臨床腫瘤學(xué)概論.ppt

1、第 二 臨 床學(xué)院 腫瘤內(nèi)科,The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University The Second Clinical Medical School of Nanjing Medical University,王科明,Email:,臨床腫瘤學(xué)概論,臨床腫瘤學(xué)講課內(nèi)容,腫瘤學(xué)概論及藥物臨床試驗(yàn) 肺癌基礎(chǔ)與臨床、治療新進(jìn)展 腫瘤放射治療 抗腫瘤藥物分類、不良反應(yīng) 肝癌基礎(chǔ)與臨床、分子靶向治療 大腸癌基礎(chǔ)與臨床、基因指導(dǎo)下個(gè)體化治療 乳腺癌綜合治療及最新進(jìn)展 腫瘤急癥及惡性漿膜腔積液 胃癌基礎(chǔ)與臨床 卵巢癌治療規(guī)范及進(jìn)展,通過研

2、究、教育、服務(wù)以達(dá)到預(yù)防腫瘤的發(fā)生、挽救生命、減少腫瘤發(fā)病率的學(xué)科。 研究：人類腫瘤的病因、發(fā)病、腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性、腫瘤與宿主的關(guān)系 腫瘤：機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的某一個(gè)細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致其克隆性異常增生而形成的新生物。,定義,治療,臨床腫瘤學(xué)的主要內(nèi)容,診斷,研究與發(fā)展,基礎(chǔ),預(yù) 防,一級(jí)：病因?qū)W預(yù)防,二級(jí)：篩查及體檢，三早,提高生存率及生活質(zhì)量、促進(jìn)康復(fù)的臨床措施,基礎(chǔ)腫瘤的流行病學(xué)與預(yù)防,基礎(chǔ)腫瘤的流行病學(xué)與預(yù)防,姑息治療 為延長晚期癌癥病人的生存期和提高生活質(zhì)量而采用的臨床措施。包括對(duì)疼痛、情緒（心理）、飲食、營養(yǎng)、睡眠的醫(yī)療及護(hù)理。,基礎(chǔ)腫瘤

3、的病因?qū)W,環(huán)境因素： 理化因素、生物因素（HPV)、藥物、不良生活方式與習(xí)慣。 遺傳因素：,基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病機(jī)制,抑癌基因,(原)癌基因,Treatment,環(huán)境、遺傳因素,基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病機(jī)制,癌基因：具有潛在的轉(zhuǎn)化細(xì)胞能力的基。 原癌基因：癌基因的非激活形式。其編碼的蛋白質(zhì)是人體正常所需。 抑癌基因：其產(chǎn)物能抑制細(xì)胞生長的基。 凋亡條節(jié)基因和DNA修復(fù)調(diào)節(jié)基因 病毒、激素、免疫,基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病機(jī)制,端粒：染色體3末端的一段富含G的DNA的重復(fù)序列。功能：保護(hù)染色體末端；防止染色體復(fù)制時(shí)末端丟失。 端粒酶：由端粒酶RNA和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶，識(shí)別并結(jié)合于端粒末端，以自身為模板，逆轉(zhuǎn)綠錄合成

4、端粒。 細(xì)胞永生化。 腫瘤微環(huán)境 miRNA,基礎(chǔ)腫瘤的發(fā)病機(jī)制,腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥 多因素 多階段,診斷,腫瘤病理學(xué) 臨床診斷 影像學(xué)診斷 分子診斷,診斷分期,分期： 根據(jù)原發(fā)腫瘤及播散程度來描述腫瘤的嚴(yán)重程度及受累范圍。 基本評(píng)估要素：部位、大小及數(shù)量、淋巴結(jié)、轉(zhuǎn)移。 tumor node metastasis TNM分期,診斷療效評(píng)價(jià),Response evaluation criteria in solid tumous RECIST標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解 CR 部分緩解 PR 疾病進(jìn)展 PD 疾病穩(wěn)定 SD,有效,治療方法,手術(shù) 放射治療 化學(xué)治療 介入治療 生物治療（免疫） 腫瘤熱療

5、基因治療 靶向治療 中醫(yī)藥治療 營養(yǎng)支持治療 心理治療,治療綜合治療,定義： 根據(jù)病人的身心狀況及腫瘤的分期和發(fā)展趨向，結(jié)合細(xì)胞分子生物學(xué)的改變，有計(jì)劃地、合理地應(yīng)用現(xiàn)有的多學(xué)科各種有效治療手段，以最合適的經(jīng)濟(jì)費(fèi)用取得最好的治療效果，同時(shí)最大限度地改善病人的生活質(zhì)量。,治療循證醫(yī)學(xué),Evidence-based medcine 謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)師的個(gè)人專業(yè)技能和多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的經(jīng)濟(jì)承受能力和意愿，做出治療決策。 核心是:客觀的臨床科學(xué)研究數(shù)據(jù),研究與發(fā)展,研究目的：研究腫瘤發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，研發(fā)抗腫瘤藥物及發(fā)明腫瘤治療新 物理方法 腫

