臨床藥理學(xué)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥.ppt

1、第十七章中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變治療，主要內(nèi)容中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病概述抗帕金森病藥阿爾茨海默病治療，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病是慢性進(jìn)展性中樞神經(jīng)組織退行性疾病引起的疾病的總稱。在病理上可以看到大腦和/或脊髓神經(jīng)元退行性變性，丟失。主要疾病包括帕金森病(PD)、老年癡呆癥(AD)、亨廷頓病(HD)和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)。這成為繼心血管疾病和癌癥之后嚴(yán)重影響人類健康的第三個(gè)因素。但是除了PD患者可以通過(guò)合理的藥物延長(zhǎng)壽命和改善生活質(zhì)量外，其他疾病的治療效果沒(méi)有理想。中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，病因和發(fā)病機(jī)制牙齒組疾病的原因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。很多相關(guān)假說(shuō)都有興奮毒性、細(xì)胞凋

2、亡和氧化應(yīng)激牙齒、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、第一節(jié)抗帕金森病藥、帕金森病典型的林爽癥狀包括停止顫抖、肌肉僵硬、運(yùn)動(dòng)延遲、姿勢(shì)反射損傷、嚴(yán)重的人記憶障礙、癡呆癥狀，如果不及時(shí)有效治療，就會(huì)出現(xiàn)慢性進(jìn)行性癥狀，晚期全身僵硬，不能移動(dòng)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。PD在歐美一些國(guó)家的發(fā)病率人數(shù)達(dá)50/1萬(wàn)人(1/200人)，我國(guó)的患病率近年來(lái)逐年上升。到目前為止，對(duì)PD原因的深入了解還不足，限制了探索有效的治療方法或開發(fā)理想治療藥物。根據(jù)帕金森病病因?qū)W說(shuō)，多巴胺缺乏學(xué)學(xué)說(shuō)PD主要是由于紋狀體內(nèi)多巴胺(dopamine，DA)減少，紋狀體內(nèi)DA減少主要是因?yàn)楹谫|(zhì)損傷變性。牙齒學(xué)說(shuō)得到了以下事實(shí)的有力支持。帕金森病

3、病因?qū)W說(shuō)，緩解左手多巴胺，DA-R激動(dòng)劑震顫麻痹；破壞黑質(zhì)、條紋DA神經(jīng)元神經(jīng)毒素(MPTP)、DA-R拮抗劑引起震顫麻痹。ACh和DA能源系統(tǒng)之間的平衡 DA起到神經(jīng)遞質(zhì)抑制的作用。當(dāng)ACh神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮興奮作用時(shí)，兩種茄子載體處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，并共同參與調(diào)節(jié)機(jī)體的運(yùn)動(dòng)功能。帕金森病病因論，PD患者：黑疾病邊DA合成降低了紋狀體內(nèi)DA含量，降低了黑問(wèn)題陽(yáng)體通路DA能量神經(jīng)功能，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)引起PD肌肉張力增加等癥狀。什么藥能帕金森病治療？帕金森病病因?qū)W、帕金森病病因?qū)W、帕金森病病因?qū)W、氧化應(yīng)激自由基說(shuō) DA氧化代謝過(guò)程中生成H2O2和O2，黑質(zhì)部位Fe3生成OH。和O2-建立兩個(gè)茄子自由

4、基，促進(jìn)神經(jīng)膜類的氧化，破壞DA促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞膜功能。黑質(zhì)線粒體中Complex I活性降低，抗氧化物質(zhì)(尤其是谷胱甘肽)牙齒消失，無(wú)法去除自由基。帕金森病病因論、治療方法除了應(yīng)用牙齒兩種茄子藥物外，還可以應(yīng)用硒代糖抑制單胺氧化酶-B(MAO-B)，阻止自由基的形成，緩解神經(jīng)元損傷。帕金森病病因論，藥物治療和療效評(píng)價(jià)，目前藥物治療不能完全治愈牙齒疾病，但可以改善患者的生活質(zhì)量。根據(jù)機(jī)制，分為的DA藥和抗膽堿藥兩個(gè)茄子類別，兩種茄子藥配合使用可以提高治療效果。這兩種治療的目標(biāo)都是恢復(fù)DA和ACh能夠神經(jīng)系統(tǒng)功能的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。一、意向波明藥左旋多巴，左旋多巴 LevodopaLevodopa (L

