2016執(zhí)業(yè)藥師專一課件2.ppt

1、執(zhí)業(yè)藥師專業(yè)知識一輔導(dǎo)講座,主講人：孟歌,新版考試大綱簡介,4個層次： 大單元 小單元 細目 要點,新版考試題目簡介,試題量：120題，120分 題型： A型題(最佳選擇題); B型題(配伍選擇題); C型題(綜合分析選擇題); X型題(多項選擇題)。,藥學專業(yè)知識(一),增加藥品不良反應(yīng)與藥物濫用監(jiān)控的內(nèi)容。,藥學專業(yè)知識一：教材章節(jié)分析,藥學專業(yè)知識一各科目題量分配,1：藥物化學； 2：藥理學； 3：藥物分析； 4：藥劑學,藥學專業(yè)知識一各科分數(shù)的百分比,藥物化學,藥物 分析,藥劑學,藥理學,藥物化學部分,藥物化學部分由原來一門課程（37章）調(diào)整為2大章，分別如下： 第二章 藥物的結(jié)構(gòu)與藥

2、物作用（新增內(nèi)容） 第十一章 常用藥物的結(jié)構(gòu)與作用（涵蓋不同系統(tǒng)的藥物） 刪除部分： 1.整體章節(jié)刪除：泌尿系統(tǒng)（利尿劑等4章）、維生素（2章），抗寄生蟲藥、神經(jīng)進行性疾病治療藥、抗心力衰竭藥、抗血小板和抗凝藥、及抗變態(tài)反應(yīng)藥等章節(jié)。 2.具體藥物品種變化：由原來472種藥物調(diào)整為臨床常用的209種藥物。 3.具體藥物介紹：刪除了較難理解和背記的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、體內(nèi)代謝、作用機制等內(nèi)容，只需要掌握藥物結(jié)構(gòu)特征與作用。,專業(yè)知識一2016教材 新變動情況,1.總體術(shù)語變化情況 （1）“甲氧芐氨嘧啶”更改為“甲氧芐啶”。 （2）“屈奈達隆”更改為“決奈達隆”。 （3）“大型輸液”更改為“大容量輸

3、液”。 （4）“阿齊霉素”更改為“阿奇霉素”。 （5）“氯仿”更改為“三氯甲烷”。 （6）“（）-（S）”更改為“（S）-（）”。 （7）“（）-（R）”更改為“（R）-（）”。,Changing,在藥學專業(yè)知識一中， 藥效學（Chapter 7） 常用藥物結(jié)構(gòu)特征和作用 （Chapter 11） 所占比例較大。,復(fù)習：第一章藥物結(jié)構(gòu)與命名,常見化學結(jié)構(gòu)與名稱,水解復(fù)習,氧化和異構(gòu)化,聚合與脫羧,一、最佳選擇題 A型題:,A.,C.,D.,E.,B.,答案：D真題改錯：page 2最上端的結(jié)構(gòu)式修改1H-benzodimidazole,苯并咪唑化學結(jié)構(gòu)和編號,大單元：第二章藥物的結(jié)構(gòu)與藥物作用

4、,2016,08,06,第二章 含三個小單元,構(gòu)代關(guān)系,構(gòu)效關(guān)系,構(gòu)性關(guān)系,03,02,01,三個小單元內(nèi)容之間的關(guān)聯(lián),前 言,第一小單元,藥代動力學性質(zhì)主要是由藥物理化性質(zhì)決定的，理化性質(zhì)包括藥物的溶解度 (Solubility）、分配系數(shù)(Partition coefficient)、解離度(Degree of ionization)、氧化還原勢(Oxidation-reduction potentials)、熱力學性質(zhì)和光譜性質(zhì)等。,第一小單元 藥物理化性質(zhì)與藥物活性,含2個細目,細目1：含3個要點,要點1：藥物的脂水分配系數(shù)及其影響因素 要點2 ：藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學分類 要