6、瘤研究的思路：科學(xué)性、創(chuàng)新性、可行性 5個(gè)原則：隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、均衡、客觀,研究方向,腫瘤干細(xì)胞 端粒酶 腫瘤免疫 腫瘤血管 腫瘤耐藥 細(xì)胞凋亡 腫瘤轉(zhuǎn)移 非編碼RNA (miRNA LncRNA) 四聯(lián)體,細(xì)胞凋亡途徑,死亡受體途徑,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑,死亡配體(TNF、FasL等) 與受體結(jié)合TNFR、TNFR2、 Fas等),死亡域吸引銜接蛋白 (如FADD、TRADD) 募集Caspase 8、10的前體,Cyto C、Smac/Diablo等,線粒體途徑,凋亡蛋白酶激活因子Apaf-1 結(jié)合 募集pro-Caspase 9,激活Caspase3、6、7等下游的效應(yīng)Caspase，誘導(dǎo)細(xì)胞凋

7、亡,應(yīng)激而調(diào)節(jié)細(xì)胞的死亡 與線粒體途徑相似,與Bcl-2/Bax、 Caspases關(guān)系密切,下降,思考題,臨床腫瘤學(xué)的定義 癌基因，原癌基因，抑癌基因 腫瘤的分期及療效評(píng)價(jià) 腫瘤綜合治療方法的概念 腫瘤研究的主要方向或內(nèi)容,腫瘤科簡(jiǎn)介,成立于93年，是南京醫(yī)科大學(xué)“十一五”重點(diǎn)學(xué)科、省級(jí)重點(diǎn)臨床?？疲ńㄔO(shè)單位）、江蘇省 “科教興衛(wèi)工程”創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)，獲得了國家藥物臨床試驗(yàn)專業(yè)資格。 06年以來發(fā)表SCI收錄論文11篇、獲得國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目1項(xiàng)、省級(jí)項(xiàng)目2項(xiàng)、市廳級(jí)課題11項(xiàng)等，全科科研經(jīng)費(fèi)共計(jì)117.5萬。參與編寫教材3部、副主編專著1部。床位45張，醫(yī)護(hù)人員29名，其中主任醫(yī)師2名，副主任

8、醫(yī)師、副教授4名，主治醫(yī)師3名；碩士生導(dǎo)師2名；博士4名、在讀博士2名、碩士8名。 承擔(dān)本校本科生、留學(xué)生、碩士生的教學(xué)工作，已招收和培養(yǎng)碩士生8名。,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范與腫瘤藥物臨床試驗(yàn),藥品注冊(cè)新藥研究與審評(píng)的一般程序,立項(xiàng) 臨床前研究 省級(jí)審評(píng) 國家審評(píng) 臨床研究 省級(jí)審評(píng) 國家審評(píng) 新藥證書或批準(zhǔn)文號(hào),GCP,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范 2003年9月1日實(shí)施 （Good Clinical Practice, GCP),GCP的目的,第一條為保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，根據(jù)中華人民共和國藥品管理法、中華人民共和國藥品管理法實(shí)施條例，參照國際

9、公認(rèn)原則，制定本規(guī)范。 GCP核心：倫理，科學(xué),GCP-藥物臨床試驗(yàn)的基本必要前提,臨床前研究：證明效益大于風(fēng)險(xiǎn) 政府批準(zhǔn)：SFDA臨床批件：批件號(hào)：2007L00394（不要與藥品批號(hào)相混淆） 申辦方：具有生產(chǎn)該藥物的GMP條件 研究機(jī)構(gòu)：機(jī)構(gòu)和專業(yè)滿足要求并經(jīng)過國家認(rèn)證,GCP受試者的權(quán)益,原則：所有以人為對(duì)象的研究必須符合世界醫(yī)學(xué)大會(huì)赫爾辛基宣言，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。 主要措施：倫理委員會(huì)和知情同意,GCP倫理委員會(huì),倫理委員會(huì) Independent Ethics Committee，IEC 或者Institutional Review Boar

10、d，IRB） 獨(dú)立組織（是醫(yī)療機(jī)構(gòu)的，也可以是醫(yī)療機(jī)構(gòu)只外的） 向SFDA備案。,GCP倫理委員會(huì),組成：從整體上要具備專業(yè)能力和經(jīng)驗(yàn)，能夠從科學(xué)性、醫(yī)學(xué)角度和倫理方面去審查試驗(yàn)方案；醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、非醫(yī)務(wù)專家、不同性別、法律專家、外單位人員，至少5人 工作任務(wù)：審查試驗(yàn)方案（包括知情同意書）以及試驗(yàn)過程中的任何修改，關(guān)注試驗(yàn)過程中的安全性（接受SAE的報(bào)告）,GCP倫理委員會(huì),審查內(nèi)容： 研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求 試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性 受試者入選的方法，

