常見分子靶向藥物治療PPT演示幻燈片

1、1,腫瘤的分子靶向治療,樓 海 舟 浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,2,一，分子靶向藥物與腫瘤相關(guān)概論：,3,靶向藥物的優(yōu)點,對腫瘤細胞的選擇性殺傷作用 具有更高的療效 對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用 對耐藥性細胞的殺傷作用,4,傳統(tǒng)化療的缺點,對腫瘤細胞的非特異性殺傷 腫瘤細胞的耐藥 療效提高不明顯 對某些類型腫瘤的治療力不從心 毒副反應(yīng)明顯,5,靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用,以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細胞 殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細胞 清除微小殘留病,6,從分子水平對疾病的重新認識 不斷提高的診斷技術(shù)和不斷積累的臨床實踐 將來的腫瘤治療模式：以分子生物學(xué)診斷為基礎(chǔ)

2、的綜合性靶向治療,對疾病的進一步認識: 分子生物學(xué)的創(chuàng)立引起腫瘤治療模式的變化,腫瘤部位（實體）,腫瘤組織,分子生物學(xué),腫瘤的基因類型,7,TARGETS AND INHIBITORS,8,HER tyrosine-kinase inhibitors,Targeting Dysregulated Pathways With Novel Agents,Apoptosis,Ras signaling,VEGF signalling,HER signaling,TP,Apoptotic agents,Farnesyl-transferase inhibitors,Anti-HER1 /2 MAbs,

3、Tumor-activatedchemotherapy,Anti-VEGF MAbs,VEGF-R tyrosine kinase inhibitors,9,The Angiogenesis Hypothesis,1-2 mm,Small tumor Nonvascular “Dormant”,Larger tumor Vascular Metastatic potential,10,Tumor Cell,Soluble Factors VEGF PDGF FGF Etc.,Growth Factors EGF COX2 Etc.,HIF1a,R,ECM,Integrins,MMPs,Regu

4、lation of Angiogenesis,11,Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成在腫瘤發(fā)展過程的不同階段所扮演的角色,惡變前期,惡性腫瘤,腫瘤生長,血管侵襲,微轉(zhuǎn)移處于 休眠狀態(tài),明顯的轉(zhuǎn)移,(腫瘤無血管),(血管新生開始),(腫瘤形成血管),(腫瘤細胞進入血管內(nèi)),(遠道種植),(再次形成新生血管),新生血管生成參與腫瘤形成生長轉(zhuǎn)移的全程,12,Tumour angiogenesis,Tumour,4. Appearance of new tumour vasculature,1. Secret

5、ion of angiogenic factors,3. Endothelial cell proliferation and migration,2. Proteolytic destruction of extracellular matrix,Sprouting capillary,13,各種靶向治療藥物在中國的上市時間,2000,2001,2002,2003,2004,2005,2006,2007,美羅華 MabThera,希羅達 Xeloda,赫賽汀 Herceptin,格列衛(wèi) Glivec,易瑞沙 Iressa,特羅凱 Tarceva,愛必妥 Erbitux,恩度Endostati

6、n,Avastin,14,Molecular-targeted agents under investigation in lung cancer,Phase I,Phase II,Phase III,Approved,Gefitinib,Tarceva,AZD2171,Bortezomib,Vandetanib,Motesanib,Sorafenib,Avastin,Matuzumab,Cetuximab,Bexarotene,Imatinib,AZD6244,Tipifarnib,Talabostat,PF-3512676,Celecoxib,Sunitinib,AS1404,VEGF T

7、RAP,Lapatinib,RAD001,CP-751871,ABT-751,Vatalanib,Panitumumab,Angiogenesis inhibitors,EGFR/HER inhibitors,Other molecular-targeted therapies,HKI-272,15,腫瘤治療中新的細胞/分子靶向及藥物,TP(胸腺嘧啶核苷磷酸化酶)激活 希羅達(Xeloda, Capecitabine) 抗血管生成抑制劑 endostatin，沙利度胺 抗血管生成RNA構(gòu)成酶 (Angiozyme) 抗體： bevacizumab (Avastin)，IMC-1121b VEG

8、F酪氨酸激酶抑制劑： vatalanib,，ZD6474，CP-547，632， SU6668，SU011248 EGFR抑制劑 抗體： cetuximab (Erbitux)，ABX-EGF 酪氨酸激酶抑制劑： geftinib(Iressa)，erlotinib(Tarceva)，EKB-569，PD169414 法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑 L-778，123，R115777,Anti- HER2/neu 赫賽汀(Herceptin) 基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑 蛋白酶體抑制劑 Bortezomib(Velcade ) Anti-CD 20 美羅華(Rituxan) PDGF-R抑制劑 格列衛(wèi) (Gli