5、點3：藥物活性與藥物的脂水分配系數(shù)關(guān)系,要點1：藥物的脂水分配系數(shù)及其影響因素, 水是生物系統(tǒng)的基本溶劑，體液、血液和細胞漿液的實質(zhì)都是水溶液， 藥物要轉(zhuǎn)運或擴散至血液或體液，需要溶解在水中，即要求一定的水溶性（親水性）； 藥物要通過生物膜需要一定的脂溶性（親脂性）。,藥物口服吸收過程,過大或過小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過程的限速步驟，不利于藥物的吸收！,親脂（水）性的評判標準？,脂溶性和水溶性的相對大小很關(guān)鍵！,分配系數(shù)P為藥物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后，在非水相（正辛醇）中的濃度Co和水相中的濃度Cw的比值。即： P =,P值的大小表示化合物脂溶性的大小， P值越大，則脂溶性

6、越高。 由于P的數(shù)值較大，常用其對數(shù)LgP表示。,要點1: 脂水分配系數(shù)的計算,要點1：脂水分配系數(shù)的解釋,親水性: 藥物如果在水中溶解度較大. 親脂性: 在水中溶解度很小。 P值通常較大，常用logP表示，即： PCO/CW logPlogCO/CW 可以客觀反應(yīng)脂水分配系數(shù)的變化,要點1：脂水分配系數(shù)對吸收性的影響,當藥物脂溶性較低時，隨脂溶性增大，藥物吸收性提高， 當達最大脂溶性后，再增大脂溶性，則藥物吸收性降低， 吸收性和脂溶性之間的關(guān)系近似于拋物線的變化規(guī)律。,要點1：脂水分配系數(shù)的影響因素,當藥物結(jié)構(gòu)中含有氫鍵的接受體官能團，以及氫鍵的給予體官能團時，可增加藥物的親水性。 這種官能

7、團的數(shù)目越多，藥物親水性越強，這種官能團主要有羥基、氨基和羧基，通過這些基團的數(shù)目，可以判斷藥物的溶解度趨勢。 分子中如含有親脂性的烷基、鹵素和芳環(huán)等，一般會增加藥物的脂溶性。,藥物的化學結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性。 當藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團時，將使水溶性增強。 如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。反之，在藥物中引入 烴基、鹵素原子 往往使脂溶性增高。,要點1：脂水分配系數(shù)的影響因素,要點2：藥物溶解性、滲透性及生物藥劑學分類,生物藥劑學分四類 1. 第一類: 高溶高滲 2. 第二類: 低溶高滲 3. 第三類

8、: 高溶低滲 4. 第四類: 低溶低滲,藥物從吸收進入機體后，到產(chǎn)生作用要經(jīng)歷一系列的過程。,補充知識,補充知識：體液和生物膜,水是生物系統(tǒng)的基本溶劑 體液、血液和細胞漿液的實質(zhì)都是水溶液； 水溶性： 藥物要轉(zhuǎn)運擴散至血液或體液，需要溶解在水中； 脂溶性： 藥物要通過脂質(zhì)的生物膜； 生物膜包括各種細胞膜、線粒體和細胞核的外膜等。,1. 第一類: 高溶高滲,藥物結(jié)構(gòu)特征：兩親分子 體內(nèi)吸收取決于：胃排空速率 藥物舉例： 普萘洛爾： 依那普利： 地爾硫卓：,2. 第二類: 低溶高滲,藥物結(jié)構(gòu)特征：親脂性分子 體內(nèi)吸收取決于：溶解速率 藥物舉例： 雙氯芬酸： 卡馬西平： 吡羅昔康：,3. 第三類:

9、高溶低滲,藥物結(jié)構(gòu)特征：水溶性分子 體內(nèi)吸收取決于：滲透效應(yīng) 藥物舉例： 雷尼替?。?納多洛爾： 阿替洛爾：,4. 第四類: 低溶低滲,藥物結(jié)構(gòu)特征：疏水性分子 體內(nèi)吸收：比較困難 藥物舉例： 特非那定： 酮洛芬： 呋塞米：,藥物的其他分類,結(jié)構(gòu)非特異性藥物,結(jié)構(gòu)非特異性藥物（Structurally Nonspecific Drugs）活性主要取決于藥物分子的各種理化性質(zhì)，與化學結(jié)構(gòu)關(guān)系較少，當結(jié)構(gòu)有所改變時，藥物的活性并無大的變化。 如全身麻醉藥 化學結(jié)構(gòu): 氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等； 影響作用: 藥物的脂水（氣）分配系數(shù)。 鎮(zhèn)靜催眠藥,特異性結(jié)構(gòu)藥物,結(jié)構(gòu)特異性藥物（Stru