11、向受試者（或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人）提供有關(guān)本試驗(yàn)的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng) 受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給予的治療和/或保險(xiǎn)措施 對(duì)試驗(yàn)方案提出的修正意見是否可接受 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度,GCP倫理委員會(huì),審查方式：會(huì)議 表決方式：投票（參與者回避，不參與投票） 表決結(jié)果： 同意； 作必要的修正后同意； 不同意； 終止或暫停已批準(zhǔn)的試驗(yàn)。 結(jié)果形式：書面的倫理批件（并附出席會(huì)議的委員名單、專業(yè)情況及本人簽名）,GCP倫理委員會(huì),工作程序：建立相關(guān)的工作制度和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 開會(huì)時(shí)間（需要時(shí)開？定期開？） 會(huì)議資料（哪些資料？何時(shí)

12、送達(dá)？） 投票方式？ 同意和不同意票數(shù)相等時(shí)咋辦？ 開會(huì)時(shí)法律人員不能來咋辦？ 外單位委員沒來咋辦？,GCP倫理委員會(huì),須向倫理委員提交的資料： 臨床試驗(yàn)批件 臨床試驗(yàn)方案或方案的修改 受試者知情同意書或知情同意書的修改 病例報(bào)告表 試驗(yàn)藥物的藥檢報(bào)告 臨床研究者手冊(cè) 其他（如招募受試者的廣告、向受試者提供的其他書面材料等）,GCP倫理委員會(huì),其他問題：我國現(xiàn)行的GCP對(duì)倫理委員會(huì)的要求遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，如 對(duì)委員的資質(zhì)要求 運(yùn)行認(rèn)證 倫理審查費(fèi)用 對(duì)試驗(yàn)的動(dòng)態(tài)監(jiān)督（不是一審了事） 對(duì)倫理會(huì)議記錄的要求 對(duì)受試者招募廣告的審查 我國制定了倫理委員會(huì)藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則還沒正式實(shí)施,GCP知

13、情同意,知情同意：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明 知情同意書：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明,GCP知情同意,自愿的，可隨時(shí)退出試驗(yàn) 保護(hù)受試者的隱私 試驗(yàn)?zāi)康?、試?yàn)的過程與期限、檢查操作、受試者預(yù)期可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)，告知受試者可能被分配到試驗(yàn)的不同組別 必須給受試者充分的時(shí)間以便考慮是否愿意參加試驗(yàn)，對(duì)無能力表達(dá)同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說明。知情同意過程應(yīng)采用受試者或法定代理人能理解的語

14、言和文字，試驗(yàn)期間，受試者可隨時(shí)了解與其有關(guān)的信息資料 如發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害時(shí)，受試者可以獲得治療和相應(yīng)的補(bǔ)償,GCP知情同意,其他事項(xiàng) ： 研究的相關(guān)單位：如申辦方、研究方 一式兩份 研究者電話號(hào)碼 什么時(shí)候進(jìn)行知情同意 什么是受試者的受益 怎樣才算有充足的時(shí)間考慮 讓受試者了解其他的替代療法,GCP知情同意,其他要求： 知情同意書修改了，報(bào)倫理審批，是否應(yīng)告知正在參與試驗(yàn)的受試者 兒童怎樣進(jìn)行知情同意 精神病人怎樣進(jìn)行知情同意 緊急情況怎樣知情同意 非強(qiáng)迫 非引誘 語言非技術(shù)，一般受試者可以明白,GCP知情同意,知情同意應(yīng)考慮的法律要素 ： 受試者自愿參加 受試者信息保密 對(duì)研究造成傷害

15、的治療及賠償,GCP試驗(yàn)方案,試驗(yàn)方案的制定程序：研究者與申辦者共同商定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施,GCP試驗(yàn)方案,制定試驗(yàn)方案的原則： 科學(xué)性 倫理性 可操作性 高效性,GCP試驗(yàn)方案,試驗(yàn)方案的內(nèi)容:23項(xiàng) （一）試驗(yàn)題目； 體現(xiàn)藥物 體現(xiàn)適應(yīng)癥 體現(xiàn)試驗(yàn)基本設(shè)計(jì) 體現(xiàn)試驗(yàn)分期 體現(xiàn)試驗(yàn)?zāi)康?（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景 目的： 探索性試驗(yàn)，確證性試驗(yàn) 安全性（通用性比較強(qiáng)） 有效性（不同藥物要求不一樣） 藥代動(dòng)力學(xué)特征 人體耐受性試驗(yàn) 劑量探索,GCP試驗(yàn)方案,GCP試驗(yàn)方案,（二）試驗(yàn)?zāi)康?，試?yàn)背景 試驗(yàn)背景：已有與人體試驗(yàn)相關(guān)的臨床前和臨床研究資料，包括臨床前研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和