5、-dopa)是兒茶酚類神經(jīng)遞質(zhì)酶合成過(guò)程的中間代謝產(chǎn)物，也是DA神經(jīng)遞質(zhì)前體物質(zhì)，用酪氨酸羥色胺酶催化左手酪氨酸生成。療效 L-dopa對(duì)大多數(shù)PD患者有明顯的療效，發(fā)病初期的藥效更為明顯。應(yīng)用左手多巴胺后，患者心情好，抑制和冷漠的癥狀有所改善，關(guān)心周圍環(huán)境，思維清晰敏捷，聽覺(jué)和口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力也有明顯提高，生活質(zhì)量明顯改善。第一，意向波明藥左手多巴胺，作用特性效果緩慢，約2 3周后，體征改善，1 6個(gè)月后才能達(dá)到最大效果。對(duì)輕度及年輕患者療效好，但對(duì)重癥及老年患者效果不好。第一，意向波明藥左旋多巴，作用機(jī)制 L-dopa治療PD的作用機(jī)制是大腦在氨基酸脫皮酶的作用下轉(zhuǎn)化為DA，彌補(bǔ)顆粒體中DA的

6、不足，相對(duì)抑制膽堿能神經(jīng)元功能。DA對(duì)治療PD沒(méi)有效果。第一，意向波明藥左旋多巴，治療應(yīng)用 L-dopa可以廣泛用于治療多種類型的PD患者，但對(duì)因哌替啶抗精神病藥物引起的錐體外系癥狀沒(méi)有效果。因哌替啶藥物而阻斷中樞DA受體，使DA無(wú)法發(fā)揮作用。第一，服用意向波明藥左旋多巴，治療應(yīng)用藥后，大部分患者都能達(dá)到理想效果。首先改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，然后改善震顫。步態(tài)的不協(xié)調(diào)，面部無(wú)表情和軍床也很有效。提高患者的精神活力，心情好，改善患者對(duì)周圍事物和家庭的快樂(lè)。思維表達(dá)能力有所改善，但癡呆癥狀不容易改善。第一，應(yīng)用意向波明藥左旋多巴，治療應(yīng)用 L-dopa治療幾年后，患者的療效穩(wěn)定，幾乎完全改善。在牙

7、齒階段，L-多巴治療期超過(guò)血藥濃度的時(shí)限。提示祖先體的DA神經(jīng)末梢具有存儲(chǔ)和釋放DA的緩沖能力。但是長(zhǎng)期服藥的效果有很大的個(gè)體差異。第一，意向波明藥左旋多巴，治療應(yīng)用約6年后，約一半患者失效，只有25%的患者仍能取得良好效果。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查(WHO)報(bào)道，與未服用L-dopa的PD患者相比，服用者大幅延長(zhǎng)了生命時(shí)間，提高了生活質(zhì)量。第一，意向波明藥左手多巴胺，體內(nèi)過(guò)程牙齒藥經(jīng)口服后主要通過(guò)小腸主動(dòng)輸送系統(tǒng)快速吸收，0.5 2 h達(dá)峰濃度，t1/2為1 3 h。本藥的吸收率與胃排出時(shí)間和胃液的pH相關(guān)，如胃排出延遲和胃內(nèi)酸度增加等，都可以降低生物利用度水平。第一，意向波明藥左旋多巴，體內(nèi)過(guò)程超過(guò)