9、vec) SRC激酶抑制劑 Aurora 激酶抑制劑 MEK (信號傳導(dǎo))抑制劑 CI-1040,16,靶向藥物的分類,1、抗體免疫偶聯(lián)物 由抗體和特異的效應(yīng)分子連接形成 作用靶點 分化抗原 癌胚胎性抗原 偶聯(lián)物的種類 化療藥物 放射性核素 毒素,17,單克隆抗體及其偶聯(lián)技術(shù) 以單抗介導(dǎo)的靶向性抗腫瘤藥物正成為腫瘤生物治療產(chǎn)業(yè)化開發(fā)的熱點。1997年美國上市的利妥昔單抗（rituximab）為重組嵌合抗CD20單克隆抗體，用于治療淋巴瘤，標(biāo)志著單抗已進入臨床應(yīng)用階段。,18,19,單克隆抗體的性質(zhì),鼠源性抗體：應(yīng)用于人體后會產(chǎn)生強烈的HAMA反應(yīng)，限制了鼠源抗體的臨床應(yīng)用 嵌合抗體：為鼠源抗體

10、的可變區(qū)與人源抗體恒定區(qū)融合構(gòu)成，完全保留了鼠源抗體的親和力，同時去除了產(chǎn)生免疫原性的主要片段Fc，并增強了抗體Fc段的效應(yīng)功能。 人源化抗體:利用點突變技術(shù)將鼠源抗體中決定抗體特異性的高變區(qū)或互補決定簇區(qū)移入人源抗體的框架區(qū)，構(gòu)建成人源化抗體 全人源抗體：利用人源抗體庫、轉(zhuǎn)基因鼠及利用抗體工程技術(shù)去除導(dǎo)致T細胞反應(yīng)的肽段等技術(shù)制備的全人抗體，100%為人源序列,20,單克隆抗體的性質(zhì),鼠源性單抗 “momab”,人源性單抗 “zumab” Bevacizumab Trastuzumab Nimotuzumab,人鼠嵌合單抗 “ximab” Cetuximab,全人源單抗 “ tumumab

11、” Panitumumab (Vectibix) EGFR IgG2單抗,21,靶向藥物的分類,2、封閉類抗體藥物 作用機理 應(yīng)用抗體特異的封閉在腫瘤發(fā)生過程中起重要作用的蛋白使腫瘤細胞凋亡或生長抑制 作用靶點 可溶性蛋白 膜蛋白 可溶性因子 功能性蛋白 代表性藥物：AVASTIN；愛必妥,22,靶向藥物的分類,3、作用于信號傳導(dǎo)類藥物 作用機理 通過阻斷腫瘤細胞內(nèi)與腫瘤發(fā)生有關(guān)的信號傳導(dǎo)途徑，抑制腫瘤細胞的生長 作用靶點 蛋白酪氨酸激酶 蛋白激酶C 絲裂原活化蛋白激酶 核轉(zhuǎn)錄因子NF-B 代表藥物：格列衛(wèi)，吉菲替尼；厄羅替尼；范德他尼。,23,靶向藥物的分類,4、效應(yīng)子殺傷類藥物 作用機理

12、這類藥物含有抗體的Fc片斷，在與腫瘤細胞特異結(jié)合后，由Fc介導(dǎo)CDC、ADCC作用以及巨噬細胞吞噬作用 作用靶點 細胞表面的分化抗原,24,靶向藥物的分類,5、抗獨特性疫苗類抗體藥物 作用機理 該藥物即是可以與特定抗原特異結(jié)合的抗體，又是可以誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗抗體的抗原 作用靶點 CEA 神經(jīng)節(jié)苷酯GD3或GD2,25,6, 納米技術(shù)改造的藥物,靶向藥物的分類,26,二，臨床常用的幾種靶向藥物在腫瘤治療中的應(yīng)用,27,1, Rituximab抗CD20單克隆抗體（美羅華）在惡性淋巴瘤中的應(yīng)用,可與CD20特異結(jié) 合的鼠源可變區(qū),人源恒定區(qū),人源IgG1的Fc片斷,28,單克隆抗體技術(shù)的基本原理,單