16、與該試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果、已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益，及試驗(yàn)藥物存在人種差異的可能,GCP試驗(yàn)方案,（三）申辦者的名稱和地址，進(jìn)行試驗(yàn)的場(chǎng)所，研究者的姓名、資格和地址,GCP試驗(yàn)方案,（四）試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型，隨機(jī)化分組方法及設(shè)盲的水平 平行，交叉，析因設(shè)計(jì)，成組序貫設(shè)計(jì) 對(duì)照： 陽性對(duì)照 安慰劑對(duì)照 空白對(duì)照 劑量對(duì)照） 隨機(jī)（中心隨機(jī)，中心分層隨機(jī)） 開放，單盲，雙盲,GCP-試驗(yàn)方案,（五）受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)，排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)，選擇受試者的步驟，受試者分配的方法 標(biāo)準(zhǔn)：有出處，考慮可操作性 篩選受試者的步驟：先簡(jiǎn)單后復(fù)雜 各中心受試者分配的方法：與試驗(yàn)設(shè)計(jì)有關(guān),GCP-試驗(yàn)方案,（六）根據(jù)

17、統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需的病例數(shù) 同時(shí)滿足兩個(gè)要求取高值：法規(guī)要求，統(tǒng)計(jì)學(xué)要求 影響因素： 設(shè)計(jì)的類型 主要指標(biāo)的性質(zhì)（測(cè)量指標(biāo)或分類指標(biāo)） 臨床上認(rèn)為有意義的差值 檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量 檢驗(yàn)假設(shè) 類和類錯(cuò)誤的概率,GCP-試驗(yàn)方案,（七）試驗(yàn)用藥品的劑型、劑量、給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定，以及對(duì)包裝和標(biāo)簽的說明 （八）擬進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查的項(xiàng)目、測(cè)定的次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等,GCP-試驗(yàn)方案,（九）試驗(yàn)用藥品的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲(chǔ)藏條件 遮光：指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑紙包裹的無色透明、半透明容器 密閉：指容器密閉，以防塵土及異物進(jìn)入

18、； 密封：指容器密封以防止風(fēng)化、吸潮、揮發(fā)及異物進(jìn)入 熔封或嚴(yán)封：指將容器密封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染 陰涼處：指不超過20 冷處：指210 常溫：指1030 相對(duì)濕度：4575,GCP-試驗(yàn)方案,（十）臨床觀察、隨訪和保證受試者依從性的措施； （十一）中止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定； （十二）療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，包括評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析； （十三）受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)； （十四）不良事件的記錄要求和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法、處理措施、隨訪的方式、時(shí)間和轉(zhuǎn)歸；,GCP-試驗(yàn)方案,（十五）試驗(yàn)用藥品編碼的建立和保存，揭盲方法和

19、緊急情況下破盲的規(guī)定 （十六）統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇 （十七）數(shù)據(jù)管理和數(shù)據(jù)可溯源性的規(guī)定 （十八）臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證 （十九）試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué),GCP-試驗(yàn)方案,（二十）臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期 （二十一）試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施 （二十二）各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定 （二十三）參考文獻(xiàn),GCP-研究者的職責(zé),主要研究者（PI）的條件： 專業(yè)技術(shù)職稱和行醫(yī)資格 試驗(yàn)方案中所要求的專業(yè)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn) 對(duì)臨床試驗(yàn)方法具有豐富經(jīng)驗(yàn)或者能得到本單位有經(jīng)驗(yàn)的研究者在學(xué)術(shù)上的指導(dǎo) 熟悉申辦者所提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料與文獻(xiàn) 有權(quán)支配參與該項(xiàng)試驗(yàn)的人員和使用該項(xiàng)試驗(yàn)所需的

20、設(shè)備,GCP-研究者的職責(zé),研究人員職責(zé)： 與申辦方、統(tǒng)計(jì)方一起制定試驗(yàn)方案 熟悉方案 熟悉試驗(yàn)藥物及相關(guān)背景資料 執(zhí)行方案：知情同意，篩選受試者，治療、隨訪受試者，真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法記錄數(shù)據(jù) 保護(hù)受試者的合法權(quán)益，出現(xiàn)不良事件及時(shí)記錄、處理、報(bào)告（SAE） 接受合理的監(jiān)查、稽查、視察、核查 保管各種資料,GCP-申辦者的職責(zé),申辦者的職責(zé) ： 向研究者提供研究者手冊(cè)（包括試驗(yàn)藥物的化學(xué)、藥學(xué)、毒理學(xué)、藥理學(xué)和臨床的（包括以前的和正在進(jìn)行的試驗(yàn)）資料和數(shù)據(jù)）及各種相關(guān)的資料，并及時(shí)更新 與研究方、統(tǒng)計(jì)方一起制定試驗(yàn)方案 提供試驗(yàn)經(jīng)費(fèi) 提供符合試驗(yàn)方案的藥物（包括試驗(yàn)藥和對(duì)照藥）、試驗(yàn)