10、cturally Specific Drugs）。靶點是不同的受體（酶、蛋白），故生物活性主要與藥物結(jié)構(gòu)與體內(nèi)特定的受體間的相互作用有關(guān)。 依賴于藥物特異化學結(jié)構(gòu)，及其按某種特異空間關(guān)系；活性與化學結(jié)構(gòu)關(guān)系密切。 詳見： Chapter 11 九個單元,受體是具有彈性三維結(jié)構(gòu)的生物大分子（其中主要為蛋白質(zhì)），具識別小分子配體的能力。 該類藥物與受體的結(jié)構(gòu)互補，可相互結(jié)合形成復(fù)合物。 詳見： Chapter 7 小單元二,細目2：藥物酸堿性、解離度、pKa對藥效的影響,細目2含2個要點 要點1）藥物解離常數(shù)（pKa）、體液介質(zhì)pH與藥物在胃和腸道中的吸收關(guān)系 要點2）藥物的酸堿性、解離度與中樞作

11、用,要點1：藥物解離常數(shù)（pKa）、體液介質(zhì)pH與藥物在胃和腸道中的吸收關(guān)系,要點1.1：藥物解離常數(shù)（pKa）： 弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數(shù)（pKa值）和體液介質(zhì)的pH值決定。 解離常數(shù)的計算公式：,要點1.2：體液介質(zhì)pH-胃和腸道中的吸收關(guān)系,主要核心： 脂溶性藥物容易吸收，水溶性藥物容易被排泄。 酸酸堿堿促吸收： 酸性藥物在酸性（胃）環(huán)境下多為分子狀態(tài)，易于吸收。 堿性藥物在堿性（小腸）環(huán)境下也易于吸收。 酸堿堿酸促排泄： 酸性藥物在堿性環(huán)境下都為離子狀態(tài)，易于排泄。 堿性藥物在酸性環(huán)境下同樣易于排泄。,胃：酸性,小腸：堿性,補

12、充解釋：離子型不易通過細胞膜,（1）水是極化分子，可與帶有電荷的離子產(chǎn)生靜電引力，成為水合物 -離子的水合作用將增大其體積，并且使它更易溶于水，以致難于通過脂質(zhì)組成的細胞膜 （2） 由帶電荷的大分子層所組成的細胞膜，能排斥或吸附離子，阻礙離子的通過 -（如組成蛋白質(zhì)的部分氨基酸可解離為羥基負離子和銨基正離子）,例1：弱酸性藥物在胃中吸收,弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收，如： 苯巴比妥（pKa 7.4 )、阿司匹林（pKa 3.53.7 )。 弱堿性的藥物，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收 ，如咖啡因和茶堿:,例2：弱堿性藥物在腸道中吸收,弱堿性藥物在胃液中幾乎全

13、部呈離子型，很難吸收 在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收 如 氨苯砜、地西泮。 奎寧 pKa （HB+) 4.2 麻黃堿 pKa （HB+) 9.6,例3：離子化藥物的吸收,完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差 消化道吸收差 不容易通過血腦屏障達到腦部 如氫溴酸東莨菪堿，溴甲阿托品，季銨鹽類和磺酸類藥物。,要點2：酸堿性和解離度對藥效的影響,當藥物的解離度增加， 會使藥物離子型濃度上升， 未解離的分子型減少， 可減少在親脂性組織中的吸收。 而解離度過小， 離子濃度下降， 也不利于藥物的轉(zhuǎn)運， 一般只有合適的解離度， 才使藥物有最大活性。,要點2：藥物酸堿性、解離度與中樞作用,要點2.1 藥物

14、的酸堿性與中樞作用 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要穿過血腦屏障，適當增強藥物親脂性，有利吸收，可增強活性。而一般降低親脂性，不利吸收，活性下降。 容易解離的藥物，很難跨膜吸收，進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 如巴比妥類藥物是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)， 活性好的藥物的分配系數(shù)logP在2.0左右。 如：巴比妥酸則難以進入CNS。,有機藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解； 藥物的離子型和分子型在體液中同時存在。 通常藥物以分子型通過生物膜，進入細胞后，在膜內(nèi) 的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用。 故藥物應(yīng)有適宜的解離度。,要點2.2 解離度對藥效的影響,一般性規(guī)則： 酸性藥物隨介質(zhì)pH增大，解離度增大，體內(nèi)吸