13、抗的制備 先獲得能合成專一性抗體的單克隆B淋巴細胞，應(yīng)用細胞雜交技術(shù)與骨髓瘤細胞合二為一。 這種雜種細胞既具有B淋巴細胞合成專一抗體的特性，也有骨髓瘤細胞能在體外培養(yǎng)增殖永存的特性。 雜交瘤細胞就能在細胞培養(yǎng)中產(chǎn)生大量單一類型的高純度“單克隆抗體” 。,29,Rituximab的作用機制,利妥昔單抗是一種嵌合鼠/人的單克隆抗體，該抗體與縱貫細胞膜的CD20抗原特異性結(jié)合。此抗原位于前B和成熟B淋巴細胞。該抗原表達于95%以上的B淋巴細胞型的非何杰氏淋巴瘤。 ADCC激活細胞毒T細胞，引起T細胞釋放穿孔素，或通過Fas途徑傳導(dǎo)死亡信號引起細胞死亡 CDC抗體IgG的Fc片斷可以通過經(jīng)典途徑激活補

14、體，在細胞表面形成孔道，導(dǎo)致細胞死亡 與具有Fc受體的巨噬細胞結(jié)合，引起吞噬或調(diào)亡作用,30,用法,推薦劑量為每平方米體表面積375 mg，靜脈給入，并適合門診用藥。滴注本藥60分鐘前可給予止痛藥(如對乙酰氨基酚)和抗過敏藥(如鹽酸苯海拉明)。 推薦首次滴入速度為50 mg/hr，隨后可每30分鐘增加50 mg/hr，最大可達400 mg/hr。 如果發(fā)生過敏反應(yīng)或與輸液有關(guān)的反應(yīng)，應(yīng)暫時減慢或停止輸入。如病人的癥狀改善，則可將輸入速度提高一半。隨后的輸入速度開始可為100 mg/hr，每30分鐘增加100 mg/hr，最大可達到400 mg/hr。配置好的輸注液不應(yīng)靜脈推注或快速滴注。,31

15、,注意事項,在與本藥治療的相關(guān)癥候中，曾發(fā)生過暫時性低血壓和支氣管痙攣。以前曾患有肺部疾病的病人發(fā)生支氣管痙攣的危險性可能會增高。此時應(yīng)當(dāng)暫時停止使用本藥滴注，并給予抗過敏藥，或必要時靜脈輸入生理鹽水或支氣管擴張藥，癥狀均可減輕。 由于在本藥輸入中可能發(fā)生暫時性低血壓，所以需考慮在輸入本藥前12小時及輸入過程中停止抗高血壓藥治療，對有心臟病病史的病人(如心絞痛，心律不齊或心衰)應(yīng)密切監(jiān)護。,32,Rituximab聯(lián)合CHOP治療初治的低度惡性/濾泡淋巴瘤,研究 方案 N 有效率% 中位持續(xù)時間 CR PR RR 隨訪時間 有效時間 TTP,Jaeger etal CHOP+Riruximab

16、鞏固 41 90 10 100 24.3 NR NR SWOG9800 同上 84 54 18 72 NR NR NR M39023 MCP/R-MCP 106 40 41 81 NR NR NR Gregory et al FM+Rituximab 31 45 52 97 NR NR NR M39005 HDT+PBSCT 28 55 45 100 NR NR NR,33,Rituximab用于侵襲性淋巴瘤的治療,單藥治療有效率3137 有效病人中位緩解時間8個月 與CHOP聯(lián)合有效率8694 不良事件、進展和死亡風(fēng)險分別下降41、46和30,34,聯(lián)合Rituximab治療侵襲性NHL,研

17、究 方案 N 有效率% 中位持續(xù)時間 CR PR OS 隨訪時間 有效時間 TTP,102-10/U0715s 聯(lián)合CHOP 33 76 18 94 31 NR NR LNH98-5 聯(lián)合CHOP 202 82 11 93 NR NR NR NCI/MGH/UM 聯(lián)合EPOCH 20 85 0 85 12 NR NR NCI/MGH/UM 聯(lián)合EPOCH 14 64 21 85 UHZ 聯(lián)合EPOCH 39 23 46 69 12 NR NR,初治,復(fù)發(fā)難治,35,淋巴瘤靶向治療途徑,CD52,CD22,CD30,CD25,CD20,CD80,CD40,HLA-DR,以細胞表面抗原及受體 為靶

18、點的單抗,以細胞間微環(huán)境為新靶點 Avastin Thalidomi,以細胞內(nèi)調(diào)節(jié)蛋白及信號通路為新靶點 G3139 CCI-779,36,治療性單抗的臨床應(yīng)用,抗CD20單抗：Rituximab (創(chuàng)多項第一) （FDA1998 SDA2000） 抗CD22單抗：Epratzumab 抗CD52單抗：Campath-1H（2001） 抗CD25單抗 Ontak（1999） 抗CD30單抗 5F11 SGN31 抗CD4單抗 Zanolimumab,37,標(biāo)記單抗,偶聯(lián)同位素 90Y Ibritumomab tiuxetan Zevalin 2002-12 131I Tositumab Bex