21、材料,GCP-申辦者的職責(zé),申辦者的職責(zé) ： 任命合格的監(jiān)查員對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)查 組織稽查 申辦者應(yīng)對(duì)參加臨床試驗(yàn)的受試者提供保險(xiǎn)，對(duì)于發(fā)生與試驗(yàn)相關(guān)的損害或死亡的受試者承擔(dān)治療的費(fèi)用及相應(yīng)的經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償。申辦者應(yīng)向研究者提供法律上與經(jīng)濟(jì)上的擔(dān)保，但由醫(yī)療事故所致者除外。,GCP-監(jiān)查員的職責(zé),監(jiān)查員：申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷，并經(jīng)過必要的訓(xùn)練，熟悉藥品管理有關(guān)法規(guī)，熟悉有關(guān)試驗(yàn)藥物的臨床前和臨床方面的信息以及臨床試驗(yàn)方案及其相關(guān)的文件，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù),GCP-監(jiān)查員的職責(zé),監(jiān)查的目的： 保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障， 試驗(yàn)

22、記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤， 保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī),GCP-監(jiān)查員的職責(zé),監(jiān)查員的職責(zé)： 在試驗(yàn)前確認(rèn)試驗(yàn)承擔(dān)單位已具有適當(dāng)?shù)臈l件（人、設(shè)備、設(shè)施、病源、病種） 所有受試者的知情同意書，試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r，確認(rèn)入選的受試者合格 確認(rèn)所有數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整，所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致 確認(rèn)所有不良事件均記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案,GCP-監(jiān)查員的職責(zé),監(jiān)查員的職責(zé)： 核實(shí)試驗(yàn)用藥品按照有關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲(chǔ)藏、分發(fā)、收回，并做相應(yīng)的記錄 協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請(qǐng)事宜，向申辦者報(bào)告試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果 應(yīng)清楚如實(shí)記錄研究者未能做到的隨訪、未

23、進(jìn)行的試驗(yàn)、未做的檢查，以及是否對(duì)錯(cuò)誤、遺漏作出糾正,GCP-記錄,沒有記錄就沒有發(fā)生 原始病歷（門診病歷）：原始文件，數(shù)據(jù)來源，完整保存 病歷報(bào)告表（CRF表）：便于數(shù)據(jù)規(guī)范填寫，便于統(tǒng)計(jì)，便于申辦方保存（藥物上市后5年）， 為保護(hù)受試者隱私，病例報(bào)告表上不應(yīng)出現(xiàn)受試者的姓名 受試者的代碼確認(rèn)表（研究者確認(rèn)）,GCP-記錄,臨床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙?bào)告復(fù)印件粘貼在病例報(bào)告表上 檢驗(yàn)報(bào)告上有受試者姓名 日記卡 真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法記錄數(shù)據(jù) 沒有邏輯錯(cuò)誤 異常數(shù)據(jù)的核實(shí) 數(shù)據(jù)的修改,GCP-試驗(yàn)藥物管理,不能銷售 適當(dāng)包裝與標(biāo)簽：僅用于臨床試驗(yàn) 記錄：運(yùn)輸、接收、分發(fā)、回

24、收、銷毀 數(shù)量：接收、使用、回收、銷毀均有數(shù)量記錄 藥物保管：專人管理，合適的設(shè)施和條件，保管環(huán)境的記錄（溫度、濕度） 藥物發(fā)放：遵循隨機(jī)原則 剩余藥物的處理：退回申辦者或在申辦方的參與下監(jiān)督銷毀，作好記錄,GCP-臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證,資格（機(jī)構(gòu)、人員） 制度（人員職責(zé)、工作要求） 規(guī)范（技術(shù)性要求） SOP（工作程序，操作程序），為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。 急救預(yù)案 質(zhì)控（專業(yè)質(zhì)控，醫(yī)院機(jī)構(gòu)管理部門質(zhì)控，監(jiān)查，稽查，視察） 環(huán)節(jié)質(zhì)控,GCP-多中心臨床試驗(yàn)的組織管理,共同討論認(rèn)定方案 啟動(dòng)會(huì)議，中期會(huì)議 同期進(jìn)行臨床試驗(yàn) 各中心臨床試驗(yàn)樣本大小及中

25、心間的分配應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)分析的要求 以相同程序管理試驗(yàn)用藥品,GCP-多中心臨床試驗(yàn)的組織管理,用同一試驗(yàn)方案培訓(xùn) 統(tǒng)一的質(zhì)量控制，實(shí)驗(yàn)室檢查也可由中心實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行 數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序 保證各試驗(yàn)中心研究者遵從試驗(yàn)方案，包括在違背方案時(shí)終止其參加試驗(yàn),臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),倫理原則 科學(xué)原則 對(duì)照 隨機(jī) 重復(fù)（樣品量） 均衡（各組別的非試驗(yàn)因素條件均衡一致）,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),探索性試驗(yàn) 確證性試驗(yàn),臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),對(duì)照的類型： 空白對(duì)照 安慰劑對(duì)照 陽性藥物 劑量對(duì)照,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑對(duì)照： 目的：克服研究者、受試者