8、95%的L-dopa在外周被氨基酸脫皮酶所除害，加上第一個(gè)控制器效果，只有約1%的原型藥達(dá)到腦循環(huán)。外周脫氧酶抑制劑(如卡維派)可以顯著增加原型藥物通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦。第一，意向波明藥左旋多巴，不良反應(yīng) L-dopa的不良反應(yīng)大部分是由L-dopa在體內(nèi)生成的DA引起的。第一，意向波明藥左旋多巴，不良反應(yīng) 1。胃腸反應(yīng)：治療初期會(huì)發(fā)生厭食、惡心、嘔吐、上腹部不適，根據(jù)繼續(xù)治療會(huì)產(chǎn)生耐受性，胃腸道不良反應(yīng)會(huì)逐漸消失。另外，消化性潰瘍出血和穿孔也很引人注目。與外周脫酶抑制劑同服，胃腸反應(yīng)明顯減少。第一，意向波明藥左旋多巴，不良反應(yīng) 2。心血管反應(yīng)：部分患者早期可能出現(xiàn)僵硬性低血壓，患者智能通常沒(méi)

9、有癥狀，但有些患者會(huì)感到頭暈，有時(shí)會(huì)看到暈厥。繼續(xù)藥產(chǎn)生耐藥性，可以減少低血壓癥狀。此外，DA能使受體興奮，因此會(huì)引起心律失常。與單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、擬交感胺一起使用，或者劑量太大，可以提高血壓。1，意向波明藥左手多巴胺，不良反應(yīng) 3。異常不孕的運(yùn)動(dòng)：約50%的患者在治療24個(gè)月期間進(jìn)行異常不孕的運(yùn)動(dòng)。長(zhǎng)期服用L-dopa會(huì)產(chǎn)生對(duì)牙齒藥物的耐受性，表現(xiàn)為“on-off phenomena”現(xiàn)象。也就是說(shuō)，突然發(fā)生多動(dòng)的不安牙齒，接著發(fā)生肌肉強(qiáng)直運(yùn)動(dòng)，渡邊杏交替出現(xiàn)。第一，意向波明藥左旋多巴，不良反應(yīng) 4。精神障礙會(huì)引起幻覺(jué)、妄想、躁狂癥、失眠、焦慮、噩夢(mèng)、情緒抑郁等。一，意圖波明藥左

10、手多巴胺，意圖波明藥左手多巴胺，藥物相互作用 1。維生素B6增加多巴脫酶的輔酶，外周組織脫酶的活性，增加DA生成，加重不良反應(yīng)。2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑(如苯二肼和異羧肼)可能妨礙DA的滅活，因此會(huì)加重DA的外周不良反應(yīng)，導(dǎo)致高血壓危機(jī)，因此禁止與左手多巴合用。藥物相互作用 3?？咕癫∷幒屠蕉甲钄嗔薉A受體，后者可能導(dǎo)致中樞DA耗竭，使L-dopa無(wú)效的震顫麻痹等癥狀，因此一起使用會(huì)渡邊杏。意圖帕敏左撇子多巴胺、卡維多派、卡維多派是-甲基多巴胺的左手體，是L-dopa協(xié)同藥物?？ū榷嗯辆哂休^強(qiáng)的左手芳香氨基酸脫皮酶抑制作用，不能通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，因此與L-多帕一起使用，L-多帕可

11、以減少外周組織的脫復(fù)作用，從而使更多的L-多帕達(dá)到黑質(zhì)提問(wèn)母體并發(fā)揮作用，提高L-多帕的功效。卡維娃和左旋多巴兩種藥物結(jié)合使用具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)減少L-多巴最佳劑量。(2)顯著減輕或防止L-dopa對(duì)心臟的毒性反應(yīng)。(3)治療開始時(shí)可更快達(dá)到L-多巴的有效劑量?？ňS娃卡維娃，臨床上，卡維娃是左旋多巴治療PD的重要輔助藥物，與L-dopa一起使用時(shí)，固定劑量率為1:10。如果只應(yīng)用卡比多帕，則沒(méi)有治療效果。benserazide的作用也類似于carbidopa?？ňS多瓦卡維多派、卡維多瓦:雷波多帕(1:10)將雷波多瓦的使用量減少了75%。芐絲：左旋多巴(1:4)梅多瓦?？ňS瓦卡維多法，本吉爾