19、xar 2003-6 FDA批準(zhǔn)用于美羅華或化療后復(fù)發(fā)CD20陽性低惡NHL 偶聯(lián)毒素 Ontak（白喉毒素酶-抗CD25單抗， 1999年FDA批準(zhǔn)用于難治CTCL） 單藥治療25例復(fù)發(fā)難治T-NHL -2005 ASCO ORR 48% CR 20%，中位PFS 6個月 71例既往接受過治療CTCL -2003 Oslen ORR 21例 CR 2例,38,2, AVASTIN抗VEGF單克隆抗體,可與VEGF特異結(jié) 合的鼠源可變區(qū),人源IgG1的Fc片斷,39,作用機制,阿瓦斯汀(Bevacizumab，Avastin)是重組的人源化單克隆抗體。2004年2月26日獲得FDA的批準(zhǔn)，是美

20、國第一個獲得批準(zhǔn)上市的抑制腫瘤血管生成的藥。 抗體能與人血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合并阻斷其生物活性。而阿瓦斯汀包含了人源抗體的結(jié)構(gòu)區(qū)和可結(jié)合VEGF的鼠源單抗的互補決定區(qū)。,40,用法,按5mg/kg的劑量抽取所需的阿瓦斯汀，稀釋到總體積為100 ml的0.9%氯化鈉注射液。阿瓦斯汀不應(yīng)使用糖溶液配制或與糖溶液混合。 輸液速度首次應(yīng)用阿瓦斯汀應(yīng)靜脈輸注90分鐘以上。如果第一次輸注耐受良好，第二次輸注可為60分種以上。如果60分鐘也耐受良好，以后的輸注可控制在30分鐘以上。 穩(wěn)定性和保存Avastin必須儲存在原包裝內(nèi)，冷藏于28 ，避光保存。不能冷凍，不能搖動。稀釋后的阿瓦斯汀溶液應(yīng)在2

21、-8環(huán)境中保存，最長可達8小時。,41,不良反應(yīng),最嚴重的不良反應(yīng)為胃腸穿孔/傷口并發(fā)癥、出血、高血壓危象、腎病綜合癥、充血性心力衰竭。Avastin應(yīng)在術(shù)后28天以后使用，且傷口完全愈合。 常見不良反應(yīng)為：乏力、高血壓、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降、口腔炎、鼻衄、呼吸困難、靜脈血栓、蛋白尿。,42,AVASTIN一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的雙盲隨機對照研究,N813,CPT-11 125mg/m2 d1、8、15 5-FU 500mg/m2 d1、8、15 LV 20mg/m2 d1、8、15 安慰劑,每6周為一周期,CPT-11 125mg/m2 d1、8、15 5-FU 500mg/m2 d1

22、、8、15 LV 20mg/m2 d1、8、15 AVASTIN 5mg/kg 每兩周一次,每6周為一周期,43,結(jié)果,安慰劑組 AVASTIN組 P,病例數(shù) 中位生存（月） 風(fēng)險比 中位無進展生存（月） 風(fēng)險比 總有效率 中位有效時間（月）,411 15.6 6.4 35 7.1,402 20.3 .66 10.6 .54 45 10.4,0.001 0.001 0.01,44,生存時間曲線,45,AVASTIN聯(lián)合5-FU/LV一線治療轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌,N=104,5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m2,每周一次連用6周 每8周重復(fù),5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m

23、2 AVASTIN 5mg/kg/2w,5-FU 500mg/m2 LV 500mg/m2 AVASTIN 10mg/kg/2w,46,結(jié)果,5-FU/LV AVASTIN 5mg/kg 10mg/kg,病例數(shù) 中位總生存 （月） 中位無進展生存 （月） 總有效率,36 13.6 5.2 17,35 17.7 9.0 40,33 15.2 7.2 24,47,Anti-VEGF Approaches and Agents: Summary,Modified from: Kowanetz and Ferrara. Clin Cancer Res. 2006;12:5018-5022.,EPC R

24、ecruitment Migration Invasion,Proliferation,Survival,Migration,Permeability,Lymphangiogenesis Vasculogenesis,VEGFR-3,VEGFR-2,VEGFR-1,MAPK,MEK,PKC,Akt/PKB,Akt,eNOS,PI3-K,Src,IMC-18F1,Bevacizumab VEGF-Trap,IMC-1121b,Sunitinib Vatalanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib,Sunitinib Vatalanib Sorafenib

