小板減少的處理,密切監(jiān)測血小板計數(shù)：如果第11天時低于30,000/L，第14天需再次監(jiān)測，防止低于20,000/L，必要時輸注血小板 觀察病人的血小板減少指征，如出血、淤血等 出現(xiàn)4 級血小板減少( 25,000/L)時需要暫停治療，毒性反應(yīng)解決后，可從較低劑量再次開始治療 在及時、充足的血小板輸注支持下，患者一般不需要停止治療,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106,1. Ropper AH et al. N Engl J Med. 1998;338:1601. 2. Mileshkin L et al. Blood. 2003;102:69. 3. Singhal S, et al. N Engl J Med 1999;341:1565.,4. Pak PL. Electromyogr Clin Neurophysiol .1999;39:323. 5. Paraplatin Prescribing Information 2001. 6. Pace A et al. J Clin Oncol. 2003;21:927.,AE: 周圍神經(jīng)病變（PN）特點,多發(fā)性骨髓瘤病人的PN發(fā)生率高，原因： 疾病相關(guān)（大約33%患者）1 治療相關(guān),類型： 軸突型 感覺運動 或 感覺性，與萬珂相關(guān)的PN絕大多數(shù)是感覺性 足部 手部 感覺異常， 燒灼感， 感覺遲鈍， 麻木感,PN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時間,San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366, 期臨床試驗中周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為37，3級以上發(fā)生率為8 周圍神經(jīng)病變與累積劑量相關(guān)，但在56個周期時達到平臺,密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案 可有效降低3級以上PN發(fā)生率,PN 期臨床（n=256) 期臨床（n=331) 總發(fā)生率 35% 37 3* 級 13% 7 4* 級 80% 69%,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose population Richardson et al. EHA 2004; Abstract 368.,由于對周圍神經(jīng)病變的處理采用了相應(yīng)的劑量調(diào)整方案， 期臨床3級PN發(fā)生率明顯低于期臨床,周圍神經(jīng)病變處理的劑量調(diào)整方案,1. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,PN的可逆性 ( II 期臨床）,隨訪35例因3/4級周圍神經(jīng)病變或神經(jīng)病變停止治療的病人 根據(jù)最后一次隨訪結(jié)果，其中25例 (71%) 病人PN恢復(fù)到治療前狀態(tài)或改善,1.Richardson et al. ASH 2003; Abstract 512.,* 5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made.,治療中復(fù)原或改善 (37, 13/35),PN的可逆性 ( III 期臨床）,PN 的可逆性 PN 在大多數(shù)病人是可逆的: 64% (58/91) 出現(xiàn) 2級 PN 的患者復(fù)原或改善 中位改善或復(fù)原時間為最初判定后110 天或最后一次用藥后47天,San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #366,AE：胃腸道不良事件,發(fā)生率 1/2級：43 3/4級：8 處理：從第一次出現(xiàn)腹瀉開始應(yīng)用易蒙停,胃腸道不良事件,腹瀉,便秘，腸麻痹腸梗阻,便秘的發(fā)生率 1/2級：40 3/4級：2 有時便秘是腸麻痹的表現(xiàn) 腸麻痹和腸梗阻的處理：外科干預(yù)等,其他：惡心、嘔吐等,AE：疲乏狀態(tài),疲乏（疲勞，不適，虛弱）的發(fā)生率 總發(fā)生率 65% 3級* 18% 4級* 1% 因疲勞停藥 2% 初發(fā)疲勞大多見于治療的第1、2療程 臨床試驗中，大多數(shù)患者盡管有疲勞，但能夠堅持治療 和病人溝通，做好心理準備，節(jié)省體力 低劑量強的松以及謹慎補液可能有益,The Oncologist 2006;11:51-61,AE：低血壓的特點和注意事項,特點 12% 的患者出現(xiàn)低血壓 體位性/姿勢性低血壓，通常為輕到中度 （1級或2級），可在治療全程發(fā)生 注意事項 對有暈厥史、接受降壓藥治療的病人、或有脫水的病人要特別注意監(jiān)測血壓,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,低血壓的處理,和患者的溝通 及時報告輕微癥狀，尋求醫(yī)務(wù)人員幫助：例如頭暈、輕度頭痛、或昏倒 注意補水；運動過程中當心；不要駕車和操作機械 處理 補液 應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素 若患者同時使用降壓藥，調(diào)整降壓藥物劑量,Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.,AE：帶狀皰疹,國內(nèi)局部區(qū)域帶狀皰疹發(fā)生率較高，可能與帶狀皰疹病毒潛在感染率較高，免疫力低下等因素相關(guān) 專家推薦的提前預(yù)防方法 適用人群：高齡、多次化療、免疫力低下患者 藥物推薦 無環(huán)鳥苷 處理：抗病毒治療,安全性總結(jié),萬珂的不良反應(yīng)可預(yù)見、可控制、可逆轉(zhuǎn) 常見不良反應(yīng)包括血小