12、本吉爾，也稱為羥基芐基肼。屬于AADC抑制藥，其藥理作用和林爽應(yīng)用類似于卡維波。由芐叉絲肼和左旋多巴組成的復(fù)方制劑被稱為多瓦斯肼、又稱梅多帕、復(fù)方左旋多巴和復(fù)方芐叉絲。綢緞和左手多巴胺的混合比例為1:4。必要時(shí)可以添加維生素B6。25歲以下患者，骨質(zhì)疏松患者慎重服。斯萊吉蘭塞萊吉林，選擇性地高度MAO-B抑制劑。有選擇地抑制主要存在中樞的MAO-B型，抑制顆粒體的DA分解，結(jié)果在基底神經(jīng)節(jié)保留DA，增強(qiáng)L-dopa的功效。本產(chǎn)品還在抗氧化劑、DA氧化應(yīng)激過(guò)程中阻止了OH自由基的形成，從而延緩了黑質(zhì)DA神經(jīng)元保護(hù)、PD癥狀的發(fā)展。主要治療作用提高L-dopa的效果，減少后一種劑量和不良反應(yīng)，使L

13、-dopa的“開-關(guān)”現(xiàn)象消失。斯拉格蘭塞利吉林，選擇性COMT抑制劑可以延長(zhǎng)左手多巴的有效血藥濃度。另外，3-O- MD可以消除對(duì)左手多巴胺輸送的抑制作用，增加左手多巴胺的口服生物利用度及入人中樞神經(jīng)系統(tǒng)量。因?yàn)椴蝗菀淄ㄟ^(guò)血液腦脊液屏障，所以只在外周起作用，與卡維波一起使用時(shí)，增加顆粒體的左手多巴胺和DA含量。尼替卡蓬、合成類抗病毒藥對(duì)左手多巴胺和溴銀信息的療效較低，但比膽堿受體阻斷劑好?？古两鹕∽饔茫捍龠M(jìn)了祖先體內(nèi)殘留的多巴胺，神經(jīng)元釋放DA。抑制DA再攝取。直接興奮DA受體；弱抗膽堿作用；與抑制NMDA受體有關(guān)。金剛烷胺，抗帕金森病的特征是用藥后藥效快，作用期間牙齒短，應(yīng)用幾天就能達(dá)到

14、最大效果，但68周后療效牙齒逐漸減弱。長(zhǎng)期使用藥物時(shí)常見(jiàn)的下肢皮膚上出現(xiàn)網(wǎng)狀斑點(diǎn)，可能與兒茶酚胺釋放引起的周圍血管收縮的發(fā)生有關(guān)。還會(huì)引起精神不安、失眠、運(yùn)動(dòng)障礙等。偶爾抽筋導(dǎo)致癲癇患者停用。金剛烷胺，半合成麥角生物堿。少量興奮結(jié)節(jié)-漏斗通道的D2受體抑制催乳素及生長(zhǎng)激素釋放，臨床治療催乳素分泌過(guò)多的乳糜、絕經(jīng)、月經(jīng)前綜合癥，緩解周期性乳房疼痛和乳房結(jié)節(jié)的癥狀，還治療肢端肥大癥和女性不孕。大量興奮的黑質(zhì)-紋狀體通道的D2受體，臨床用于治療帕金森病。主要用于左旋多巴的療效不好或不能忍受的人。溴蠕變，溴蠕變，消化系統(tǒng)反應(yīng)。心血管系統(tǒng)：直立低血壓；器官藥物可以引起無(wú)痛的手指血管痙攣。心律失常運(yùn)動(dòng)功能