25、 Vandetanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib,Sunitinib Sorafenib Vandetanib Motesanib Axitinib AZD2171 Pazopanib,mTOR,Temsirolimus Everolimus,48,Monoclonal Antibody 單克隆抗體 Herceptin(Trastuzumab),3.Herceptin在乳腺癌治療中的應(yīng)用,49,The human Fc domain and kappa constant regions may contribute to the infreque

26、ncy of host antibodies to Rituxan,50,曲妥珠單抗是一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，選擇性地作用于人表皮生長因子受體-2(HER2)的細胞外部位。此抗體屬IgGl型，含人的框架區(qū)，及能與HER-2結(jié)合的鼠抗-p185HER2抗體的互補決定區(qū) HER2原癌基因或C-erbB2編碼一個單一的受體樣跨膜蛋白，其結(jié)構(gòu)上與表皮生長因子受體相關(guān)。在原發(fā)性乳腺癌患者中觀察到有25%-30%的患者HER2過度表達。HER2基因擴增的結(jié)果是這些腫瘤細胞表面HER2蛋白表達增加，導(dǎo)致HER2受體活化。,51,用法,輸液準(zhǔn)備應(yīng)采用正確的無菌操作。每瓶赫賽汀應(yīng)由同時配送的20m

27、L滅菌注射用水衡釋，配好的溶液可多次使用，其曲妥珠單抗的濃度為21mg/mL，pH值約6.0。 配制成的溶液為無色至淡黃色的透明液體。 根據(jù)曲妥珠單抗初次負荷量4mg/kg或維持量2mg/kg計算所需溶液的體積： 所需溶液的體積=體重（Kg）x劑量（4mg/Kg負荷量或2mg/Kg維持量）/21（mg/mL，配置好溶液的濃度） 所需的溶液量從小瓶中吸出后加250mL0.9%NaCl輸液袋中，5%的葡萄糖液不可使用。輸液袋輕輕翻轉(zhuǎn)混勻，防止氣泡產(chǎn)生。,52,在使用本藥治療的患者中觀察到有心臟功能減退的癥狀和體征，如呼吸困難，咳嗽增加，夜間陣發(fā)性呼吸困難，周圍性水腫，S3奔馬律或射血分數(shù)減低。特別

28、在赫賽汀與蒽環(huán)類藥（阿霉素或表阿霉素）和環(huán)磷酰胺合用治療轉(zhuǎn)移乳腺癌的患者中，觀察到中至重度的心功能減退（紐約心臟學(xué)會（NYHA）分級的III/IV）。 在治療前就有心功能不全的患者需特別小心。選擇使用本藥治療的患者應(yīng)進行全面的基礎(chǔ)心臟評價，包括病史，物理檢查和以下一或多項檢查：EKG，超聲心動圖，MUGA掃描。目前尚無數(shù)據(jù)顯示有合適的評價方法可確定病人有發(fā)生心臟毒性危險。在本藥治療過程中，左室功能應(yīng)經(jīng)常評估。若患者出現(xiàn)臨床顯著的左室功能減退應(yīng)考慮停用赫賽汀。監(jiān)測并不能全部發(fā)現(xiàn)將發(fā)生心功能減退的患者。,53,化療 化療+Herceptin p 中位生存時間 20.3 25.1 0.046 1年生

29、存率 68% 79% 0.008TTP 4.6m 7.4m 0.001 RR% 32 50 0.001,化療與Herceptin的療效比較,54,Trastuzumab Administration ,Administered weekly in the outpatient setting Initial treatment Dose:4mg/kg IV Infusion:90 min Observation:60 min Requires no premedication or dose adjustments Herceptin infusions should not be: Admi

30、nistered or mixed with dextrose solutions Mixed or diluted with other drugs Given as an IV push or bolus,55,Trastuzumab administration ,Subsequent treatments Dose:2mg/kg Infusion:30 min(if first dose well tolerated) Following infusion syndrome Give second and all subsequent dose(s) as 90min infusion

31、 Observe for 60 min Go to 30min infusion once well tolerated Infusion syndrome rare after first dose,56,4,西妥昔單抗( C-225),是免疫球蛋白IgG1 的人源化嵌合單抗, 可以阻斷EGF 和TGF與EGFR 的結(jié)合。這一競爭性結(jié)合的后果是抑制了相關(guān)配體結(jié)合后的酪氨酸激酶活性和其后的腫瘤生長。 結(jié)直腸癌和頭頸部鱗癌(Median survival 54m vs. 28m ,P=0.02) 有效,57,EGF,VEGF,VEGF,Mab,Cetuximab Mab against EGF-