15、收率較低； 堿性藥物隨介質(zhì)pH增大，解離度減小，體內(nèi)吸收率較高。,解離度對藥物吸收的影響,與考試相關(guān)的思考題？,阿司匹林和西咪替丁分別口服，主要在胃腸道的哪個部位吸收？,西咪替丁 （甲氰咪胍）,解離常數(shù)影響生物活性,舉例說明： 巴比妥類藥物，在5位有兩個烴基取代時，顯示出鎮(zhèn)靜安眠作用。,但巴比妥酸卻無活性？,巴比妥酸的pKa值約為4.12， 在生理pH7.4時，有99%以上呈離子型，不能通過血腦屏障進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。,苯巴比妥的生物活性,5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)結(jié)構(gòu) -pKa通常在7.0-8.5間， 在生理pH（7.4）下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進入中樞而起作用。,作

16、用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需要通過血腦屏障，因此需要較大的脂水分配系數(shù)。 脂水分配系數(shù)有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能顯示最好效用。 lgP值0.52為好。,局麻藥作用于局部，不需要透過血腦屏障進入腦組織，脂溶性要求與全麻藥不同； 在穿透局部神經(jīng)組織細胞膜時，須有一定脂溶性才能穿透脂質(zhì)生物膜，使藥物在局部濃度高； 為保持合適的脂水分配系數(shù)，產(chǎn)生較好的局麻作用，也要有較好的親脂性部分。,局麻藥,藥物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等極性基團時增強水溶性 如在藥物分子中引入-OH，可使脂水分配系數(shù)下降，-O-代替-CH2-成醚鍵，脂水分配系數(shù)下降。 反之，

17、在藥物中引入烴基、鹵素原子往往使脂溶性增高。,藥物的化學結(jié)構(gòu)決定其水溶性和脂溶性,脂水分配系數(shù)取決于化學結(jié)構(gòu),疏水性基團：芳香基、脂肪基、鹵素 親水性基團：氨基、羧基、羥基 如增加鹵素，lgP增加4 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 4倍； 引入OH， lgP下降5 150倍。 引入下列基團至脂烴化合物（R），其LgP的遞降順序大致為： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基團至芳烴化合物（Ar），其lgP的遞降順序大致為： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 COOH

18、COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2,第二小單元 藥物結(jié)構(gòu)與藥物活性,藥物結(jié)構(gòu)與官能團,細目1.,藥物化學結(jié)構(gòu)與生物活性,細目2.,小單元二含2個細目,細目1：藥物結(jié)構(gòu)與官能團,藥物的母核結(jié)構(gòu)和必需結(jié)構(gòu)（藥效團）,藥物的典型官能團對生物活性的影響,化學藥物的主要結(jié)構(gòu)骨架與典型官能團,要點1,要點2,要點3,含3個要點,藥物的基本結(jié)構(gòu)對藥效的影響,同一藥理作用類型的藥物與某一特定受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往具有某種相似性； 在構(gòu)效關(guān)系研究中，具有相同藥理作用的藥物，將其化學結(jié)構(gòu)中相同部分，稱為基本結(jié)構(gòu)或藥效結(jié)構(gòu)（pharmacophore）。 許多類藥物都可以找

19、出其基本結(jié)構(gòu)，如：,基本結(jié)構(gòu)可變部分的多少和可變性的大小各不相同， 有其結(jié)構(gòu)的專屬性。 各類藥物基本結(jié)構(gòu)的確定有助于結(jié)構(gòu)改造和新藥設(shè)計。,要點1：藥物主要結(jié)構(gòu)骨架與典型官能團,藥物常見的化學結(jié)構(gòu)及名稱,藥物常見的化學結(jié)構(gòu)及名稱,藥物常見的化學結(jié)構(gòu)及名稱,藥物常見的化學結(jié)構(gòu)及名稱,藥物母核結(jié)構(gòu): 核心主要結(jié)構(gòu)骨架； 藥效團：與母核相連的基團或片段。 是指藥物與受體結(jié)合時，在三維空間上具有相同的疏水、電性和立體性質(zhì)，具有相似的構(gòu)象。 藥物產(chǎn)生藥效的兩個決定性因素是藥物理化性質(zhì)及藥物與受體相互作用。 官能團：將在要點3中逐一剖析。,要點2：藥物母核結(jié)構(gòu)和藥效團,應(yīng)用舉例: HMG-CoA還原酶抑制劑