26、、參與評(píng)價(jià)療效和安全性的工作人員等由于心理因素所形成的偏倚 要求：雙盲,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)： 能可靠地證明受試藥物的療效 可檢測(cè)受試藥的“絕對(duì)”有效性和安全性 具有較高的效率，只需要較小的樣本量 能最大限度地減少受試者和研究者的主觀期望和偏倚,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑對(duì)照的缺點(diǎn)： 倫理學(xué)方面 可能中途退出試驗(yàn)，影響試驗(yàn)質(zhì)量 研究人群無代表性，試驗(yàn)結(jié)果的通用性就會(huì)出現(xiàn)問題,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),安慰劑對(duì)照的適應(yīng)范圍： 安慰劑對(duì)照不用于急性、重癥或有較嚴(yán)重器質(zhì)性病變的患者，常用于輕癥或功能性疾病的患者 一種新藥用于尚無已知有效藥物可以治療的疾病進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí) 加

27、強(qiáng)倫理性，可以對(duì)每個(gè)受試者都給予一種標(biāo)準(zhǔn)藥物治療 期耐受性試驗(yàn),臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽性藥對(duì)照比較的類型 優(yōu)效性檢驗(yàn) 等效性檢驗(yàn) 非劣效性檢驗(yàn),臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽性藥物對(duì)照的優(yōu)點(diǎn)： 符合倫理性，能減少由于缺乏藥物作用而退出的受試者 當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果表明受試藥優(yōu)于陽性對(duì)照藥，那么，基于對(duì)陽性對(duì)照藥療效和安全性方面的認(rèn)識(shí)，則更能肯定受試藥的療效和安全性,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽性藥物對(duì)照的缺點(diǎn)： 需要較大的樣本量，才能檢出兩藥之間的差別 不能檢測(cè)受試藥的“絕對(duì)”有效性和安全性,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),陽性藥物的選擇（同類可比，公認(rèn)有效） 國家正式批準(zhǔn)上市 應(yīng)用廣泛、安全性及療效確切

28、 首先選擇作用機(jī)制相同的產(chǎn)品 其次選擇作用機(jī)制類似的品種 最后選擇治療相同適應(yīng)癥的品種,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),控制偏倚的手段：隨機(jī)化，盲法,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)設(shè)計(jì),設(shè)計(jì)類型： 對(duì)照類型 平行交叉析因序貫 雙盲單盲開放 隨機(jī)化方法（中心隨機(jī)，分層隨機(jī)，區(qū)組隨機(jī)） 單中心多中心,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)技術(shù),設(shè)盲：臨床試驗(yàn)中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序，單盲，雙盲 藥物編盲 盲底的保存 雙盲的實(shí)現(xiàn) 模擬劑的要求 雙模擬技術(shù) 膠囊技術(shù)：為達(dá)到雙盲的目的，可將試驗(yàn)用藥（包括試驗(yàn)藥、對(duì)照藥、安慰劑）分別裝入外觀相同的膠囊。但應(yīng)首先證明藥物在裝入膠囊后與原劑型藥物生物等效。,雙盲雙模擬技術(shù),2

29、8,活性藥片,安慰劑片,安慰劑膠囊,活性膠囊,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)試驗(yàn)技術(shù),緊急揭盲信封，緊急揭盲,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)數(shù)據(jù)管理,數(shù)據(jù)錄入 盲態(tài)審核（Blind Review）：在最后一份病例報(bào)告表輸入數(shù)據(jù)庫后，第一次揭盲之前對(duì)數(shù)據(jù)保持盲態(tài)的預(yù)分析審核，以便對(duì)統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃作最后的決定 數(shù)據(jù)鎖定 兩次揭盲,臨床試驗(yàn)基本知識(shí)數(shù)據(jù)分析,意向性治療原則（Intention To Treat Principle）：是指基于有治療意向的受試者（即計(jì)劃好的治療）而不是實(shí)際給予治療的受試者進(jìn)行評(píng)價(jià)的處理策略。是可以對(duì)結(jié)果做出評(píng)定的最好原則。 全分析集：是指盡可能接近符合意向性治療原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有