32、R: Active in Colorectal and Head 351:337-345.,西妥昔單抗 + 西妥昔單抗依立替康 （n=111）（n=218） P 值 PR10.8%22.9%.0074 TTP1.5 個月4.1個月.0001 總生存期6.9個月8.6個月NS,BOND 結(jié)果,61,皮膚毒性與療效的相關(guān)性,BOND 研究: 愛必妥 + 伊立替康 (n=218),Cunningham D Van Cutsem E. N Engl J Med 2004,62,Cetuximab臨床研究,NSCLC研究正在進行。 一線轉(zhuǎn)移性NSCLC中，研究了cetuximab聯(lián)合 PC, GCb,

33、and VC. 二線治療中, 報道了docetaxel (75mg/m2 I.V. every 3 weeks)聯(lián)合cetuximab (400mg/m2 I.V. week 1, then 250 mg/m2 weekly thereafter) 治療 EGFR-positive腫瘤. 化療失敗的病人中仍有25%-30% 的RR. 一個Phase III trial 正在比較docetaxel或pemetrexed cetuximab的療效,63,OPUS study design,Cetuximab + FOLFOX-4 400 mg/m2 initial IV infusion (day

34、 1) then 250 mg/m2 weekly + oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeks,FOLFOX-4 oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/FA every 2 weeks,EGFR-expressing metastatic CRC,Stratification factors: ECOG PS 0-1, 2,R,Treatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,64,Best overall confi

35、rmed responses (IRC),* Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,Odds ratio = 1.516, p=0.064*,FOLFOX-4 Cetuximab + FOLFOX-4,65,Efficacy: response rate all patients and ECOG 0-1 stratum,*Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,66,Association between skin reactions and response rate,Cetuximab + FOLFOX-4, n=168 (I

36、RC data),n=23,n=59,n=62,n=24,Maximum skin reactions during first 21 days of treatment *There were no grade 4 skin reactions,67,68,69,70,5, IRESSAEGFR阻斷劑,阻斷EGFR的自我磷酸化，抑制生長信號的傳導(dǎo) 抑制有絲分裂活化蛋白激酶（MAPK）活性 中位起效濃度為16.5ng/ml 用于接受過含鉑類方案化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC,71,IRESSA對細胞生長的抑制,120 100 80 60 40 20,細胞相對數(shù),0.0001,0.001,0.

37、01,0.1,1.0,10,藥物濃度,72,期多中心雙盲隨機研究,N=425,試驗39 （既往接受過至少2 周期含鉑類方案化療）,試驗16 （既往最多接受過2周期化療 至少一周期含鉑類方案化療）,250mg/d 500mg/d,250mg/d 500mg/d,73,結(jié)果,試驗39 試驗16 250mg/d 500mg/d 250mg/d 500mg/d,有效率% 緩解時間 中位疾病 控制時間 中位PSF 中位生存,11.8 17 4.1 1.9 6.1,8.8 24 3.6 2.0 6.0,18.4 15 3.2 2.7 NC,19.0 16 4.6 2.8 NC,74,6,Erlotinib

38、，厄羅替尼（特羅凱）,Erlotinib,另一種奎那唑啉類化合物, 可選擇性地直接抑制EGFR 酪氨酸激酶并減少EGFR 的自身磷酸化作用, 從而導(dǎo)致細胞生長停止和走向凋亡 erlotinib與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合首次顯示了生存優(yōu)勢 FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC （至少先前有一個化療方案失?。?,75,ErlotinibTRIBUTE研究,北美TRIBUTE 研究，Phase III 試驗，1059 初治病人，隨機接受 erlotinib (150 mg/d)或者安慰劑聯(lián)合carboplatin-paclitaxel OS、MTTP、客觀反應(yīng)無差異 副作用相似， erlotinib組腹瀉

39、發(fā)生率稍高 (47.7% vs 43.2%).,76,ErlotinibTRIBUTE研究,TRIBUTE研究亞組分析顯示 不吸煙者聯(lián)合erlotinib可以獲得生存期的益處(median survival, 23 vs 10 months; hazard ratio, 0.49; 95% confidence interval, 0.28-0.85),77,ErlotinibTALENT研究,TALENT研究，國際 Phase III trial ， 1172個初治進展期NSCLC病人隨機接受 erlotinib（150 mg /d） 或安慰劑 聯(lián)合6周期 GP方案 Erlotinib GP

40、沒有改善 OS、TTP和QOL 毒性相似， erlotinib 組3/4度腹瀉 (6% vs 1%) 和3/4度皮疹 (10% vs 1%)發(fā)生率稍高.,78,7.索拉菲尼 (多吉美，Nexavar)A Novel, Orally-Active Multi-Kinase Inhibitor,Approved in the US in Dec 2005 for advanced RCC In vitro inhibitor of C-Raf, wild-type B-Raf, b-raf V600E, VEGFR-2/-3, PDGFR-b, c-Kit, and Flt-31 Broad-sp