20、,洛伐他汀(六氫萘)、 辛伐他汀(六氫萘) 、 氟伐他汀(吲哚) 、 阿托伐他汀(吡咯) 、 瑞舒伐他汀(嘧啶)。 共同藥效團：3,5-二羥基羧酸。,-受體阻斷藥 青霉素類藥物,補充舉例：藥物母核結(jié)構(gòu)和藥效團,局部麻醉藥 磺胺類藥物 擬腎上腺藥物,補充舉例：藥物母核結(jié)構(gòu)和藥效團,補充舉例：局麻藥的結(jié)構(gòu)特點剖析,補充舉例：各官能團對藥效的影響,喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)剖析：,藥物的藥理作用主要依賴于其化學結(jié)構(gòu)的整體性， 但某些特定官能團變化可使整個分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化， 從而改變藥物的理化性質(zhì)， 進一步影響藥物與受體結(jié)合及藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運、代謝， 最終使藥物的生物活性改變。,要點3：典型官能團對藥效的影響,（

21、1）烴基,藥物分子中引入烴基，可改變?nèi)芙舛取⒔怆x度、分配系數(shù)，還可增加空間位阻，從而增加穩(wěn)定性。 比較環(huán)己巴比妥和海索比妥的化學結(jié)構(gòu)： NH引入甲基，不易解離，生理pH下未解離分子占90.81%。,不易解離 口服吸收快， 10分鐘起效。,易解離 中時效,如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效，,睪酮,雌二醇,舉例：烴基引入帶來的改變,若在C17位引入-甲基或-乙炔基，分別制得甲睪酮和炔雌醇， 因位阻增加，不易代謝而口服有效。,甲睪酮,炔雌醇,如睪酮、雌二醇的C17位羥基在體內(nèi)易被代謝氧化，口服無效，,睪酮,雌二醇,甲睪酮,炔雌醇,位阻增加，不易代謝而口服有效,（一）烴基,（2

22、）鹵素,鹵素是一強吸電子基團，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。如： 第三代喹諾酮類抗菌藥物諾氟沙星6位 引入氟原子比氫原子類似物抗菌活性增強。 2. 氟奮乃靜為奮乃靜2-氯被三氟甲基取代衍生物 。 氟奮乃靜安定作用比奮乃靜強45倍。,（3）羥基和巰基,引入羥基 -OH 可增加與受體的結(jié)合力； 或可形成氫鍵，增加水溶性，改變生物活性。 巰基 -SH 形成氫鍵能力比羥基低，引入巰基時， 脂溶性比相應(yīng)的醇高，更易吸收。 例：硫噴妥鈉P=S 氧化得P=O,要點5.4 亞砜類藥物,亞砜類藥物則經(jīng)過氧化成砜或還原成硫醚。,氧化,還原,要點6. 酯和酰胺類藥第I相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律,普魯卡因水解成對

23、氨基苯甲酸和二乙胺基乙醇，失去活性。 普魯卡因胺代謝水解速度較慢，60%原藥形式從尿液排出。 酰胺也可被N-氧化成羥胺，致癌毒性較高。 菲那西丁的N-羥基化產(chǎn)生毒性，而被淘汰。,體內(nèi)酯酶水解和酰胺酶水解立體專一性,局麻藥丙胺卡因只有R型異構(gòu)體可以被水解，,水解,產(chǎn)生N-氧化物，有毒副作用,：非結(jié)合反應(yīng),藥物代謝的結(jié)合反應(yīng),結(jié)合反應(yīng)在藥物代謝轉(zhuǎn)化是很普遍的。 所謂結(jié)合反應(yīng)是指藥物或其初步（第一相反應(yīng)）代謝物與內(nèi)源結(jié)合劑的結(jié)合反應(yīng)（第二相反應(yīng)），它是由相應(yīng)基團轉(zhuǎn)移酶所催化的。 結(jié)合反應(yīng)一般是使藥物毒性或活性降低和極性增加而易于排出，所以它是真正的解毒反應(yīng)。 結(jié)合反應(yīng)的結(jié)合劑也有多種，如葡糖醛酸、硫