30、隨機(jī)化的受試者中以最少的和合理的方法剔除受試者后得出的。 符合方案集：又稱有效病例、有效樣本、可評(píng)價(jià)病例樣本。是由充分依從于試驗(yàn)方案的病例子集所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集，是全分析集的一個(gè)子集 安全性數(shù)據(jù)集：安全性與耐受性評(píng)價(jià)時(shí)，用于匯總的受試者集稱為安全性數(shù)據(jù)集。安全性數(shù)據(jù)集應(yīng)包括所有隨機(jī)化后至少接受一次治療的受試者。,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),研究對(duì)象：入選標(biāo)準(zhǔn) 年齡、性別 診斷 分型、嚴(yán)重程度 知情同意,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),研究對(duì)象：排除標(biāo)準(zhǔn) 疾病類型、嚴(yán)重程度、診斷 嚴(yán)重心、肝、腎疾病患者 妊娠或哺乳病人 嚴(yán)重的合并癥、并發(fā)癥 試驗(yàn)藥物禁忌癥、過敏 最近3個(gè)月參加過其他臨床試驗(yàn) 不具有法律能力或法律能力受到限

31、制 研究者認(rèn)為不適合參加該試驗(yàn)的任何其他情況,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),研究者：受試者退出試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn) 病情惡化 病人堅(jiān)持退出試驗(yàn) 嚴(yán)重不良事件 發(fā)生其他可能影響病人治療結(jié)果的疾病 服用了該研究禁止的藥物 主要研究者認(rèn)為有理由退出,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),剔除 ： 誤診病例 誤納病例（符合排除標(biāo)準(zhǔn)） 符合入選標(biāo)準(zhǔn)合格病例入選后未用本試驗(yàn)藥的病例 無治后記錄 試驗(yàn)期間受試者使用了本方案關(guān)于伴隨用藥項(xiàng)下規(guī)定避免使用的影響受試藥療效的藥物,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),脫落： 未完成臨床試驗(yàn)療程的病例應(yīng)視為脫落，包括病人自行退出（如不愿意繼續(xù)用藥等）及醫(yī)師令其退出，納入FAS集。有一次用藥記錄的，均應(yīng)納入SS集，參加安全性分析

32、,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),清洗期 基線 基線數(shù)據(jù)的獲得 療程的計(jì)算 隨訪 時(shí)間窗,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),觀察指標(biāo)： 主要指標(biāo)與次要指標(biāo) 復(fù)合指標(biāo) 全局評(píng)價(jià)指標(biāo) 替代指標(biāo) 測(cè)量指標(biāo)轉(zhuǎn)化為分類指標(biāo) 結(jié)轉(zhuǎn),臨床試驗(yàn)基本知識(shí),不良事件（Adverse Event），病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系 嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event），臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),臨床試驗(yàn)基本知識(shí),SAE的記錄與報(bào)告,臨床試驗(yàn)基本知識(shí),重要不良事件：指的是除嚴(yán)重不良事件外

33、，發(fā)生的任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。 實(shí)驗(yàn)室檢查異常值的處理 有臨床意義的異常實(shí)驗(yàn)室檢查的隨訪,常提的問題：,什么是GCP，中英文 我國現(xiàn)行GCP是哪年制定的 GCP的目的是什么 GCP的核心思想是什么 GCP的宗旨是什么 制定GCP的依據(jù)是什么 什么是研究者手冊(cè)、SOP、監(jiān)查、稽查、視察、設(shè)盲、CRO等GCP上的有關(guān)術(shù)語 研究者手冊(cè)包括哪些內(nèi)容 保護(hù)受試者權(quán)益的基本措施是什么 應(yīng)當(dāng)保護(hù)受試者哪些權(quán)益？,常提的問題：,受試者參加臨床試驗(yàn)可能的受益是什么? 試驗(yàn)方案包括哪些內(nèi)容 申辦方有何職責(zé) 研究方有何職責(zé) 什么是不良事件

34、、不良反應(yīng)，他們之間的關(guān)系，如何判斷 什么是嚴(yán)重不良事件，嚴(yán)重不良事件怎樣報(bào)告 什么是重要不良事件 什么是藥品注冊(cè)，化學(xué)藥品注冊(cè)分幾類 什么是新藥 臨床試驗(yàn)分幾期，各期的目的和要求,常提的問題：,各期臨床試驗(yàn)病例數(shù)的最低要求 臨床試驗(yàn)備案有何要求 試驗(yàn)方案由誰制定，怎樣確定 倫理委員會(huì)審查臨床試驗(yàn)方案的要點(diǎn)是什么 倫理委員會(huì)的組成有何要求 倫理委員會(huì)的工作程序是什么 應(yīng)向倫理委員會(huì)提交哪些資料 試驗(yàn)藥物由誰檢驗(yàn) 藥檢報(bào)告有何要求 安慰劑需要藥檢報(bào)告嗎,常提的問題：,藥物臨床試驗(yàn)在醫(yī)院如何運(yùn)行，在科室如何運(yùn)行 各項(xiàng)程序的時(shí)間先后 試驗(yàn)藥物如何管理 怎樣保證臨床試驗(yàn)的隨機(jī) 簽署知情書后數(shù)天才來參與