41、ectrum anti-tumor activity and inhibition of angiogenesis in several tumor xenografts1 Sorafenib prevented tumor growth in RCC VHL/ xenografts, via inhibition of angiogenesis2,1. Wilhelm S, Chien DS. Curr Pharm Des 2002;8:22552257,2. Chang YS, et al. Clin Cancer Res 2005;11:9011S,79,索拉菲尼:多靶點多激酶抑制劑,索

42、拉菲尼是一種口服活性2-芳基尿素 抑制與細胞生長密切相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶Raf-1 抑制多種與血管生成密切相關(guān)的酪氨酸激酶，例如VEGFR2-3、PDGFR、C-kit等,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,80,索拉菲尼在體外同時靶向抑制腫瘤細胞增殖及血管生成,Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:7099109,81,Sorafenib400 mg bidn=451,Placebon=452,Primary endpoints Survival (alpha=0.04) PFS (alpha=

43、0.01),Eligibility criteria Confirmed, advanced disease Clear-cell histology Measurable disease Failed one prior systemic therapy in last 8 months Low/intermediate risk MSKCC groups included ECOG PS 0 or 1 Good organ function No brain metastasis,Phase III TARGETsTreatment Approaches in Renal Cancer G

44、lobal Evaluation Trial,Study Design,82,TARGETsSingle, Planned Progression-Free Survival* Analysis,Escudier B et al. Oral presentation, ASCO, 2005,*Independently assessed *PFS analysis performed March, 2005 (data cut-off Jan 28, 2005),83,TARGETsOverall Survival at Time of Crossover*,Escudier B et al.

45、 Oral presentation, ECCO 13, 2005,*At 220 events, May 31, 2005 *OBrien-Fleming stopping boundary for significance was p0.0005,Median OS Sorafenib = Not reached Placebo = 14.7 months Hazard ratio = 0.72 p-value = 0.018*,84,索拉菲尼：治療肝癌的期研究（SHARP研究）,一項國際、多中心、雙盲、隨機安慰劑對照的臨床研究 入組時間:2005年3月至2006年4月,85,SHARP:

46、研究設(shè)計,次要終點：TTP,Llovet JM, et al. ASCO 2007, Chicago, IL, USA,ECOG PS = 東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài); OS = 總生存; TTSP = 癥狀進展時間; TTP = 疾病進展時間,86,索拉菲尼顯著延長晚期肝癌患者的OS,中位總體生存時間:OS* 索拉菲尼組 = 46.3 周 (10.7 個月)安慰劑組 = 34.4 周 (7.9 個月) 危險比 = 0.69 (95% CI: 0.550.88) P = 0.00058,0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 時間（周）,1.00 0.75 0.50 0.25

47、 0,索拉菲尼組,安慰劑組,總 體 生 存 率,*有統(tǒng)計學(xué)意義的OBrienFleming檢驗水準(zhǔn)界值為 p=0.0077；CI =可信區(qū)間Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,87,索拉菲尼延長TTP 1倍,1.00 0.75 0.50 0.25 0,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 時間（周）,無疾病進展生存率,索拉菲尼組,安慰劑組,中位疾病進展時間:TTP 索拉菲尼組 = 24.0 周 (5.5 個月)安慰劑組 = 12.3 周 (2.8 個月) 危險比 = 0.58 (95% CI: 0.450.74) P = 0.00

48、0007,Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,88,索拉菲尼組嚴重藥物不良事件的發(fā)生率和安慰劑組相當(dāng),Llovet J, et al. ASCO 2007, Chicago, USA,89,8, Vandetanib (范得他尼，ZD6474 , Zactima),合成的苯胺喹唑啉化合物, 為口服的小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑( TKI ) , 可同時作用于EGFR、VEGFR和RET 酪氨酸激酶, 還可選擇性的抑制其他的酪氨酸激酶( 如Flt-1、PDGFR、Tie-2、FGFR-1 、erbB2、IGF-1R 等) 以及絲氨酸蘇氨酸激酶( 如C