24、酸鹽、乙酰化劑、甲基化劑、和氨基酸（包括谷胱甘肽等）等。（要點）,細目2 藥物結(jié)構(gòu)與第II相生物轉(zhuǎn)化規(guī)律,要點1: 與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng) 要點2: 與硫酸的結(jié)合反應(yīng) 要點3: 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng) 要點4: 與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng) 要點5: 乙酰化結(jié)合反應(yīng) 要點6: 甲基化結(jié)合反應(yīng),含6個要點,要點1: 與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng),葡糖醛酸結(jié)合物都是水溶性的，因分子中引進了極性糖分子，而且在生理pH條件下，羧基可以解離。所以葡糖醛酸結(jié)合幾乎都是活性降低，水溶性增加，易從尿和膽汁排出。 許多藥物如嗎啡、可卡因、樟腦、大黃蒽醌衍生物、類固醇、甲狀腺素、膽紅素等在體內(nèi)可與葡糖醛酸結(jié)合。,葡萄糖醛酸的生成示

25、意圖,鳥苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）,新生兒UDPG脫氫酶不健全，氯霉素的代謝問題致灰嬰綜合征,一、最佳選擇題 A型題,7. 不屬于葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)的類型是 A.O-葡萄糖醛苷化 B.C-葡萄糖醛苷化 C.N-葡萄糖醛苷化 D.S-葡萄糖醛苷化 E.P-葡萄糖醛苷化 【答案】E,要點2: 與硫酸的結(jié)合反應(yīng),此反應(yīng)主要是硫酸鹽與含羥基（酚、醇）或芳香胺類的氨基結(jié)合， 包括正常代謝物或活性物如甲狀腺素、5-羥色胺、酪氨酸、腎上腺素、類固醇激素等； 外來藥物如氯霉素、水楊酸等； 吸收的腸道腐敗產(chǎn)物如酚和吲哚酚。 此外，硫酸鹽也與胺類（如苯胺、萘胺）的氨基結(jié)合 。,酚羥基優(yōu)先成硫酸化物,酚羥基和

26、胺類化合物能生成穩(wěn)定的硫酸化結(jié)合產(chǎn)物。 產(chǎn)物因硫酸酯的離去，生成正電中心具有親電能力，顯著增加藥物毒性。,要點3: 與氨基酸的結(jié)合反應(yīng),羧酸類藥物和代謝物可與體內(nèi)許多氨基酸進行結(jié)合。 甘氨酸結(jié)合的酶系存在于肝和腎線粒體。 作用機制是先活化底物，后由甘氨酸N-?；笇Ⅴ；D(zhuǎn)移至甘氨酸。,芳香羧酸與甘氨酸的結(jié)合反應(yīng),苯甲酸及其衍生物與甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)實例： 如苯甲酸和水楊酸在體內(nèi)參與和甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)后生成馬尿酸和水楊酸甘氨酸。,Mechanism：苯甲酸自由羥基被活化后，經(jīng)?；D(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移到Gly,取代的苯甲酸,未取代苯甲酸,要點4.1 與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng),谷胱甘肽（谷氨酸-半胱氨酸-甘氨酸）

27、含巰基的三肽（GSH) SH：NG可與有害親電物質(zhì)結(jié)合，并清除之。 GSH 還有氧化還原的性質(zhì)。,要點4.2 與谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng)舉例,1. 抗腫瘤藥物的甲磺酸酯是較好的LG，先與巰基生成硫醚結(jié)合物，然后再分子內(nèi)環(huán)合，生成四氫噻吩衍生物。 2. 環(huán)氧化物與GSH的結(jié)合生成硫醚加合物。,硫醚結(jié)合物,四氫噻吩,要點4.3 谷胱甘肽的解毒作用,酰氯 或光氣來源于多鹵代烴的體內(nèi)代謝，對生物大分子進行?；?，產(chǎn)生毒性。,要點5.1 乙?；Y(jié)合反應(yīng),許多含伯胺基或磺酰胺基的生理活性物質(zhì)或藥物可在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下，以乙酰輔酶A作輔酶進行乙?；?在通常情況下，磺胺乙?；词タ咕钚?，水溶性反而降低，脂