35、試驗(yàn)，其藥物如何確定 如何簽署知情同意書，知情同意書幾份 各級(jí)人員的工作職責(zé)（專業(yè)負(fù)責(zé)人，研究醫(yī)師，研究護(hù)士，質(zhì)控員等） PI有何職責(zé)，應(yīng)在哪些文件上簽字） CRF幾份，應(yīng)交給誰 填寫原始CRF表有何要求,常提的問題：,誰有資格填寫CRF表 如何保證藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量 監(jiān)查員哪些工作是合法的，如何接待監(jiān)查員的監(jiān)查 本專業(yè)可能有哪些藥物做臨床試驗(yàn)，方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)是什么 知情同意書必須包括哪些內(nèi)容 臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)類型有哪些 對(duì)照類型有哪些 安慰劑對(duì)照有何要求 怎樣選陽性對(duì)照藥（同類可比，公認(rèn)有效） 雙盲試驗(yàn)如何實(shí)現(xiàn)，分幾步揭盲，在什么時(shí)候揭盲,常提的問題：,什么叫緊急揭盲，什么情況下緊急揭盲 哪些

36、資料要保存，哪個(gè)部門保存，保存多長時(shí)間 什么是剔除、什么是脫落，如哪個(gè)分析期 依從性 ,我院藥物臨床試驗(yàn)的運(yùn)行要求,臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)表 試驗(yàn)合同蓋章前質(zhì)量控制表 質(zhì)控表.doc 工作SOP.doc,定義：臨床研究是指任何在人體（病人）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示藥物的作用、藥物不良反應(yīng)及/或其吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定藥物的療效及安全性。,新藥臨床試驗(yàn)的基本概念,新藥注冊(cè)分類,化學(xué)藥品 注冊(cè)分類為:1-6類 （其中15類為新藥，1和3類分別含6、4小類別） 中藥、天然藥物 注冊(cè)分類為:1-9類 生物制品 注冊(cè)分類為:1-15類的新生物制品,藥品注冊(cè)化學(xué)藥品的注冊(cè)分類,1.未在國內(nèi)外

37、上市銷售的藥品 2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑 3.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品 4.改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑 5.改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑 6.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑,藥品注冊(cè)病例數(shù),注冊(cè)分類1和2的，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn) 臨床試驗(yàn)的病例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求和最低病例數(shù)要求； 臨床試驗(yàn)的最低病例數(shù)（試驗(yàn)組）要求： I期為20至30例，II期為100例，III期為300 例，IV期為2000例 避孕藥 ： II期為100對(duì)6個(gè)月經(jīng)周期隨機(jī)對(duì)照 III期為1000例12個(gè)月

38、經(jīng)周期開放試驗(yàn),新藥臨床試驗(yàn)的分期,分期：藥物研發(fā)是一個(gè)邏輯性強(qiáng)、試驗(yàn)步驟明確的過程，早期小規(guī)模研究的信息，用于支持規(guī)模更大、目的性更強(qiáng)的后續(xù)研究。臨床藥物研發(fā)常被分為4個(gè)周期，即、期臨床試驗(yàn)，各期臨床試驗(yàn)的目的和設(shè)計(jì)是不相同的。 新藥臨床試驗(yàn) 期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial) 期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial) 期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial) 期臨床試驗(yàn)(phase clinical trial) 人體生物等效性試驗(yàn),新藥臨床試驗(yàn)的主要目的,I 期：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，

39、為制定給藥方案提供依據(jù)。 期臨床試驗(yàn) 治療作用初步評(píng)價(jià)階段 探索試驗(yàn)藥物是否安全有效； 初步確定試驗(yàn)藥物的目標(biāo)適應(yīng)癥； 找出試驗(yàn)藥物的有效劑量范圍和最佳治療方案。,新藥臨床試驗(yàn)的主要目的,期 治療作用和安全性的確證階段； 進(jìn)一步確定藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥； 最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。 IV期：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。,新藥、期臨床試驗(yàn)特點(diǎn),期臨床試驗(yàn) 以劑量遞增探索藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥的的量效關(guān)系； 治療方案可能不確定； 研究對(duì)象是選擇標(biāo)準(zhǔn)范圍相對(duì)較窄的患者群。 期臨床試驗(yàn) 適應(yīng)癥相對(duì)固定，治療方案相對(duì)確定； 需要更廣泛的足夠的病例，擴(kuò)大病種或適應(yīng)癥時(shí)，每種例數(shù)不少于60例； 對(duì)于預(yù)計(jì)長期服用的藥物，長期暴露試驗(yàn)在期進(jìn)行。,新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn),臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性 (1) 實(shí)行隨機(jī)分組 (2) 合理設(shè)置對(duì)照 (3) 重視盲法設(shè)計(jì),(1)實(shí)行隨機(jī)分組a,Randomization（隨機(jī)分組） 隨機(jī)化過程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。,(1)實(shí)行隨機(jī)分組b,隨機(jī)分