49、DK2、AKT、PDK 等) 。,90,范得他尼,期臨床研究顯示劑量限制性毒性為腹瀉、高血壓和皮疹。常見的毒副作用是腹瀉、皮疹、惡心、嘔吐以及無癥狀的QT間期延長。毒副作用與劑量相關(guān), 最大耐受劑量( MTD) 為300 mg。 2006 年2月批準(zhǔn)范得他尼為治療甲狀腺癌快速通道藥物。,91,范得他尼003 號研究,003 號研究比較范得他尼和吉非替尼治療一線或二線化療失敗的168 例晚期NSCLC 的療效。 與吉非替尼相比, 范得他尼明顯地延長了有效率和PFS( 分別為8% 和1% , 11. 9 周和8. 1 周, P =0. 011) 。 試驗結(jié)果證明用吉非替尼代替范得他尼的病人疾病控制

50、率為14% , 而用范得他尼代替吉非替尼治療的病人疾病控制率達到32% , 預(yù)計中位總生存由范得他尼吉非替尼為6. 1 個月, 而由吉非替尼范得他尼為7. 4 個月( HR = 1. 19, 95%CI = 0. 84-1. 68),92,范得他尼006 號研究,006 號研究比較“多西他賽 75 mg /m2+ 范得他尼( 100 mg 或300 mg) ”或“多西他賽 75 mg /m2 + 安慰劑”對127 例B- 期一線鉑類化療失敗的NSCLC 患者的療效和毒副作用。 結(jié)果表明范得他尼300 mg 組的有效率, 疾病控制率和生存明顯優(yōu)于范得他尼100 mg 組和TXT 單藥組( 有效率

51、分別為18% , 26%和11% ; 疾病控制率各組分別為64% 、83% 和56% ; 存活時間分別為18. 7 周, 17. 0 周和12 周) 。,93,范得他尼其他研究,評價范得他尼聯(lián)合紫杉醇( 200 mg /m2 ) + 卡鉑( AUC = 6) 一線治療B-期NSCLC 的初步試驗結(jié)果可以看出范得他尼可同時聯(lián)合傳統(tǒng)的化療藥物治療NSCLC, 沒有明顯增加3 /4 度的不良反應(yīng)。 目前仍在進行的期臨床試驗有單藥范得他尼治療化療放療獲得完全或部分緩解的小細胞肺癌; 啟動或即將啟動的期臨床試驗有范得他尼對比艾羅替尼二線治療NSCLC 等。,94,Trials of Angiogenes

52、is Inhibitors in NSCLC,95,9, STI-571 格列衛(wèi),酪氨酸激酶 受體作用機制,96,STI-571 格列衛(wèi)作用機制,配體結(jié)合部位,與ATP結(jié)合部位,酪氨酸激酶 接觸反應(yīng)區(qū),97,格列衛(wèi)的臨床應(yīng)用慢性粒細胞白血病,N1027,慢性期532例 (干擾素治療失敗),400mg/天,加速期235例,400600mg/天,急變期260例,400600mg/天,98,結(jié) 果,慢性期 加速期 急變期,血液學(xué)緩解率 完全血液學(xué)緩解率 退回慢性期 細胞遺傳學(xué)緩解率 完全緩解 部分緩解,88%(84.9-90.6) 88 - 49(45.1-53.8) 30 19,63%(56.5-

53、69.2) 28 24 21%(16.2-27.1) 14 7,26%(20.9-31.9) 4 19 13.5(9.6-18.2) 5 8.5%,99,胃腸間質(zhì)腫瘤的治療,占胃腸原發(fā)腫瘤1 超過30是惡性的（即轉(zhuǎn)移性或浸潤性） 對常規(guī)化療和放療抗拒 能進行手術(shù)切除的病人占很小一部分 特異的表達c-kit,100,胃腸間質(zhì)腫瘤的期臨床研究,147例不能切除或 轉(zhuǎn)移的c-kit+患者,400mg/天,進展,600mg/天,600mg/天,進展,出組,101,結(jié)果,45 40 35 30 25 20 15 10 5,病人,40,19,13,9,12,6,PR SD PD UNK,部分緩解 病變穩(wěn)定

54、,不確定性的PR 腫瘤消退26-49 其它SD,病變進展 不祥,102,11，Sunitinib（索坦R）,商品名：sutent （pfizer） 多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑（ RTKs） Target： 1）VEGFR-1：FLT1 2）VEGFR- 2：FLK1/KDR 3）PDGFR- ,PDGFR- 4）c-KIT，F(xiàn)LT3 and RET kinases 臨床主要臨床應(yīng)用： 1）轉(zhuǎn)移性腎癌一線治療 2）格列衛(wèi)耐藥的GIST,103,SUTENT History,Flk-1 shown to be VEGF-R (Millauer et al., Quinn et al.),Dominant negative VEGFR-2 Inhibits tumor angiogenesis and-grwoth in vivo (Millauer et al.),1993 1994 1999 2003 2006,SU5416 inhibits tumor growth In vivo (Fong et al.),SU11248 orally