15、障礙精神系統(tǒng)：癥狀比左旋多巴更常見(jiàn)、更嚴(yán)重。其他不良反應(yīng)：包括頭痛、鼻塞、腹膜、胸膜纖維化、紅斑性四肢疼痛等。藥物相互作用 (1)左手多巴胺協(xié)同效應(yīng)可以減少左手多巴的數(shù)量，減少“開-關(guān)”現(xiàn)象和自主運(yùn)動(dòng)，防止癥狀日內(nèi)波動(dòng)。(2)胰島素組合能穩(wěn)定血糖控制。(3)抗甲狀腺藥物抑制垂體前葉促進(jìn)甲狀腺素的釋放，與抗甲狀腺藥物配合使用，可以大大提高治療效果。(4)溴蠕變和降壓藥的組合容易引起低血壓?；颐顾貙?duì)溴化銀靜的作用和乙醇可以增強(qiáng)溴化銀靜的不良反應(yīng)。溴恩靜、普拉克索、洛必尼、DA受體激動(dòng)劑(最近新藥批準(zhǔn))普拉克索是D2型受體家族選擇性興奮劑，也有抗氧化作用。羅皮尼羅在早期帕金森病單獨(dú)應(yīng)用中可以產(chǎn)生滿意

16、的效果。此外，輔助藥物可以與左手多巴一起穩(wěn)定左手多巴的療效，延長(zhǎng)癥狀波動(dòng)患者的“開放”時(shí)間。意向波明藥共享的不良反應(yīng)。用作輔助藥物會(huì)引起幻覺(jué)和精神錯(cuò)亂。禁止在服藥期間從事駕駛和警覺(jué)性工作。適應(yīng)癥狀 1。輕度患者。不能忍受左旋多巴或禁用左旋多巴。和左撇子多巴胺一起。4.抗精神病藥物引起的錐體外系反應(yīng)(帕金森綜合癥)？第二，中樞抗膽藥、苯海索苯扎唑、苯扎唑也稱為安丹(artane)，口服吸收容易，阻斷膽堿受體，削弱ACh在黑紋狀體通路中的作用，防止震顫的效果好，運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直也有所改善。對(duì)僵硬和運(yùn)動(dòng)延遲的療效下降。對(duì)外周抗膽堿作用為阿托品1/101/3，不良反應(yīng)阿托品相似，但很輕。窄角青光眼，

17、前列腺肥大謹(jǐn)慎使用。本產(chǎn)品PD療效不明顯，不良反應(yīng)多，目前很少使用。也稱為苯扎托品苯扎托品、苯扎托品、苯扎托品(benztrop-ine)，幾乎起到阿托品作用，起到抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對(duì)大腦皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)有抑制作用。用于治療PD和藥物引起的PD癥狀，外周不良反應(yīng)較輕。第二節(jié)老年癡呆癥治療劑，隨著人類平均壽命的增加，發(fā)病率逐年增加。老年癡呆中約70%是老年癡呆(AD)、血管性癡呆(VD)牙齒共存的復(fù)合性癡呆。阿爾茨海默病(65歲前)；阿爾茨海默病(65歲以后)。老年癡呆(Alzheimers disease，AD)、AD是以進(jìn)行性認(rèn)知障礙及記憶力損傷為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。主要病理特征是腦萎縮，腦組織內(nèi)年齡斑點(diǎn)，腦血管沉淀物，神經(jīng)原纖維纏結(jié)。到目前為止，AD的原因尚未查明，無(wú)法開發(fā)特殊效果治療劑，因此對(duì)AD的治療一直是個(gè)棘手的問(wèn)題。一般認(rèn)為主要原因是缺乏膽堿，因此膽堿增強(qiáng)劑現(xiàn)在是主要研究對(duì)象。主要治療劑，1 .AChE抑制劑：塔克林、杉木次甲基等2。NMDA受體的非競(jìng)爭(zhēng)拮抗劑：美