28、溶性增加，可引起尿道結(jié)石。,要點5.1 乙酰化結(jié)合反應(yīng)舉例,抗結(jié)核藥對氨基水楊酸經(jīng)乙?；玫絅-乙酰氨基水楊酸。,要點6: 甲基化結(jié)合反應(yīng),內(nèi)源性物質(zhì)（腎上腺素，褪黑激素）的代謝。 分解某些生物活性胺及調(diào)節(jié)活化蛋白質(zhì)，核酸等生物大分子活性起重要作用。 一般來說，甲基化產(chǎn)物極性反而降低（除叔胺季胺化）。甲基化反應(yīng)的甲基供體是來自活化型S-腺苷甲硫氨基酸，通過轉(zhuǎn)甲基（或甲基移換）酶將甲基轉(zhuǎn)移給受體（藥物）。 轉(zhuǎn)甲基酶系存在于許多組織細胞（尤其是肝和腎）的可溶性部分。,雖少見，但重要：,甲基化結(jié)合反應(yīng)的區(qū)域選擇性,甲基化反應(yīng)對兒茶酚胺類活性物的生成（活性增加）和滅活（活性降低）起著重要作用。 腎上腺

29、素經(jīng)甲基化后生成3-O-甲基腎上腺素。 非兒茶酚胺類結(jié)構(gòu)的藥物一般不發(fā)生酚羥基的甲基化，如支氣管擴張藥物布他林含有兩個間位酚羥基，不發(fā)生甲基化。,X型題,112. 屬于第II相生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)有 A. 對乙酰氨基酚和葡萄糖酸醛的結(jié)合反應(yīng) B. 沙丁胺醇和碳酸的結(jié)合反應(yīng) C. 白消安和谷胱甘肽的結(jié)合反應(yīng) D. 對氨基水楊酸的乙酰化結(jié)合反應(yīng) E. 腎上腺素的甲基化結(jié)合反應(yīng) 【答案】ABCDE,藥物代謝和轉(zhuǎn)化的意義！,Thanks for attention! Good Luck!,2016,08,06,試題選講,52、 與藥物吸收有關(guān)的生理因素是 A、胃腸道的pH B、藥物的pK C、食物中的脂肪量

30、 D、藥物的分配系數(shù) E、藥物在胃腸道的代謝 標準答案： A, C, E,試題選講,53、 通過結(jié)合代謝使藥物去活性化，并產(chǎn)生水溶性代謝物的有 A、與葡萄糖醛酸結(jié)合 B、與硫酸結(jié)合 C、甲基化 D、乙?；?E、與氨基酸結(jié)合 標準答案： A, B, E,課堂練習題,1、關(guān)于生物轉(zhuǎn)化論述正確的是： A使毒性物質(zhì)的毒性降低 B. 使生物活性物質(zhì)滅活 C. 使藥物失效 D使藥物脂溶性增強 E使非營養(yǎng)性物質(zhì)極性增強,2、膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是： A轉(zhuǎn)變成維生素D3 B轉(zhuǎn)變成性激素 C轉(zhuǎn)變成類固醇激素 D轉(zhuǎn)變成膽汁酸 E在腸道，膽固醇受細菌作用排 出體外,3生物轉(zhuǎn)化中最常見的一種結(jié)合物是： A. 乙

31、?；?B甲基 C谷胱甘肽 D葡萄糖醛酸 E硫酸 4在生物轉(zhuǎn)化中活性硫酸供體是： A H2S04 B胱氨酸 C半胱氨酸 D. ?；撬?E 3-磷酸腺苷-5-磷酸硫酸 (PAPS),5、參與生物轉(zhuǎn)化的氧化反應(yīng)的最重要 的酶是： A胺氧化酶 B加單氧酶 C、加雙氧酶 D. 醇脫氫酶 E水解酶 6、不參與生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)是： A氧化反應(yīng) B還原反應(yīng) C. 水解反應(yīng) D轉(zhuǎn)氨反應(yīng) E結(jié)合反應(yīng),7、參加生物轉(zhuǎn)化的氧化酶有： A. 轉(zhuǎn)氨酶 B胺氧化酶系 C脫氫酶類 DCytC E加單氧酶系 8、下列是供生物轉(zhuǎn)化的結(jié)合物的活性 形式，例外的是： A乙酰CoA BUDPGA CNADPH DH2SO4 EPAPS,X:,116.藥物的物理化學因素和患者的生理因素均影響藥物吸收。屬于影響藥物吸收的物理化學因素